REFERATE GENERALE

Urticaria cronică spontană în practica clinică

 Chronic spontaneous urticaria in clinical practice

First published: 06 mai 2022

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.6.2.2022.6597

Abstract

Chronic spontaneous urticaria (CSU) is a common pathology with a prevalence of 1-2% in the population. Chronic underlying infection and mental and emotional stress can sometimes precede the onset of CSU and once established can exacerbate the symptoms. The most common comorbidities are autoimmune thyroiditis, vitiligo, atopic pathology, chronic inflammation and psychiatric disorders, such as depression and anxiety. Omalizumab has been shown to be effective and safe with a high response rate and it is the treatment of choice for antihistamine-resistant patients. We will present a series of 12 cases of patients from our clinic who have been on omalizumab therapy and their associated pathologies.
 

Keywords
chronic spontaneous urticaria, omalizumab, autoimmune thyroiditis, vitiligo

Rezumat

Urticaria cronică spontană (UCS) este o patologie care afectează 1-2% din populaţie. Infecţia cronică subiacentă şi stresul mental şi emoţional pot preceda uneori debutul UCS şi totodată pot agrava simptomele. Cele mai frecvente comorbidităţi asociate sunt tiroidita autoimună, vitiligo, statusul atopic, statusul inflamator cronic şi patologiile psihiatrice, cum sunt depresia şi anxietatea. Terapia cu omalizumab este eficientă şi sigură şi are un procentaj mare de răspuns, fiind, de asemenea, tratamentul de elecţie la pacienţii care nu răspund la terapia antihistaminică cvadruplă. Vom prezenta cazuistica din clinica noastră a 12 pacienţi în tratament cu omalizumab şi cele mai frecvente patologii asociate ale acestora.
 

Urticaria cronică – epidemiologie, clasificare, patogeneză, biomarkeri, comorbidităţi

Urticaria cronică spontană (UCS), definită ca apariţia papulelor, a angioedemului sau a ambelor pentru o perioadă de peste 6 săptămâni, afectează 1-2% din populaţie, reprezentând o povară importantă care compromite calitatea vieţii pacientului, interferează cu activităţile zilnice şi frecvent este asociat cu diferite comorbidităţi (Di Agosta et al., 2021; Zuberbier et al., 2010). UCS este o boală inflamatorie cronică a pielii, în care sunt implicate diferite celule şi mediatori inflamatori. Deşi mecanismele implicate în UCS nu sunt încă pe deplin înţelese, în ultimii ani s-au realizat progrese importante în ceea ce priveşte patogeneza acestei boli, permiţând astfel utilizarea unor abordări precise şi personalizate pentru managementul acestei afecţiuni complexe.

Prevalenţa pe parcursul vieţii pentru toate tipurile de urticarie este de obicei sub 10%, în timp ce urticaria cronică (UC) se dezvoltă la aproximativ un sfert dintre aceste persoane (Sánchez-Borges et al., 2012). Din totalul pacienţilor cu UC, o treime prezintă atât papule, cât şi angioedem, 30‑40% doar papule, iar aproximativ 10% prezintă doar angioedem izolat (Antia et al., 2018). Istoricul natural al bolii este extrem de variat. Aproximativ jumătate dintre pacienţi vor prezenta o evoluţie autolimitantă, cu o durată a simptomelor de cel mult trei luni, iar la aproximativ 80% dintre cazuri simptomele dispar în cel mult un an (Stepaniuk et al., 2020). Pacientele sunt afectate de cel puţin două ori mai frecvent decât cei de sex masculin, iar majoritatea pacienţilor sunt adulţi (Wertenteil et al., 2019).

UC este în general clasificată în funcţie de factorii declanşatori şi de semnele şi simptomele raportate (Zuberbier et al., 2021). Urticaria inductibilă este prezentă la aproximativ 15% dintre toţi pacienţii cu urticarie cronică, iar urticaria spontană este mai frecventă; totuşi ,până la 75% dintre pacienţi raportează că prezintă ambele forme de urticarie (tabelul 1) (Ansotegui et al., 2021; Sánchez et al., 2016).
 

