Evaluarea efectelor adverse induse de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în cabinetul de alergologie

Introducere

Reacţia adversă reprezintă răspunsul nociv şi nedorit generat de un medicament⁽¹⁾.

Reacţiile adverse, atât cele predictibile, cât şi cele imprevizibile, reprezintă o problemă reală în practica clinică. Majoritatea medicamentelor cu administrare sistemică sau topică produc un amestec de efecte terapeutice şi reacţii adverse. Aceste reacţii adverse pot să apară şi la doze terapeutice, în funcţie de particularităţile individuale şi de medicamentul utilizat. În practica clinică, sunt importante decelarea, tratamentul şi prevenirea reacţiilor adverse ulterioare.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) reprezintă o clasă de medicamente utilizate în special în patologia cardiovasculară. Efectul lor terapeutic principal se datorează modificărilor hemodinamice induse, ­respectiv dilataţia arteriolelor şi creşterea complianţei arterelor mari, cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale. Printre alte efecte benefice exercitate, amintim efectul antiproliferativ cardiac şi vascular, efectul neurohormonal şi efectele renale⁽²⁾. Datorită acestor efecte hemodinamice, IECA reprezintă prima linie de tratament în hipertensiunea arterială esenţială şi în insuficienţa cardiacă.

Reacţiile adverse determinate de administrarea IECA sunt reprezentate de hipotensiune arterială, hiperpotasemie şi insuficienţă renală funcţională. Aceste efecte adverse sunt datorate mecanismului lor principal de acţiune, acela de blocare a activităţii enzimei de conversie a angiotensinei, şi reprezintă o augmentare a efectelor lor terapeutice. Însă prin blocarea enzimei de conversie este redusă degradarea bradikininei, astfel încât aceasta se acumulează, iar nivelurile crescute de bradikinină pot determina şi alte efecte secundare, cum ar fi tusea şi angioedemul^(3,4). Manifestările menţionate sunt nespecifice şi pot fi uşor confundate cu o reacţie alergică.

Acest studiul are ca obiectiv principal analiza retrospectivă a tipului de reacţie adversă indusă de IECA şi  evaluarea unor posibili factori de risc care ar putea conduce la o incidenţă crescută a reacţiilor adverse specifice induse de IECA.

Materiale şi metodă

Studiul de faţă este de tip observaţional, retrospectiv şi analitic şi s-a desfăşurat în două etape. Într-o primă etapă s-au selectat datele din fişele de observaţie ale pacienţilor care s-au prezentat într-un cabinet de alergologie în perioada 2014-2016 pentru manifestările descrise: tuse seacă şi angioedem. Datele culese au fost analizate ulterior. În analiza finală a studiului au fost incluşi pacienţii aflaţi sub tratament cu IECA, pacienţi care au prezentat tuse seacă şi angioedem şi în cazul cărora s-a stabilit relaţia de cauzalitate administrare de IECA – reacţie adversă. S-au exclus din analiza finală pacienţii care au avut alte cauze de angioedem sau de tuse cronică ce nu a fost influenţată de administrarea IECA, precum şi pacienţii la care nu s-a putut stabili relaţia de cauzalitate IECA – reacţie adversă.

Analiza retrospectivă a inclus 42 de pacienţi care s-au prezentat în intervalul menţionat la cabinetul alergologic. S-au analizat următoarele date:

informaţiile demografice – vârstă, gen

condiţiile de viaţă şi de muncă

simptomele prezentate – debutul simptomelor după iniţierea tratamentului cu IECA, durata acestora până la prezentarea la medicul alergolog, numărul episoadelor de angioedem, persistenţa simptomelor după întreruperea tratamentului cu IECA

tipul de IECA recomandat şi condiţia clinică pentru care a fost recomandat IECA

prezenţa terenului atopic asociat prin evaluarea testelor cutanate prick.

Datele obţinute au fost introduse într-o bază de date electronică în programul Microsoft Excel. Prelucrarea statistică a datelor a fost realizată cu ajutorul programului SPSS 21. Datele calitative au fost exprimate ca procente, iar cele cantitative, ca medie şi deviaţie standard. Compararea datelor cantitative s-a realizat cu ajutorul testului Anova. S-au stabilit niveluri de corelaţie între parametrii investigaţi (coeficient Pearson/Spearman). S-a considerat semnificativă statistic o valoare a p mai mică sau egală cu 0,05.

Protocolul de studiu a fost aprobat de Comisia de Etică a Universităţii de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” din Cluj-Napoca.

Rezultate

Vârsta medie a pacienţilor care se aflau sub tratament cu IECA a fost de 59,40 ± 2,82 ani, cu vârsta maximă de 78 de ani, iar cea minimă de 36 de ani. Două treimi dintre pacienţi au fost de sex feminin (64,3%, raportul M:F = 0,55).

