REFERATE GENERALE

Chitina şi chitinazele – o nouă ţintă terapeutică în imunologia aparatului respirator

 Chitin and chitinases – a new therapeutic target in lung immunity

First published: 31 mai 2023

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.7.2.2023.8201

Abstract

Although in the last period of time the anti-asthmatic therapy has registered an important progress, severe asthma, especially corticosteroid-resistant (CR) asthma, remains one of the main challenges to be solved. Allergic asthma is an inflammatory lung disease that affects millions of people worldwide. In the last decades, more and more studies have tried to determine the role of chitin and chitinases in the pathophysiology of the immune response of the lung. Chitin is a ubiquitous polymer in human life, being part of many well-documented allergens such as: the exoskeleton of crustaceans, the cell wall of fungi, nematode eggs and so on. Chitin, following the initiation of the Th2-dominant immune response, induces the production of IL-4 and IL-13, thereby developing eosinophilic airway inflammation, Goblet cell metaplasia and bronchial hyperresponsiveness. More recently, it was discovered that chitinase inhibitors appear to be an effective way in treating patients with inflammatory lung disease. The purpose of this review was to highlight the immune mechanisms that underlie the interaction between chitin and chitinases in lung pathology, and illustrate the latest information of the ongoing studies on chitinase inhibitors, which would become a new effective tool in asthma treatment and not only. 
 

Keywords
chitin, chitinase, chitinase inhibitor, asthma

Rezumat

Deşi în ultima perioadă terapia antiastmatică a înregistrat progrese importante, astmul sever, în special cel corticorezistent, rămâne o provocare importantă de rezolvat. Astmul alergic este o patologie pulmonară inflamatorie, care afectează milioane de persoane pe întregul glob. În ultimele decenii, tot mai multe studii au încercat să determine rolul chitinei şi al chitinazelor în patofiziologia răspunsului imun la nivel pulmonar. Chitina este un polimer omniprezent în viaţa omului, intrând în componenţa multor alergeni bine documentaţi, cum ar fi: exoscheletul crustaceelor, peretele celular al fungilor, ouăle de nematode etc. Chitina, în urma declanşării mecanismului imunologic Th2 dominant, induce producerea de IL-4 şi IL-13, prin urmare dezvoltându-se inflamaţia eozinofilică a căilor aeriene, metaplazia celulelor Goblet şi hiperreactivitatea bronşică. Mai nou, au fost descoperiţi inhibitorii de chitinaze, care se pare că ar fi eficienţi în tratarea pacienţilor cu patologie inflamatorie pulmonară. Prin această sinteză din literatură am dorit să aducem în atenţie mecanismele imunologice care stau la baza interacţiunii dintre chitină şi aparatul respirator, rolul chitinei şi al chitinazelor în patologia pulmonară şi ultimele informaţii privind studiile realizate cu inhibitorii de chitinaze, care ar urma să devină un nou instrument în tratarea astmului şi nu numai.
 

Introducere

Chitina este al doilea cel mai răspândit biopolimer pe glob, după celuloză. Acest polizaharid a fost pentru prima dată descoperit de Benecke în 1905, în urma izolării Bacillus chitinivorous(1). Chitina este un component structural al peretelui celular al bacteriilor şi fungilor, al exoscheletului crustaceelor(2), insectelor(3,4), ouălor de nematode(5) şi excrementelor acarienilor(6). În pofida cantităţilor enorme de chitină, acumularea acesteia nu se întâmplă din cauza bacteriilor şi a altor saprofiţi, care au capacitatea să o catabolizeze. Mamiferele, inclusiv oamenii, nu pot nici sintetiza, nici metaboliza acest polizaharid, însă sunt echipaţi cu enzime care prin acţiunea lor transformă acest polimer, ajutându-se la detectarea şi prezentarea ulterioară a acestuia sistemului imunitar. Exemple de astfel de enzime sunt acidic mammalian chitinase (AMCase) şi chitotrisidase (CHIT1). Chitina, fiind un compus netoxic şi biodegradabil, a fost intens cercetată pentru aplicabilităţile sale deja documentate sau potenţiale în domeniile biomedicale(7). În zilele noastre, aceasta este folosită în biomedicină şi biotehnologii precum fixarea enzimatică în industria alimentară(9), fixarea anticorpilor în prezenţa alginatului(8), pensarea şi vindecarea rănilor(10), terapii anticancer(11) sau inginerie tisulară(12). La rândul lor, chitinazele, în special CHIT1, sunt intens cercetate ca adjuvant în cazul vaccinurilor(13) şi, mai nou, ca ţintă terapeutică în diverse patologii cu substrat imunologic, cum ar fi astmul sau sarcoidoza(14).