Prevalenţa urticariei inductibile. Prezentare educaţională cu adaptare după Sánchez-Borges et al., 2021
Prevalenţa urticariei inductibile. Prezentare educaţională cu adaptare după Sánchez-Borges et al., 2021

Urticaria poate fi împărţită în mai multe fenotipuri clinice, pe baza duratei acesteia (acută versus cronică) şi în funcţie de implicarea factorilor inductori (inductibilă versus spontană) (figura 1).
 

Figura 1. Clasificarea urticariei. Prezentare educaţională cu modificare după Sánchez-Borges et al., 2021
Figura 1. Clasificarea urticariei. Prezentare educaţională cu modificare după Sánchez-Borges et al., 2021

Anterior denumită urticarie cronică idiopatică, UCS se referă la urticaria recurentă care durează mai mult de 6 săptămâni şi care apare în absenţa unui factor declanşator identificabil. Deşi urticaria a fost considerată o boală indusă de mastocite, acum se cunoaşte faptul că implică dereglarea mastocitelor şi a bazofilelor, care se vor activa şi apoi degranula, dar la procesul inflamator participă şi alte celule, de exemplu, eozinofilele, limfocitele T şi B, celulele epiteliale şi endoteliale. Mastocitele rezidente în ţesuturi pot fi activate prin multiple mecanisme, imunologice sau nu, evidenţiind rolul lor în răspunsul imun înnăscut la mulţi agresori ai pielii şi mucoasei. Recent au fost propuse două mecanisme majore cu privire la patogeneza urticariei cronice. Primul implică dezvoltarea autoanticorpilor de tip IgE direcţionaţi către autoantigene – de exemplu, tireoperoxidaza (TPO), ADN sau IL-24 (autoimunitate tip I sau autoalergie), iar cel de-al doilea mecanism presupune formarea de autoanticorpi de tip IgG faţă de FcεRI sau IgE de pe mastocite şi bazofile (autoimunitate de tip II) (Maurer et al., 2020). Histamina şi alţi mediatori, precum factorul activator al trombocitelor (PAF), triptaza, leucotrienele şi citokinele eliberate din mastocitele din piele, induc activarea nervului senzorial, vasodilataţia şi extravazarea plasmei, precum şi recrutarea celulelor în leziunile urticariene (Zuberbier et al., 2021).

În urticarieşi mai ales în UCS – un biomarker de încredere ar putea fi foarte util nu numai pentru a evalua activitatea, severitatea şi durata bolii, dar şi pentru a prezice răspunsul la tratament. Au fost propuşi mai mulţi biomarkeri potenţiali pentru urticarie, însă doar patru dintre aceştia au demonstrat o corelaţie clinică bună: IgE seric total, proteina C reactivă (CRP), autoanticorpii IgG anti-TPO şi testul cutanat la ser autolog (ASST)  – figura 2 (Sánchez-Borges et al., 2021).
 

Figura 2. Biomarkeri potenţiali în UCS. Prezentare educaţională cu modificare după Sánchez-Borges et al., 2021
Figura 2. Biomarkeri potenţiali în UCS. Prezentare educaţională cu modificare după Sánchez-Borges et al., 2021

Urticaria cronică poate fi însoţită de o multitudine de comorbidităţi, inclusiv boli autoimune, atopice sau psihiatrice, toate acestea fiind puternic suprareprezentate în rândul pacienţilor cu UC. O revizuire sistematică a literaturii referitoare la comorbidităţile autoimune a arătat că cele mai frecvente au fost afecţiunile glandei tiroide şi vitiligo, iar cei mai frecvenţi autoanticorpi ­circulanţi au fost anticorpii antitiroidieni şi antinucleari (ANA). O altă metaanaliză a demonstrat că erupţiile urticariene apar frecvent în lupusul eritematos sistemic (LES) (Kolkhir et al., 2016; Kolkhir et al., 2017). Se presupune că prezenţa artritei reumatoide la pacienţii cu urticarie cronică reflectă o stare inflamatorie în ansamblu, care destabilizează mastocitele şi, prin urmare, provoacă urticarie, în timp ce în LES, vitiligo şi tiroidite patogeneza este cauzată în principal de prezenţa unor autoanticorpi specifici (Sánchez-Borges et al., 2021).

Autoimunitatea

Pacienţii cu UCS au un risc crescut de boli autoimune comorbide (tabelul 2) (Kolkhir et al., 2021).
 

