LUCRARI ORIGINALE

Evaluarea efectelor adverse induse de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în cabinetul de alergologie

 Evaluation of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) induced side effects in allergology department

First published: 27 aprilie 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.5.2.2021.4907

Abstract

Background and aim. ACEIs are extensively used in cardiac diseases and among their main side effects there are dry cough and angioedema. The aim of this study is to evaluate the patients who are presenting to an allergologist for a suspicion of side effects induced by ACEI.
Material and methods. Forty-two patients with arterial hypertension treated with ACEI, who have presented dry cough and/or angioedema as side effects, were included. The patients were evaluated between 2014 and 2016 in one allergology department from Cluj-Napoca. The data were collected from the files and were statistically analyzed using SPSS v.21. The allergological evaluation included anamnesis data that were recorded in patients files and the results of skin prick test performed at the initial presentation.
Results. Females were more likely than men to have side effects (64.3% versus 35.7%). Half of the patients were treated with perindopril. Most of the patients (59.5%) were referred to the allergology department for dry cough. Angioedema was more commonly observed in men, while cough was a frequent side effect in women, with no statistical significance (p = 0.150). There is no correlation between the used ACEI and the type of side effect (p = 0.45) or the number of angioedema episodes (p = 0.51). The persistence of the symptoms in spite of treatment cessation was observed in case of perindopril and enalapril (p = 0.05) and in case of atopy presence (p = 0.03).
Conclusions. Cough and angioedema are common side effects of the whole class of ACEI. The type of adverse events might be correlated with the patient’s gender. The presence of atopy may increase the risk of symptoms persistence. 

Keywords
ACEI inhibitors, cough, angioedema

Rezumat

Introducere. IECA sunt medicamente des utilizate în tratamentul bolilor cardiovasculare. Printre efectele adverse cele mai frecvente se numără tusea seacă şi angioedemul. Obiectivul acestui studiu constă în evaluarea pacienţilor care se prezintă la medicul alergolog cu suspiciunea unui efect advers indus de IECA. 
Materiale şi metodă. În studiul de faţă au fost incluşi 42 de pacienţi cu hipertensiune arterială, aflaţi sub tratament cu IECA şi care s-au prezentat într-un serviciu de alergologie pentru tuse seacă sau angioedem. Pacienţii au fost evaluaţi în perioada 2014-2016 într‑un singur serviciu de alergologie din Cluj-Napoca. Datele au fost analizate retrospectiv, din fişele pacienţilor, cu ajutorul programului SPSS v.21. Evaluarea alergologică a inclus datele de anamneză consemnate în foile de observaţie, precum şi testele cutanate prick efectuate la prezentare.
Rezultate. Efectele adverse induse de IECA sunt mai frecvente la femei faţă de bărbaţi (64,3% versus 35,7%). 50% dintre pacienţi au urmat tratament cu perindopril. Majoritatea pacienţilor (59,5%) s-au prezentat pentru tuse seacă. Angioedemul a fost mai frecvent observat la bărbaţi, în timp ce tusea seacă a fost mai frecvent întâlnită la femei, dar diferenţa nu a atins pragul de semnificaţie statistică (p = 0,150). Nu există o corelaţie între tipul de IECA utilizat şi efectul advers apărut (p = 0,45) sau numărul episoadelor de angioedem înregistrate (p = 0,51). Persistenţa simptomelor, chiar dacă tratamentul cu IECA a fost întrerupt, a fost observată la pacienţii care au urmat tratament cu perindopril sau enalapril (p = 0,05) şi la cei atopici (p = 0,03).
Concluzii. Tusea seacă şi angioedemul sunt efecte adverse caracteristice întregii clase de IECA. Tipul de efect advers s-ar putea corela cu sexul pacienţilor. Prezenţa atopiei creşte riscul persistenţei simptomelor după întreruperea tratamentului cu IECA. 

Cuvinte cheie

Introducere

Reacţia adversă reprezintă răspunsul nociv şi nedorit generat de un medicament(1).