Detectarea de către sistemul imunitar

Chitina şi chitosanul, un derivat important al acesteia, sunt detectate de către sistemul imunitar al mamiferelor cu ajutorul chitinazelor şi a chitinases-like proteins (CLPs), care au capacitatea de a se lega de chitina expusă la suprafaţa patogenilor(15,16). FIBCD1, NKR-P1 şi RegIIIc au fost identificaţi ca receptori pentru chitină. Mai mult decât atât, TLR2 (toll-like receptor 2), dectin 1 şi receptorul pentru manoză, de asemenea, participă la acest răspuns imun(17,18,19).

Recent, He şi colab. au identificat un nou receptor, denumit LYSMD3, aflat la nivelul celulelor epiteliale bronşice şi al alveolocitelor de tip II(20). Acest receptor a jucat un rol-cheie în detectarea fungilor, în special Candida albicans şi a sporilor de Alternaria, iar supresia de ARN pentru LYSMD3 a cauzat abolirea aproape în totalitate a producţiei de IL-6 şi IL-8(20).

Imunitatea înnăscută

După cum a fost menţionat anterior, chitina este detectată de către sistemul imunitar ca un PAMP (pathogen-associated molecular patterns) prin receptori membranari specifici(21). Receptori care leagă chitina din peretele celular al fungilor s-au identificat în cantităţi mari la suprafaţa celulelor sistemului imunitar, în special a macrofagelor. Imediat după detectarea chitinei de către celulele imunităţii înnăscute, se declanşează sinteza de citokine, care determină fenotipul celular implicat în reacţia imună care survine. Activarea receptorului Dectin-1 declanşează maturizarea fagocitelor şi expresia CCL2, IL-25, IL-33 şi TLSP de către celulele epiteliale de la nivel bronşic. Aceste citokine induc secreţia de IL-5 şi IL-13 de către ILC2 (type 2 innate lymphoid cells), care, la rândul său, joacă un rol esenţial în recrutarea eozinofilelor şi activarea macrofagelor(22). TLR-2/MyD88 şi dectin-1/TLR2 au fost raportate ca posibile căi de semnalare intracelulară pentru secreţia de IL-17 indusă de către chitină(23).

Numeroase studii au încercat administrarea intranazală a particulelor de chitină, mimând inhalarea de aeroalergeni. Lee şi colab. au demonstrat că inhalarea de chitină a indus activarea macrofagelor prin expresia de IL-12, TNF-α şi IL-18, rezultând în producerea de IFN-γ, în cea mai mare parte de către celulele NK(24). Administrarea intravenoasă s-a demonstrat a induce creşterea stresului oxidativ la nivelul macrofagelor alveolare(25). De asemenea, s-a dovedit capacitatea chitinei injectate de a induce o acumulare a IL-4 şi a leukotrienei B4, a celulelor Th2, a eozinofilelor şi bazofilelor la nivelul diferitor organe, inclusiv cel pulmonar(26).

Luând în considerare valorile crescute de IL-33 în LBA (lavaj bronhoalveolar) şi expresia crescută a acesteia la nivelul alveolocitelor tip II, Yasuda şi colab. au demonstrat rolul IL-33 în inducerea eozinofiliei la şoarecii trataţi cu chitină(27). În urma infecţiei cu nematode, asemenea Strongyloides venezuelensis, IL-33 produsă la nivelul alveolocitelor tip II, alături de IL-25 şi TSLP, induce proliferarea şi activarea ILC2, în urma cărorase produc IL-5 şi IL-13. Cele din urmă sunt considerate citokinele-cheie în inflamaţia eozinofilică de la nivelul plămânilor(28). Mai exact, IL-5 stimulează activarea eozinofilelor şi le creşte supravieţuirea, în timp ce IL-13 induce hiperreactivitatea bronşică şi, alături de IL-9, declanşează producerea de mucus(29).

O altă arie de cercetare, încă puţin abordată, este activarea sistemului complementului de către chitină. Roy şi colab. au obţinut rezultate care sugerează calea alternativă ca fiind principalul mecanism în activarea complementului de către chitină(30).