Prevalenţa maladiilor autoimune în populaţia generală. Prezentare educaţională după Kolkhir et al., 2021
Prevalenţa maladiilor autoimune în populaţia generală. Prezentare educaţională după Kolkhir et al., 2021


Sindroamele poliglandulare autoimune (SPA) sunt un grup de afecţiuni rare definite prin activitate autoimună împotriva organelor endocrine şi nonendocrine. SPA de tip IIIC include tiroidita autoimună (TAI), vitiligo şi/sau alopecie şi/sau alte boli autoimune, cum ar fi urticaria cronică spontană. Din 1983, au existat doar câteva rapoarte de SPA-IIIC care înglobează UCS, vitiligo şi AIT (Midelfart et al., 2017). În seria noastră de cazuri avem două paciente care prezintă asociat UCS, tiroidită autoimună/hipertiroidie controlate sub tratament şi vitiligo. Studiile anterioare relevă că TAI este de peste cinci ori mai frecventă în UCS decât în populaţia normală, fiind raportate rate de tiroidită Hashimoto cuprinse între 1% şi 28% în UCS (Kolkhir et al., 2021). De asemenea, Kolkhir a constatat într-un studiu că vitiligo este, de asemenea, mai răspândit la pacienţii cu UCS în comparaţie cu populaţia generală (2% faţă de <1%) (Sisó-Almirall et al., 2020; Kolkhir et al., 2021). În ciuda tratamentului şi a controlului patologiei tiroidiene, niciuna dintre pacientele noastre nu a prezentat o ameliorare a simptomelor urticariei, ceea ce a fost observat şi în studiul lui Kolkhir et al. (Kolkhir et al., 2017). Mecanismele genetice şi autoimune pot explica prezenţa diferitelor componente ale SPA (Anderson et al., 2002). Autoimunitatea este crucială pentru patogeneza UCS în până la 50% din cazuri (Konstantinou et al., 2013). Astfel de pacienţi au, de obicei, un scor pozitiv la ASST, răspund bine la imunosupresie şi prezintă rate ridicate de comorbiditate pentru alte tulburări autoimune, inclusiv TAI şi vitiligo (Kasznicki et al., 2014; Zhang et al., 2009). Predispoziţia genetică pentru alte boli autoimune la pacienţii cu UCS este asociată cu o frecvenţă crescută a alelelor HLA DRB1*04 şi DQB1*0302 în comparaţie cu o populaţie de control (O’Donnell et al., 1999). UCS autoimună rezultă din sinteza anticorpilor IgG împotriva IgE şi/sau FceRIa de pe mastocite şi bazofile şi este evaluată prin ASST, testul de eliberare a histaminei din bazofile (BAT) şi imunoanalize (Kolkhir et al., 2017). În studiul lui Kolkhir din 2017 a fost constatat că vitiligo a precedat dezvoltarea UCS în toate cazurile şi poate fi privit ca un factor de prognostic pentru APS-IIIC la pacienţii cu UCS (Kolkhir et al., 2017).

Într-un studiu retrospectiv multicentric al pacienţilor cu UCS în care au fost evaluate caracteristicile clinice şi de laborator ale UCS asociate cu un risc mai mare de boli autoimune comorbide, s-a observat că 28% dintre pacienţii cu UCS aveau cel puţin o boală autoimună (Kolkhir et al., 2021). Cele mai prevalente boli autoimune au fost tiroidita Hashimoto (≥21%) şi vitiligo (2%). 2% dintre pacienţii cu UCS aveau cel puţin două boli autoimune, cel mai frecvent tiroidită Hashimoto plus vitiligo. Bolile autoimune comorbide, la pacienţii cu UCS, au fost asociate cu sexul feminin, un istoric familial de boli autoimune şi cu rate mai mari de hipotiroidism şi hipertiroidism. Prezenţa bolilor autoimune a fost legată de UCS autoimună. La pacienţii cu UCS, markerii pentru bolile autoimune, anticorpii antinucleari şi/sau anticorpii antitiroidieni IgG au fost asociaţi cu lipsa de răspuns la tratamentul cu omalizumab. Aceste constatări susţin ipoteza că UCS autoimună este un endotip distinct de UCS (Kolkhir et al., 2021).