Reacţiile adverse, atât cele predictibile, cât şi cele imprevizibile, reprezintă o problemă reală în practica clinică. Majoritatea medicamentelor cu administrare sistemică sau topică produc un amestec de efecte terapeutice şi reacţii adverse. Aceste reacţii adverse pot să apară şi la doze terapeutice, în funcţie de particularităţile individuale şi de medicamentul utilizat. În practica clinică, sunt importante decelarea, tratamentul şi prevenirea reacţiilor adverse ulterioare.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) reprezintă o clasă de medicamente utilizate în special în patologia cardiovasculară. Efectul lor terapeutic principal se datorează modificărilor hemodinamice induse, ­respectiv dilataţia arteriolelor şi creşterea complianţei arterelor mari, cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale. Printre alte efecte benefice exercitate, amintim efectul antiproliferativ cardiac şi vascular, efectul neurohormonal şi efectele renale(2). Datorită acestor efecte hemodinamice, IECA reprezintă prima linie de tratament în hipertensiunea arterială esenţială şi în insuficienţa cardiacă.

Reacţiile adverse determinate de administrarea IECA sunt reprezentate de hipotensiune arterială, hiperpotasemie şi insuficienţă renală funcţională. Aceste efecte adverse sunt datorate mecanismului lor principal de acţiune, acela de blocare a activităţii enzimei de conversie a angiotensinei, şi reprezintă o augmentare a efectelor lor terapeutice. Însă prin blocarea enzimei de conversie este redusă degradarea bradikininei, astfel încât aceasta se acumulează, iar nivelurile crescute de bradikinină pot determina şi alte efecte secundare, cum ar fi tusea şi angioedemul(3,4). Manifestările menţionate sunt nespecifice şi pot fi uşor confundate cu o reacţie alergică.

Acest studiul are ca obiectiv principal analiza retrospectivă a tipului de reacţie adversă indusă de IECA şi  evaluarea unor posibili factori de risc care ar putea conduce la o incidenţă crescută a reacţiilor adverse specifice induse de IECA.

Materiale şi metodă

Studiul de faţă este de tip observaţional, retrospectiv şi analitic şi s-a desfăşurat în două etape. Într-o primă etapă s-au selectat datele din fişele de observaţie ale pacienţilor care s-au prezentat într-un cabinet de alergologie în perioada 2014-2016 pentru manifestările descrise: tuse seacă şi angioedem. Datele culese au fost analizate ulterior. În analiza finală a studiului au fost incluşi pacienţii aflaţi sub tratament cu IECA, pacienţi care au prezentat tuse seacă şi angioedem şi în cazul cărora s-a stabilit relaţia de cauzalitate administrare de IECA – reacţie adversă. S-au exclus din analiza finală pacienţii care au avut alte cauze de angioedem sau de tuse cronică ce nu a fost influenţată de administrarea IECA, precum şi pacienţii la care nu s-a putut stabili relaţia de cauzalitate IECA – reacţie adversă.

Analiza retrospectivă a inclus 42 de pacienţi care s-au prezentat în intervalul menţionat la cabinetul alergologic. S-au analizat următoarele date:

informaţiile demografice – vârstă, gen

condiţiile de viaţă şi de muncă

simptomele prezentate – debutul simptomelor după iniţierea tratamentului cu IECA, durata acestora până la prezentarea la medicul alergolog, numărul episoadelor de angioedem, persistenţa simptomelor după întreruperea tratamentului cu IECA

tipul de IECA recomandat şi condiţia clinică pentru care a fost recomandat IECA

prezenţa terenului atopic asociat prin evaluarea testelor cutanate prick.