Pe lângă caracteristica intrinsecă de a induce sensibilizare, chitina s-a dovedit a manifesta şi caracteristicile unui adjuvant în cazul altor alergeni. Choi şi colab. au demonstrat capacitatea chitinei derivate de la acarieni de a potenţa inflamaţia în căile aeriene, indusă de ovalbumină, un alergen des folosit în experimente pentru inducerea sensibilităţii. Acest fenotip de sensibilizare este asociat cu o expresie crescută a citokinelor Th1, Th2 şi Th17, alături de sensibilizarea alergen-specifică, în special IgE, IgG1 şi IgG2a. Mai mult decât atât, tratarea ulterioară cu chitinaze, asemenea mutaţiei genei TNF-α şi a absenţei TLR2, a declanşat „creşterea” fenotipului Th1 şi Th17 şi inhibarea fenotipului Th2(31).

Imunitatea dobândită

Se cunoaşte că imunitatea dobândită joacă un rol-cheie în răspunsul nostru la infectarea cu fungi. Pentru a evidenţia care fenotip T helper domină în infecţiile fungice, O’Dea şi colab. au infectat două grupuri de şoareci cu două culturi fungice izolate de Aspergillus, Af293 (cu conţinut scăzut de chitină) şi Af5517 (cu conţinutul crescut de chitină). Ei au depistat că în al doilea grup celulele T CD4+ din LBA au avut secreţii mai mici de IFN-gama, însă cantităţile de IL-4 au fost crescute, urmând şi o recrutare a eozinofilelor în lumenul bronşic. Modificările cantitative ale citokinelor s-au normalizat odată cu expresia chitinazei(32).

În ultimul deceniu, tot mai multe studii au încercat să evidenţieze şi rolul chitinazelor în formarea răspunsului imun dobândit în cazul infecţiilor fungice. Cercetările realizate pe şoareci infectaţi cu C. neoformans au evidenţiat declanşarea unui răspuns patologic Th2 în urma recunoaşterii chitinei de către chitotriosidază(33). De asemenea, secreţiile crescute de chitinaze s-a demonstrat a fi strâns asociate cu patologiile care au la bază mecanisme imunologice Th2 dominante, de exemplu fibroza, alergiile, astmul bronşic şi, mai nou, sarcoidoza(14,34).

Chitinazele şi inhibitorii de chitinaze

După cum a fost menţionat anterior, în organismul mamiferelor au fost identificate două chitinaze distincte: chitotriosidaza sau chitinase 1 (CHIT1)(36,37) şi acidic mammalian chitinase (AMCase)(38,39). De asemenea, au fost descrise enzime care sunt lipsite de o componentă catalitică, dar prezintă capacitate de legare a chitinei(40,41). Ele au fost denumite chitinase-like proteins (CLPs) sau Chi-Lectins (CHiLs)(42).

CHIT1

Van Ejik şi colab. au dezvăluit faptul că mutaţiile genelor codificatoare ale CHIT1 predispun la o varietate mare de infecţii, cum ar fi: Candida albicans, Wuchereria bancrofti, Cryptococcus neoformans, Plasmodium falciparum şi bacterii Gram-negative(43). Pe de altă parte, polimorfismul A442G CHIT 1 cauzează o susceptibilitate crescută de atopie la copii(44).

Bargagli şi colab.(45) şi Iyer şi colab.(46) au descris asocierea dintre valorile crescute de CHIT1 şi etapa inflamatorie întârziată a tuberculozei şi a leptospirozei.

Di Rosa şi colab. au raportat o expresie crescută a ARNm CHIT1 în monocite în urma tratamentului cu IL-4(49).

Gavala şi colab. au formulat rolul CHIT1 în cazul astmului şi al hiperreactivităţii bronşice(47), iar Lee şi colab. au demonstrat modul în care această enzimă, prin intermediul IL-13, este implicată în fibroza alveolară(48).

AMCase

Activitatea AMCase este strâns asociată cu condiţiile patofiziologice mediate de celulele Th2(50). Matsumoto şi colab. au demonstrat o corelaţie semnificativă între prevalenţa astmului bronşic nou diagnosticat şi expunerea la chitină în industriile de prelucrare a crustaceelor(51). Pe de altă parte, pretratarea chitinei cu AMCase s-a demonstrat a diminua efectul inflamator al acesteia(52).

Mai mult decât atât, tratamentul inhalator cu chitinaze sub formă aerosolizată s-a dovedit a îmbunătăţi clearance-ul chitinei provenite din mediu ambiant (de exemplu, acarieni), cu potenţial beneficiu în cazul prevenţiei şi/sau tratamentului fibrozei pulmonare idiopatice(53).

Inhibitorii chitinazei

Zhu şi colab. au evidenţiat efectul antiinflamator al inhibitorilor chitinazei în cazul astmului şi al alergiilor, în special al dermatitei atopice şi al rinitei alergice(54).