Toţi pacienţii au avut diagnosticul de hipertensiune arterială pentru care au primit tratament cu IECA. O singură pacientă cu vârsta de 64 de ani, a avut recomandarea de tratament cu IECA pentru fibrilaţie atrială. Jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu se aflau sub tratament cu perindopril, urmaţi de cei cu tratament cu enalapril şi captopril. Restul reprezentanţilor de IECA au fost mai rar întâlniţi.

Aproape două treimi dintre pacienţi s-au prezentat cu tuse (59,5%), o treime dintre aceştia cu angioedem (35,7%) şi doar la o mică proporţie (4,8%) s-au manifestat ambele efecte adverse. Tusea cronică, drept principal efect advers, a fost relativ frecventă la persoanele de sex feminin, în timp ce angioedemul a apărut cu o frecvenţă mai mare la sexul masculin (p = 0,157). Cele mai multe efecte adverse din ambele categorii s-au înregistrat la pacienţii aflaţi sub tratament cu perindopril, urmate apoi la o diferenţă destul de mare de cele produse de enalapril şi ramipril (figura 1).
 

Durata tratamentului până la apariţia simptomelor a fost în medie de 14 luni, pacienţii cu angioedem prezentându-se după un interval mai lung de timp comparativ cu cei care au prezentat tuse seacă, însă diferenţele nu sunt semnificative statistic (13,3 versus 18,5 luni, p = 0,711). S-a analizat şi persistenţa simptomelor din momentul debutului până la prezentarea la alergolog. Acestea au fost persistente, uneori continue (tusea seacă), mai ales la cei care au urmat tratament cu perindopril (33.3%).

Două treimi dintre pacienţi nu prezintă persistenţă a simptomelor şi nu au teren atopic, în schimb la cei care au teren atopic se constată persistenţa simptomelor şi după întreruperea tratamentului cu IECA (figura 2).
 

Această corelaţie dintre terenul atopic şi persistenţa simptomelor este semnificativă statistic (p = 0,02). Simpto­mul care cedează complet după întreruperea tratamentului este tusea seacă.

Numărul mediu de episoade de angioedem a fost de 4,5 episoade până la prezentarea la medicul alergolog. Cele mai multe au fost observate după administrarea de perindopril. Bărbaţii au prezentat un număr mai mare de episoade de angioedem comparativ cu femeile (6 versus 2,63), însă diferenţa nu a fost semnificativă statistic (p = 0,127).

Toţi pacienţii evaluaţi în cabinetul de alergologie au primit indicaţia de schimbare a tratamentului cu IECA, indiferent de manifestarea pe care au prezentat-o. S-au indicat fie blocanţi ai receptorilor pentru angiotensină II, fie blocante ale canalelor de calciu. În colaborare cu medicul cardiolog sau cu medicul de familie, modificarea tratamentului s-a realizat în fiecare caz.

Discuţie

Studiul de faţă a arătat tipul de reacţii adverse induse de IECA, care determină prezentarea pacientului în departamentul de alergologie.

Reacţii adverse induse de IECA au fost descrise la 42 de pacienţi. 15 pacienţi au prezentat angioedem, 25 de pacienţi, tuse seacă, iar doi pacienţi au prezentat ambele tipuri de reacţii adverse. Este dificil de estimat prevalenţa angioedemului indus de IECA, întrucât există particularităţi de utilizare a IECA în fiecare ţară. În studiul de faţă, IECA au fost recomandaţi pentru tratamentul HTA; la un singur pacient a fost recomandat pentru tratamentul fibrilaţiei atriale.

Angioedemul indus de medicamente este cel mai frecvent cauzat de antibiotice betalactamice şi de antiinflamatoarele nesteroidiene. Însă în ultimii anii se discută tot mai mult despre angioedemul indus de IECA. S-a estimat că angioedemul apare ca reacţie adversă la 0,1-0,7% dintre pacienţii care utilizează IECA şi reprezintă cea mai frecventă cauză de angioedem recurent⁽⁵⁾. În studiul lui Trigianese et al. au fost evaluaţi 16 pacienţi cu angioedem indus de IECA din totalul de 65 de pacienţi cu angioedem evaluaţi în decursul unui an în departamentul de alergologie, ceea ce reprezintă 24,5% din totalul pacienţilor care se prezintă pentru angioedem⁽⁶⁾.

În studiul de faţă, 35,7% dintre pacienţii cu IECA au prezentat angioedem. De fapt, în cazul angioedemului indus de IECA este specific faptul că pacientul prezintă manifestări de angioedem fără manifestări cutanate, apariţia acestuia fiind mediată de excesul de bradikinină^(5,7). Şi în studiul nostru, toţi pacienţii au prezentat exclusiv angioedem indus de IECA fără manifestări cutanate şi s-a considerat că a fost indus de excesul de bradikinină, motiv pentru care nu s-a efectuat testare cutanată prick la IECA la niciun pacient, nefiind o reacţie de hipersensibilitate mediată IgE sau prin limfocite T.