Datele obţinute au fost introduse într-o bază de date electronică în programul Microsoft Excel. Prelucrarea statistică a datelor a fost realizată cu ajutorul programului SPSS 21. Datele calitative au fost exprimate ca procente, iar cele cantitative, ca medie şi deviaţie standard. Compararea datelor cantitative s-a realizat cu ajutorul testului Anova. S-au stabilit niveluri de corelaţie între parametrii investigaţi (coeficient Pearson/Spearman). S-a considerat semnificativă statistic o valoare a p mai mică sau egală cu 0,05.

Protocolul de studiu a fost aprobat de Comisia de Etică a Universităţii de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” din Cluj-Napoca.

Rezultate

Vârsta medie a pacienţilor care se aflau sub tratament cu IECA a fost de 59,40 ± 2,82 ani, cu vârsta maximă de 78 de ani, iar cea minimă de 36 de ani. Două treimi dintre pacienţi au fost de sex feminin (64,3%, raportul M:F = 0,55).

Toţi pacienţii au avut diagnosticul de hipertensiune arterială pentru care au primit tratament cu IECA. O singură pacientă cu vârsta de 64 de ani, a avut recomandarea de tratament cu IECA pentru fibrilaţie atrială. Jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu se aflau sub tratament cu perindopril, urmaţi de cei cu tratament cu enalapril şi captopril. Restul reprezentanţilor de IECA au fost mai rar întâlniţi.

Aproape două treimi dintre pacienţi s-au prezentat cu tuse (59,5%), o treime dintre aceştia cu angioedem (35,7%) şi doar la o mică proporţie (4,8%) s-au manifestat ambele efecte adverse. Tusea cronică, drept principal efect advers, a fost relativ frecventă la persoanele de sex feminin, în timp ce angioedemul a apărut cu o frecvenţă mai mare la sexul masculin (p = 0,157). Cele mai multe efecte adverse din ambele categorii s-au înregistrat la pacienţii aflaţi sub tratament cu perindopril, urmate apoi la o diferenţă destul de mare de cele produse de enalapril şi ramipril (figura 1).
 

Figura 1. Tipul de simptom la prezentare în funcţie de IECA utilizat
Figura 1. Tipul de simptom la prezentare în funcţie de IECA utilizat

Durata tratamentului până la apariţia simptomelor a fost în medie de 14 luni, pacienţii cu angioedem prezentându-se după un interval mai lung de timp comparativ cu cei care au prezentat tuse seacă, însă diferenţele nu sunt semnificative statistic (13,3 versus 18,5 luni, p = 0,711). S-a analizat şi persistenţa simptomelor din momentul debutului până la prezentarea la alergolog. Acestea au fost persistente, uneori continue (tusea seacă), mai ales la cei care au urmat tratament cu perindopril (33.3%).

Două treimi dintre pacienţi nu prezintă persistenţă a simptomelor şi nu au teren atopic, în schimb la cei care au teren atopic se constată persistenţa simptomelor şi după întreruperea tratamentului cu IECA (figura 2).
 

Figura 2. Persistenţa simptomelor şi prezenţa terenului atopic
Figura 2. Persistenţa simptomelor şi prezenţa terenului atopic

Această corelaţie dintre terenul atopic şi persistenţa simptomelor este semnificativă statistic (p = 0,02). Simpto­mul care cedează complet după întreruperea tratamentului este tusea seacă.

Numărul mediu de episoade de angioedem a fost de 4,5 episoade până la prezentarea la medicul alergolog. Cele mai multe au fost observate după administrarea de perindopril. Bărbaţii au prezentat un număr mai mare de episoade de angioedem comparativ cu femeile (6 versus 2,63), însă diferenţa nu a fost semnificativă statistic (p = 0,127).

Toţi pacienţii evaluaţi în cabinetul de alergologie au primit indicaţia de schimbare a tratamentului cu IECA, indiferent de manifestarea pe care au prezentat-o. S-au indicat fie blocanţi ai receptorilor pentru angiotensină II, fie blocante ale canalelor de calciu. În colaborare cu medicul cardiolog sau cu medicul de familie, modificarea tratamentului s-a realizat în fiecare caz.