În ultimele decenii s-au identificat tot mai mulţi inhibitori ai chitinazelor(55,56). Cel mai studiat inhibitor este allosamidin, un trizaharid sintetizat încă din 1999(57,58). Studii pe şoareci astmatici au confirmat eficacitatea acestuia prin scăderea celulelor inflamatorii în urma blocării de AMCase(54). Un derivat al allosamidinului, denumit demethylallosamidin (Dma), s-a demonstrat a avea un impact mult mai semnificativ asupra hiperreactivităţii bronşice cauzate de IL-13(59,60,51). De asemenea, Andersen şi colab. au reuşit obţinerea de argifin, un peptid natural care are potenţialul de a inhiba chitinaza B1 a Aspergilus fumigatus (AfChiB1), dar şi CHIT1 şi AMCase în cazul şoarecilor astmatici(61). În prezent sunt mai multe studii clinice în derulare privind efectul terapeutic al inhibitorului de CHIT1 în cazul patologiei inflamatorii la nivel pulmonar, în special la pacienţii astmatici, şi al fibrozei pulmonare idiopatice(68).

De asemenea, Sanfilippo şi colab. au descris mai mulţi derivaţi ai amudinoureei, ca potenţiali agenţi terapeutici în cazul infecţiilor fungice, în special al candidozei, şi al patologiei IL-13-mediate, în special astmul şi patologia alergică a căilor respiratorii(62). Studii asemănătoare au fost efectuate şi de Golebiowski şi colab.(63) şi Corman şi colab.(64), cu produşi sintetici ai aminotriazolilor şi sărurile acestora.

În literatura de specialitate au fost descrise şi studii pe inhibitori de CLPs, cu rezultate promiţătoare privind ameliorarea inflamaţiei în cazul patologiei pulmonare IL-13-mediate(65,66,67).

Discuţie

Una dintre provocările care stă în faţa cercetătorilor este identificarea proprietăţilor fizice şi biochimice la care chitina şi enzimele sale să aducă un beneficiu net. S-a dovedit că dimensiunea, forma, sursa şi gradul de purificare ale polimerului pot afecta în diferite moduri răspunsul imunologic declanşat în urma detectării acestuia, profilul citokinic, timpul şi semnificaţia celulelor recrutate(4,70). De exemplu, la şoareci murini pretrataţi cu particule purificate de chitină, extrase de la C. albicans au avut o rată de supravieţuire superioară celei din grupul de control pretratat cu placebo. Pe de altă parte, chitina ultrafiltrată, extrasă la fel, de la C. albicans, nu a demonstrat rezultatele scontate(69). Mai mult decât atât, polimerii de dimensiuni mari s-au demonstrat a fi inerţi biologic, în timp ce particulele mici de chitină induc răspunsuri imune semnificative(71).

O altă chestiune la care, actualmente, încă se caută răspuns este identificarea rolului major al chitinazelor în declanşarea imunităţii la oameni. Studiile clinice în derulare, bazate pe tratarea cu inhibitori ai chitinazelor, au misiunea de a aduce noi argumente privind siguranţa şi eficienţa acestor terapii la oameni, dar şi profilul de patologii pulmonare cu substrat alergic la care poate fi aplicat acest tratament(72).

Concluzii

Chitina, chitinazele şi CLPs sunt actualmente în pragul cercetărilor privind implicarea lor în patologia umană. Bazându-se pe argumentele indubitabile aduse de nenumărate studii privind implicarea acestora în patofiziologia alergiei şi a patologiei pulmonare, cercetătorii încearcă clasificarea chitinei şi a chitinazelor ca biomarkeri fideli şi/sau ţinte terapeutice potente în managementul patologiei pulmonare inflamatorii. În particular, astmul corticorezistent cauzat de colonizarea fungică ca sursă de chitină ar putea fi un impas depăşit cu succes în urma aprobării de noi terapii care ţintesc acest polimer ubicuitar. 

 

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.
sigla CC-BY

 

Bibliografie

  1. Benecke W. Ueber Bacillus chitinoyqrous einen chitin zerzenden Spaltpilze [Bacillus chitinoyqrous: a chitin-splitting fungus]. Sottfeitung Ant I. 1905; Pages: 227–242. 

  2. Gopalakannan A, Arul V. Immunomodulatory effects of dietary intake of chitin, chitosan and levamisole on the immune system of Cyprinus carpio and control of Aeromonas hydrophila infection in ponds. Aquaculture. 2006; 255(1–4):179-187.