Printre factorii de risc asociaţi apariţiei angioedemului indus de IECA se numără sexul feminin, atopia, antecedentele personale de reacţii alergice induse de medicamente sau angioedemul de alte cauze⁽⁷⁾. În studiul de faţă însă, angioedemul indus de IECA a fost mai frecvent observat la bărbaţi decât la femei. Pacienţii au avut episoade recurente de angioedem indus de IECA până la prezentarea la medicul alergolog, numărul mediu de episoade de angioedem înregistrate fiind de 4,5, cel mai mare număr de episoade recurente fiind observat după administrarea de perindopril. De fapt, acesta a fost cel mai frecvent utilizat IECA în grupul studiat, fapt raportat şi într-un alt studiu efectuat în alt centru de alergologie din România⁽⁸⁾. Însă un număr însemnat de episoade de angioedem a fost consemnat şi după administrarea enalaprilului, acesta fiind primul IECA după care s-a raportat apariţia angioedemului recurent⁽⁹⁾. Nu au existat însă date consemnate despre alte alergii medicamentoase în antecedentele pacientului, iar pacienţii cu alte cauze de angioedem au fost excluşi din analiza finală. Prezenţa atopiei constituie un factor agravant, manifestările de angioedem fiind persistente şi după încetarea administrării de IECA.

În ceea ce priveşte tusea indusă de IECA, acest efect advers a apărut mai frecvent la femei decât la bărbaţi. În studiul lui Grilo et al.⁽¹⁰⁾ s-a observat că pacienţii de sex feminin care prezintă polimorfismul rs4344 al genei EC au un risc mai mare de a dezvolta acest efect advers. Însă o meta­analiză efectuată în 2013 nu a identificat factorii genetici de risc pentru apariţia angioedemului sau a tusei induse de IECA, cu excepţia polimorfismului regiunii XPNPEP2, şi a angioedemului recidivant⁽¹¹⁾. Studiul de faţă însă a fost unul observaţional, nu s-a încercat determinarea unor polimorfisme care să arate susceptibilitatea genetică. Singurul factor agravant al simptomelor induse de IECA a fost prezenţa atopiei, atât pentru angioedem, cât şi pentru tusea seacă. De altfel, şi în alte studii s-a observat că reacţiile induse de IECA sunt mai frecvente la pacienţii cu manifestări sezoniere de alergie⁽¹²⁾. Un alt factor de risc semnalat de Vasekar et al. a fost vârsta de peste 65 de ani, însă în studiul nostru vârsta medie a fost sub 60 de ani. Pacienţii atopici, în special vâr­stnicii la care se indică IECA, ar trebui să fie instruiţi în privinţa riscului de apariţie a efectelor adverse.

Tusea poate să apară în primele zile după iniţierea tratamentului cu IECA, dar şi după o perioadă mai lungă, efectul fiind dependent de nivelul de bradikinină acumulată în organism. De altfel, s-a observat că polimorfismul genei receptorilor de bradikinină (BDKRB2) şi al genei ABO, care reglează nivelul enzimei de conversie, se asociază cu apariţia tusei induse de IECA⁽¹³⁾. După întreruperea tratamentului, tusea se remite în 1-4 săptămâni⁽¹⁴⁾. În studiul de faţă nu s-a putut estima care a fost durata simptomelor, întrucât pacienţii prezentau simptomul de tuse la prima evaluare, iar după indicaţia de întrerupere a tratamentului majoritatea pacienţilor nu s-au prezentat pentru o nouă evaluare. De altfel, durata medie a simptomelor din momentul debutului până la decizia de întrerupere a tratamentului a fost de aproximativ 14 luni, mai lungă decât în studiul lui Kostis et al.⁽¹⁵⁾, care au raportat o durată de 10,2 luni de la iniţierea tratamentului până la apariţia reacţiilor adverse. Perioada menţionată este una lungă, în care ar fi fost posibilă agravarea simptomelor, în special a angioedemului care poate fi ameninţător de viaţă. Pacienţilor trebuie să li se explice reacţiile adverse şi în ce condiţii pot să apară, care dintre acestea pot fi severe şi când este necesară prezentarea la medicul specialist pentru evaluare.

Concluzii

Utilizarea IECA este responsabilă de apariţia a două efecte adverse care determină prezentarea la medicul alergolog: angioedemul recurent, mai frecvent la bărbaţi în studiul de faţă, şi tusea seacă. Angioedemul indus de IECA este un efect de clasă şi nu se asociază cu manifestări cutanate. Atopia reprezintă un factor agravant, favorizând persistenţa simptomatologiei şi după întreruperea tratamentului cu IECA.