Discuţie

Studiul de faţă a arătat tipul de reacţii adverse induse de IECA, care determină prezentarea pacientului în departamentul de alergologie.

Reacţii adverse induse de IECA au fost descrise la 42 de pacienţi. 15 pacienţi au prezentat angioedem, 25 de pacienţi, tuse seacă, iar doi pacienţi au prezentat ambele tipuri de reacţii adverse. Este dificil de estimat prevalenţa angioedemului indus de IECA, întrucât există particularităţi de utilizare a IECA în fiecare ţară. În studiul de faţă, IECA au fost recomandaţi pentru tratamentul HTA; la un singur pacient a fost recomandat pentru tratamentul fibrilaţiei atriale.

Angioedemul indus de medicamente este cel mai frecvent cauzat de antibiotice betalactamice şi de antiinflamatoarele nesteroidiene. Însă în ultimii anii se discută tot mai mult despre angioedemul indus de IECA. S-a estimat că angioedemul apare ca reacţie adversă la 0,1-0,7% dintre pacienţii care utilizează IECA şi reprezintă cea mai frecventă cauză de angioedem recurent(5). În studiul lui Trigianese et al. au fost evaluaţi 16 pacienţi cu angioedem indus de IECA din totalul de 65 de pacienţi cu angioedem evaluaţi în decursul unui an în departamentul de alergologie, ceea ce reprezintă 24,5% din totalul pacienţilor care se prezintă pentru angioedem(6).

În studiul de faţă, 35,7% dintre pacienţii cu IECA au prezentat angioedem. De fapt, în cazul angioedemului indus de IECA este specific faptul că pacientul prezintă manifestări de angioedem fără manifestări cutanate, apariţia acestuia fiind mediată de excesul de bradikinină(5,7). Şi în studiul nostru, toţi pacienţii au prezentat exclusiv angioedem indus de IECA fără manifestări cutanate şi s-a considerat că a fost indus de excesul de bradikinină, motiv pentru care nu s-a efectuat testare cutanată prick la IECA la niciun pacient, nefiind o reacţie de hipersensibilitate mediată IgE sau prin limfocite T.

Printre factorii de risc asociaţi apariţiei angioedemului indus de IECA se numără sexul feminin, atopia, antecedentele personale de reacţii alergice induse de medicamente sau angioedemul de alte cauze(7). În studiul de faţă însă, angioedemul indus de IECA a fost mai frecvent observat la bărbaţi decât la femei. Pacienţii au avut episoade recurente de angioedem indus de IECA până la prezentarea la medicul alergolog, numărul mediu de episoade de angioedem înregistrate fiind de 4,5, cel mai mare număr de episoade recurente fiind observat după administrarea de perindopril. De fapt, acesta a fost cel mai frecvent utilizat IECA în grupul studiat, fapt raportat şi într-un alt studiu efectuat în alt centru de alergologie din România(8). Însă un număr însemnat de episoade de angioedem a fost consemnat şi după administrarea enalaprilului, acesta fiind primul IECA după care s-a raportat apariţia angioedemului recurent(9). Nu au existat însă date consemnate despre alte alergii medicamentoase în antecedentele pacientului, iar pacienţii cu alte cauze de angioedem au fost excluşi din analiza finală. Prezenţa atopiei constituie un factor agravant, manifestările de angioedem fiind persistente şi după încetarea administrării de IECA.