  3. Lee CG, Da Silva CA, Lee JY, Hartl D, Elias JA. Chitin regulation of immune responses: an old molecule with new roles. Curr Opin Immunol. 2008;20(6):684-689. 

  4. Cotuna-Coste A, Bodnari M, Gherman R,  Maniu C, Panaitescu C. The house cricket – a new source of food or a new source of allergens? Alergologia. 2021;1(5):41.

  5. Gianfrancesco F, Musumeci S. The evolutionary conservation of the human chitotriosidase gene in rodents and primates. Cytogenet Genome Res. 2004;105(1):54-6. 

  6. Weghofer M, Grote M, Resch Y, et al. Identification of Der p 23, a peritrophin-like protein, as a new major Dermatophagoides pteronyssinus allergen associated with the peritrophic matrix of mite fecal pellets. J Immunol. 2013;190(7):3059-3067.

  7. Zhu Z, Zheng T, Homer RJ, et al. Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation. Science. 2004;304(5677):1678-1682.

  8. Badwan AA, Rashid I, Omari MM, Darras FH. Chitin and chitosan as direct compression excipients in pharmaceutical applications. Mar Drugs. 2015 Mar 19;13(3):1519-47. doi: 10.3390/md13031519.

  9. Zdarta J, Klapiszewski Ł, Wysokowski M, et al. Chitin-lignin material as a novel matrix for enzyme immobilization. Mar Drugs. 2015;13(4):2424-2446. Published 2015 Apr 20.

  10. Azuma K, Izumi R, Osaki T, et al. Chitin, chitosan, and its derivatives for wound healing: old and new materials [retracted in: J Funct Biomater. 2018 Jun 07;9(2):]. J Funct Biomater. 2015;6(1):104-142. Published 2015 Mar 13.

  11. Azuma K, Osaki T, Minami S, Okamoto Y. Anticancer and anti-inflammatory properties of chitin and chitosan oligosaccharides. J Funct Biomater. 2015;6(1):33-49. Published 2015 Jan 14.

  12. Jayakumar R, Deepthy M, Manzoor K et al. Biomedical applications of chitin and chitosan based nanomaterials—A short review. Carbohydr Polym. 2010;82(2):227-232. 

  13. You M, Fujisaki K. Vaccination effects of recombinant chitinase protein from the hard tick Haemaphysalis longicornis (Acari: Ixodidae). J Vet Med Sci. 2009;71(6):709-712. 

  14. Bennett D, Cameli P, Lanzarone N, Carobene L, Bianchi N, Fui A, Rizzi L, Bergantini L, Cillis G, d'Alessandro M, Mazzei MA, Refini RM, Sestini P, Bargagli E, Rottoli P. Chitotriosidase: a biomarker of activity and severity in patients with sarcoidosis. Respir Res. 2020 Jan 6;21(1):6. 

  15. Lee CG, Da Silva CA, Dela Cruz CS, et al. Role of chitin and chitinase/chitinase-like proteins in inflammation, tissue remodeling, and injury. Annu Rev Physiol. 2011;73:479-501. 

  16. Dela Cruz CS, Liu W, He CH, et al. Chitinase 3-like-1 promotes Streptococcus pneumoniae killing and augments host tolerance to lung antibacterial responses. Cell Host Microbe. 2012;12(1):34-46.

  17. Bueter CL, Specht CA, Levitz SM. Innate sensing of chitin and chitosan. PLoS Pathog. 2013;9(1):e1003080. 

  18. Dong B, Li D, Li R, Chen SC, Liu W, Liu W, Chen L, Chen Y, Zhang X, Tong Z, Xia Y, Xia P, Wang Y, Duan Y. A chitin-like component on sclerotic cells of Fonsecaea pedrosoi inhibits Dectin-1-mediated murine Th17 development by masking β-glucans. PLoS One. 2014 Dec 9;9(12):e114113. 

  19. Dostert C, Tschopp J. Detecting fungal pathogens. Nat Immunol. 2007;8(1):17-18. 

  20. He X, Howard BA, Liu Y, Neumann AK, Li L, Menon N et al. LYSMD3: A mammalian pattern recognition receptor for chitin. Cell Reports. 2021 Jul 20;36(3):109392. 

  21. Klauser D, Flury P, Boller T, Bartels S. Several MAMPs, including chitin fragments, enhance AtPep-triggered oxidative burst independently of wounding. Plant Signal Behav. 2013;8(9):e25346. 

  22. Van Dyken SJ, Mohapatra A, Nussbaum JC, et al. Chitin activates parallel immune modules that direct distinct inflammatory responses via innate lymphoid type 2 and γδ T cells. Immunity. 2014;40(3):414-424. 

  23. Amarsaikhan N, Templeton SP. Co-recognition of β-glucan and chitin and programming of adaptive immunity to Aspergillus fumigatus. Front Microbiol. 2015;6:344. Published 2015 Apr 21. 

  24. Lee CG, Da Silva CA, Lee JY, Hartl D, Elias JA. Chitin regulation of immune responses: an old molecule with new roles. Curr Opin Immunol. 2008;20(6):684-689. 

  25. Shibata Y, Foster LA, Metzger WJ, Myrvik QN. Alveolar macrophage priming by intravenous administration of chitin particles, polymers of N-acetyl-D-glucosamine, in mice. Infect Immun. 1997;65(5):1734-1741. 

  26. Cuesta A, Esteban MA, Meseguer J. In vitro effect of chitin particles on the innate cellular immune system of gilthead seabream (Sparus aurata L.). Fish Shellfish Immunol. 2003;15(1):1-11. 

  27. Yasuda K, Matsumoto M, Nakanishi K. Importance of Both Innate Immunity and Acquired Immunity for Rapid Expulsion of S. venezuelensis. Front Immunol. 2014;5:118. Published 2014 Mar 19. 

  28. Wang D, Haviland DL, Burns AR, Zsigmond E, Wetsel RA. A pure population of lung alveolar epithelial type II cells derived from human embryonic stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Mar 13;104(11):4449-54.

  29. Lund S, Walford HH, Doherty TA. Type 2 Innate Lymphoid Cells in Allergic Disease. Curr Immunol Rev. 2013;9(4):214-221. 

  30. Roy RM, Paes HC, Nanjappa SG, et al. Complement component 3C3 and C3a receptor are required in chitin-dependent allergic sensitization to Aspergillus fumigatus but dispensable in chitin-induced innate allergic inflammation. mBio. 2013;4(2):e00162-13. Published 2013 Apr 2. 

  31. Choi JP, Lee SM, Choi HI, et al. House Dust Mite-Derived Chitin Enhances Th2 Cell Response to Inhaled Allergens, Mainly via a TNF-α-Dependent Pathway. Allergy Asthma Immunol Res. 2016;8(4):362-374. 

  32. O'Dea EM, Amarsaikhan N, Li H, et al. Eosinophils are recruited in response to chitin exposure and enhance Th2-mediated immune pathology in Aspergillus fumigatus infection. Infect Immun. 2014;82(8):3199-3205. 

  33. Wiesner DL, Specht CA, Lee CK, et al. Chitin recognition via chitotriosidase promotes pathologic type-2 helper T cell responses to cryptococcal infection. PLoS Pathog. 2015;11(3):e1004701. Published 2015 Mar 12. 

  34. Muzzarelli RA. Chitins and chitosans as immunoadjuvants and non-allergenic drug carriers. Mar Drugs. 2010;8(2):292-312. Published 2010 Feb 21. 

  35. Komi DE, Kazemi T, Bussink AP. New Insights Into the Relationship Between Chitinase-3-Like-1 and Asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2016;16(8):57. 

  36. Kim DH, Park HJ, Lim S, et al. Regulation of chitinase-3-like-1 in T cell elicits Th1 and cytotoxic responses to inhibit lung metastasis. Nat Commun. 2018;9(1):503. Published 2018 Feb 5. 

  37. Kidibule PE, Santos-Moriano P, Jiménez-Ortega E, et al. Use of chitin and chitosan to produce new chitooligosaccharides by chitinase Chit42: enzymatic activity and struc­tural basis of protein specificity. Microb Cell Fact. 2018;17(1):47. Published 2018 Mar 22. 

  38. Shibata Y, Metzger WJ, Myrvik QN. Chitin particle-induced cell-mediated immunity is inhibited by soluble mannan: mannose receptor-mediated phagocytosis initiates IL-12 production. J Immunol. 1997;159(5):2462-2467.

  39. Synstad B, Gåseidnes S, Van Aalten DM, Vriend G, Nielsen JE, Eijsink VG. Mutational and computational analysis of the role of conserved residues in the active site of a family 18 chitinase. Eur J Biochem. 2004;271(2):253-262. 

  40. Stoykov YM, Pavlov AI and Krastanov AI. Chitinase biotechnology: Production, purification, and application. Eng Life Sci. 2015;15:30-38. 