În ceea ce priveşte tusea indusă de IECA, acest efect advers a apărut mai frecvent la femei decât la bărbaţi. În studiul lui Grilo et al.(10) s-a observat că pacienţii de sex feminin care prezintă polimorfismul rs4344 al genei EC au un risc mai mare de a dezvolta acest efect advers. Însă o meta­analiză efectuată în 2013 nu a identificat factorii genetici de risc pentru apariţia angioedemului sau a tusei induse de IECA, cu excepţia polimorfismului regiunii XPNPEP2, şi a angioedemului recidivant(11). Studiul de faţă însă a fost unul observaţional, nu s-a încercat determinarea unor polimorfisme care să arate susceptibilitatea genetică. Singurul factor agravant al simptomelor induse de IECA a fost prezenţa atopiei, atât pentru angioedem, cât şi pentru tusea seacă. De altfel, şi în alte studii s-a observat că reacţiile induse de IECA sunt mai frecvente la pacienţii cu manifestări sezoniere de alergie(12). Un alt factor de risc semnalat de Vasekar et al. a fost vârsta de peste 65 de ani, însă în studiul nostru vârsta medie a fost sub 60 de ani. Pacienţii atopici, în special vâr­stnicii la care se indică IECA, ar trebui să fie instruiţi în privinţa riscului de apariţie a efectelor adverse.

Tusea poate să apară în primele zile după iniţierea tratamentului cu IECA, dar şi după o perioadă mai lungă, efectul fiind dependent de nivelul de bradikinină acumulată în organism. De altfel, s-a observat că polimorfismul genei receptorilor de bradikinină (BDKRB2) şi al genei ABO, care reglează nivelul enzimei de conversie, se asociază cu apariţia tusei induse de IECA(13). După întreruperea tratamentului, tusea se remite în 1-4 săptămâni(14). În studiul de faţă nu s-a putut estima care a fost durata simptomelor, întrucât pacienţii prezentau simptomul de tuse la prima evaluare, iar după indicaţia de întrerupere a tratamentului majoritatea pacienţilor nu s-au prezentat pentru o nouă evaluare. De altfel, durata medie a simptomelor din momentul debutului până la decizia de întrerupere a tratamentului a fost de aproximativ 14 luni, mai lungă decât în studiul lui Kostis et al.(15), care au raportat o durată de 10,2 luni de la iniţierea tratamentului până la apariţia reacţiilor adverse. Perioada menţionată este una lungă, în care ar fi fost posibilă agravarea simptomelor, în special a angioedemului care poate fi ameninţător de viaţă. Pacienţilor trebuie să li se explice reacţiile adverse şi în ce condiţii pot să apară, care dintre acestea pot fi severe şi când este necesară prezentarea la medicul specialist pentru evaluare.

Concluzii

Utilizarea IECA este responsabilă de apariţia a două efecte adverse care determină prezentarea la medicul alergolog: angioedemul recurent, mai frecvent la bărbaţi în studiul de faţă, şi tusea seacă. Angioedemul indus de IECA este un efect de clasă şi nu se asociază cu manifestări cutanate. Atopia reprezintă un factor agravant, favorizând persistenţa simptomatologiei şi după întreruperea tratamentului cu IECA. 