  41. Kabir SR, Rahman MM, Tasnim S, et al. Purification and characterization of a novel chitinase from Trichosanthes dioica seed with antifungal activity. Int J Biol Macromol. 2016;84:62-68. doi:10.1016/j.ijbiomac.2015.12.006.

  42. Vega K, Kalkum M. Chitin, chitinase responses, and invasive fungal infections. Int J Microbiol. 2012;2012:920459. 

  43. van Eijk M, Scheij SS, van Roomen CP, Speijer D, Boot RG, Aerts JM. TLR- and NOD2-dependent regulation of human phagocyte-specific chitotriosidase. FEBS Lett. 2007;581(28):5389-5395. 

  44. Kim KW, Park J, Lee JH, et al. Association of genetic variation in chitotriosidase with atopy in Korean children. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;110(6):444-449.e1. 

  45. Bargagli E, Margollicci M, Nikiforakis N, et al. Chitotriosidase activity in the serum of patients with sarcoidosis and pulmonary tuberculosis. Respiration. 2007;74(5):548-552. 

  46. Iyer A, van Eijk M, Silva E, et al. Increased chitotriosidase activity in serum of leprosy patients: association with bacillary leprosy. Clin Immunol. 2009;131(3):501-509. 

  47. Gavala ML, Kelly EA, Esnault S, et al. Segmental allergen challenge enhances chitinase activity and levels of CCL18 in mild atopic asthma. Clin Exp Allergy. 2013;43(2):187-197. 

  48. Lee CG, Herzog EL, Ahangari F, et al. Chitinase 1 is a biomarker for and therapeutic target in scleroderma-associated interstitial lung disease that augments TGF-β1 signaling. J Immunol. 2012;189(5):2635-2644. 

  49. Di Rosa M, Tibullo D, Saccone S, et al. CHI3L1 nuclear localization in monocyte derived dendritic cells. Immunobiology. 2016;221(2):347-356. 

  50. Zimmermann N, Mishra A, King NE, et al. Transcript signatures in experimental asthma: identification of STAT6-dependent and -independent pathways. J Immunol. 2004;172(3):1815-1824.

  51. Matsumoto T, Inoue H, Sato Y, et al. Demethylallosamidin, a chitinase inhibitor, suppresses airway inflammation and hyperresponsiveness. Biochem Biophys Res Commun. 2009;390(1):103-108. 

  52. Seibold MA, Reese TA, Choudhry S, et al. Differential enzymatic activity of common haplotypic versions of the human acidic Mammalian chitinase protein. J Biol Chem. 2009;284(29):19650-19658. 

  53. Richard L, Steven VD. Chitinase administration to the airway to treat inflammation and age-related pulmonary fibrosis. Wipo.int. Published: 18.10.2018. Accesed: 27.05.2023. https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2018191379

  54. Zhu Z, Zheng T, Homer RJ, et al. Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation. Science. 2004;304(5677):1678-1682. doi:10.1126/science.1095336.

  55. Shahidi F, Abuzaytoun R. Chitin, chitosan, and co-products: chemistry, production, applications, and health effects. Adv Food Nutr Res. 2005;49:93-135. 

  56. Hirose T, Sunazuka T, Ōmura S. Rapid Identification via In Situ Click Chemistry of a Novel Chitinase Inhibitor. Journal of Synthetic Organic Chemistry. 2016;79(11):1090-1097. 

  57. Sakuda S, Isogai A, Matsumoto S, Suzuki A, Koseki K. The structure of allosamidin, a novel insect chitinase inhibitor, produced by Streptomyces Sp. Tetrahedron Letters. 1986;27(22):2475-2478.

  58. Berecibar A, Grandjean C, Siriwardena A. Synthesis and Biological Activity of Natural Aminocyclopentitol Glycosidase Inhibitors: Mannostatins, Trehazolin, Allosamidins, and Their Analogues. Chem Rev. 1999;99(3):779-844. 

  59. Gooyit M, Tricoche N, Lustigman S, Janda KD. Dual protonophore-chitinase inhibitors dramatically affect O. volvulus molting. J Med Chem. 2014;57(13):5792-5799. 

  60. Cho SJ, Weiden MD, Lee CG. Chitotriosidase in the Pathogenesis of Inflammation, Interstitial Lung Diseases and COPD. Allergy Asthma Immunol Res. 2015;7(1):14-21. 

  61. Andersen OA, Nathubhai A, Dixon MJ, Eggleston IM, van Aalten DM. Structure-based dissection of the natural product cyclopentapeptide chitinase inhibitor argifin. Chem Biol. 2008;15(3):295-301. 