Bibliografie

  1. Santhanam AVR, d’Uscio LV, Katusic ZS. Cardiovascular effects of errythropoietin - an update. Adv Pharmacol. 2010;60:257-85. doi:10.1016/B978-0-12-385061-4.00009-X.
  2. Emmanuel T. Akporiaye P, Professor, Department of Microbiology and Immunology U of AHS, Center T, et al. Basic & Clinical Pharmacology.; 2009.
  3. Khan MS, Fonarow GC, Ahmed A, et al. Dose of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers and Outcomes in Heart Failure. Circ Hear Fail. 2017;10(8):e003956. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.003956
  4. Sidorenkov G, Navis G. Safety of ACE inhibitor therapies in patients with chronic kidney disease. Expert Opin Drug Saf. 2014;13(10):1383-1395. doi:10.1517/14740338.2014.951328
  5. Korzeniowska K, Cieślewicz A, Pawlaczyk M, Motowidło K, Andrys-Wawrzyniak I, Jabłecka A. Angioedema after angiotensin-converting enzyme inhibitors. Acta Pol Pharm – Drug Res. 2017;74(3):983-986. doi:10.1288/00005537-199011000-00004
  6. Triggianese P, Guarino MD, Pellicano C, et al. Recurrent Angioedema: Occurrence, Features, and Concomitant Diseases in an Italian Single-Center Study. Int Arch Allergy Immunol. 2017;172(1):55-63. doi:10.1159/000453663
  7. Inomata N. Recent advances in drug-induced angioedema. Allergol Int. 2012;61(4):545-557. doi:10.2332/allergolint.12-RAI-0493
  8. Leru P, Anton V, Bocsan C, Muntean A, Boda D. Acquired angioedema induced by angiotensin‑converting enzyme inhibitors – experience of a hospital‑based allergy center. Exp Ther Med. 2020 Jul;20(1):68–72.
  9. Aygören-Pürsün E, Magerl M, Maetzel A, Maurer M. Epidemiology of Bradykinin-mediated angioedema: A systematic investigation of epidemiological studies. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):1-9. doi:10.1186/s13023-018-0815-5
  10. Grilo A, Sáez-Rosas MP, Santos-Morano J, et al. Identification of genetic factors associated with susceptibility to angiotensin-converting enzyme inhibitors-induced cough. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(1):10-17. doi:10.1097/FPC.0b013e328341041c
  11. Mahmoudpour SH, Leusink M, van der Putten L, et al. Pharmacogenetics of ACE inhibitor-induced angioedema and cough: a systematic review and meta-analysis. Pharmacogenomics. 2013;14(3):249-260. doi:10.2217/pgs.12.206
  12. Vasekar M, Craig TJ. ACE Inhibitor-induced angioedema. Curr Allergy Asthma Rep. 2012;12(1):72-78. doi:10.1007/s11882-011-0238-z
  13. Mas S, Gassò P, Álvarez S, et al. Pharmacogenetic predictors of angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: The role of ACE, ABO, and BDKRB2 genes. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(9):531-538. doi:10.1097/FPC.0b013e328348c6db
  14. Clinical AE, Guidelines P, Dicpinigaitis PV. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor-Induced Cough. Chest. 2006;129(1):169S-173S. doi:10.1378/chest.129.1
  15. Kostis JB, Kim HJ, Rusnak J, et al. Incidence and Characteristics of Angioedema Associated With Enalapril. Arch Intern Med. 2005;165(14):1637-1642. doi:10.1001/archinte.165.14.1637

Articole din ediţiile anterioare

RUBRICA SPECIALISTULUI | Ediţia 1 3 / 2019

Angioedemul dobândit prin deficienţă de C1-inhibitor esterază – asemănări şi diferenţe faţă de angioedemul ereditar

Noémi-Anna Bara, Valentin Nădăşan

Angioedemul dobândit prin deficienţă de C1-inhibitor esterază este o afecţiune rară, manifestată prin episoade recurente de edem nepruriginos, fără...

25 martie 2019
RUBRICA SPECIALISTULUI | Ediţia 2 2 / 2018

Angioedemul ereditar – de la registru la program naţional

Noémi-Anna Bara, Enikő Mihály, Valentin Nădăşan, Dumitru Moldovan

Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică rară, cu o prevalenţă de 1/50000 de locuitori. Conform acestei prevalenţe, în România se estimează...

15 mai 2018
LUCRĂRI ORIGINALE | Ediţia 4 4 / 2020

Angioedemul idiopatic – dificultăţi de abordare clinică şi terapeutică

Prof. dr. Polliana Mihaela Leru, Corina Marton

Angioedemul reprezintă tumefierea localizată şi autolimitată a straturilor profunde ale dermului, a ţesutului subcutanat ori a ţesutului submucos (...

22 decembrie 2020
PREZENTĂRI DE CAZ | Ediţia 3 2 / 2018

Alergia alimentară la mazăre şi corelaţiile acesteia cu procesarea termică

Alina-Elena Răuţă, Corina Ureche

Alergiile produse de leguminoase ocupă unul dintre primele cinci locuri în topul alergiilor alimentare, deoarece leguminoasele reprezintă principal...

21 septembrie 2018