  62. Sanfilippo S, Posteraro B, Sanguinetti M, Botta M, Maccari G, De Luca F, Docquier J, Deodato D. New macrocyclic amidinourea derivatives, methods of preparation and uses thereof as chtinase inhibitors. Wipo.int. Published: 24.12.2014. Accesed: 28.05.2023. https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2014202697.

  63. Golebiowski AA, Koralewski R, Czestkowski W, Matyszewski K, Olejniczak S, Olczak J, Beckett P. Substituted amino triazoles useful as acidic mammallian chitinase inhibitors. Wipo.int. Published: 23.06.2016. Accesed: 28.05.2023. https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2016099311

  64. Corman MM, Gollebiowski A, Beckett RP, Mazur M, Olezniczak S. Substituted amino triazoles, and methods using same. Wipo.int. Published: 25.06.2015. Accesed: 28.05.2023. https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2015095701. 

  65. Reed JL, White W, Coyle A, Kozhich A, Elias J. C/CLP antagonists and methods of use thereof. Wipo.int. Published: 08.03.2007. Accesed: 27.05.2023. https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2007027748.

  66. Maximillian TF. Inhibitors of acidic mammalian chitinase as asthma therapeutics. Wipo.int. Published: 28.10.2004. Accesed: 28.05.2023. https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2004092404.

  67. Elias J, Zhu Z. Methods, compositions and kits relating to chitinases and chitin like molecules and inflammatory disease. Wipo.int. Published: 06.02.2003. Accesed: 28.05.2023. https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2003009808.

  68. Koralewski R, Dymek B, Mazur M, et al. Discovery of OATD-01, a First-in-Class Chitinase Inhibitor as Potential New Therapeutics for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. J Med Chem. 2020;63(24):15527-15540. 

  69. Alvarez FJ. The effect of chitin size, shape, source and purification method on immune recognition. Molecules. 2014;19(4):4433-4451. Published 2014 Apr 10. 

  70. Amarsaikhan N, Templeton SP. Co-recognition of β-glucan and chitin and programming of adaptive immunity to Aspergillus fumigatus. Front Microbiol. 2015;6:344. Published 2015 Apr 21. 

  71. Lee CG, Da Silva CA, Lee JY, Hartl D, Elias JA. Chitin regulation of immune responses: an old molecule with new roles. Curr Opin Immunol. 2008;20(6):684-689. 

  72. Sklepkiewicz P, Dymek B, Mlacki M, et al. Inhibition of Macrophage-Specific CHIT1 as an Approach to Treat Airway Remodeling in Severe Asthma. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4719. Published 2023 Mar 1.

Articole din ediţiile anterioare

RUBRICA SPECIALISTULUI | Ediţia 4 7 / 2023

Corelaţia dintre rinita alergică şi astm

Raluca Maria Giurgiu, Loredana Botaş, Carmen Panaitescu

Conceptul de „o singură boală a căilor respiratorii” subliniază legătura strânsă dintre căile respiratorii superioare şi inferioare în bolile alerg...

21 decembrie 2023
RUBRICA SPECIALISTULUI | Ediţia 3 7 / 2023

Boala respiratorie exacerbată de antiinflamatoare nesteroidiene (N-ERD) în populaţia pediatrică

Mădălina Coman-Stanemir, Camelia Elena Berghea

Boala respiratorie exacerbată de AINS (N-ERD; NSAID exacerbated respiratory disease), cunoscută anterior sub numele de sindrom Widal, triada Samter...

31 octombrie 2023
LUCRĂRI ORIGINALE | Ediţia 3 6 / 2021

IL-31 în astm şi BPOC

Corina Bocșan, Calebrant Honey , Adriana Muntean, Șef de lucrări Dr. Raluca‑Maria Pop, Paşca Sergiu, Maria Neag, Prof. dr. Diana Deleanu, Anca Buzoianu

Introducere şi scop. Citokinele reprezintă mediatori-cheie în iniţierea şi persistenţa răspunsului inflamator atât în astm, cât şi în BPOC. IL-31, ...

22 octombrie 2021
REFERATE GENERALE | Ediţia 3 6 / 2022

Impactul clinic şi managementul comorbidităţilor în astmul sever

Camelia Felicia Bănărescu, Carmen Panaitescu

Pacienţii cu astm sever reprezintă o minoritate din populaţia totală cu astm (3-10% dintre aceştia), afecţiunea fiind responsabilă pentru 60% din c...

18 octombrie 2022