Din punct de vedere clinic, prevalenţa crescută a autoimunităţii în UCS sugerează o reglare imunitară deficitară şi un dezechilibru în raportul dintre limfocitele Th17 proinflamatorii şi celulele T reglatoare (Treg). Disfuncţia Treg, şi în special a Treg foliculare, care duce la supravieţuirea celulelor T şi B autoreactive şi la alterarea funcţiei de prezentare a antigenului de către celulele dendritice, poate sta la baza mai multor boli autoimune sistemice şi specifice de organ. În acest sens, este demn de remarcat faptul că în UCS a fost constatată o afectare a funcţiei Treg, fiind evidente şi alterări ale altor subseturi de limfocite T. Din punct de vedere terapeutic, eforturile de îmbunătăţire a funcţiei Treg pot fi, prin urmare, utile pentru a reduce severitatea şi durata UCS. În prezent, acest lucru a fost utilizat cu precădere în cazul bolii grefă contra gazdă după transplantul de celule stem hematopoietice (Bansal et al., 2019).

Tiroidita autoimună

Anticorpii anti-tireoperoxidază (anti-TPO) sunt principalii markeri care sugerează o reacţie autoimună la nivelul glandei tiroide. Aceştia sunt prezenţi în aproape toate cazurile de tiroidită Hashimoto şi în majoritatea cazurilor de boală Graves. Un nivel uşor crescut de anticorpi anti-TPO poate fi prezent la sub 10% din populaţia sănătoasă şi în cazul unor afecţiuni netiroidiene, cum ar fi bolile inflamatorii reumatice. Studii recente au confirmat faptul că tireoperoxidaza este principala componentă antigenică microzomială. Anticorpii anti-TPO au mai fost denumiţi şi anticorpi antimicrozomiali, deoarece se leagă de componenta microzomială a celulelor tiroidiene. Valorile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) ale tiroxinei libere (fT4) evaluează gradul de afectare a capacităţii glandei tiroide de a produce hormoni tiroidieni şi ghidează atitudinea terapeutică.

UCS este asociată cu autoimunitatea în 30-45% din cazuri, având în comun unele mecanisme imunologice cu alte boli autoimune, fiind asociată cu boala tiroidiană autoimună în 4,3‑57,4% din cazuri. La aproximativ 20-30% dintre pacienţii cu UCS au fost detectaţi anticorpi anti-TPO şi a fost diagnosticată boala Hashimoto. Modificările hormonale apărute odată cu debutul ciclului menstrual, cu sarcina, menopauza sau cu tulburările tiroidiene pot influenţa severitatea bolii, astfel prevalenţa UCS la femei este de două ori mai mare decât la bărbaţi (Kasperska-Zajac et al., 2008).

Mai multe studii sugerează că terapia adecvată cu medicaţie antitiroidiană sau de substituţie hormonală administrată în stadiile incipiente ale tiroiditei autoimune asociate urticariei cronice spontane poate ajuta la remiterea fenomenelor de urticarie, dar există puţine studii care să susţină această ipoteză la pacienţii cu niveluri normale de hormoni tiroidieni (Gonzalez-Diaz et al., 2020). În unele studii a fost raportat efectul pozitiv al levotiroxinei asupra urticariei cronice (Magen et al., 2012; Karaayvaz et al., 2002; Kiyici et al., 2010). Administrarea de levotiroxină în urticaria cronică cu anticorpi anti-TPO pozitivi ameliorează pruritul (Magen et al., 2012). Conform acestui studiu şi a altora, administrarea de levotiroxină la pacienţii cu urticarie cronică duce la o recuperare mai rapidă. Evaluarea funcţiei tiroidiene doar prin măsurarea TSH nu este suficientă, deoarece TSH poate fi normal, dar anticorpii anti-TPO pot fi pozitivi (Najafipour et al., 2018). De asemenea, s-a demonstrat faptul că pacienţii cu urticarie cronică şi anticorpi anti-TPO pozitivi trataţi cu levotiroxină 50 μg/zi timp de 3 luni şi loratadină 10 mg/zi au răspuns mult mai bine la tratament şi au avut o perioadă de recuperare mai scurtă comparativ cu pacienţii trataţi doar cu loratadină (Najafipour et al., 2018).

În concluzie, pacientul cu urticarie cronică spontană trebuie investigat din punct de vedere autoimun şi hormonal în vederea stabilirii conduitei terapeutice. Tratamentul hormonal de substituţie şi cu antihistaminicele la pacienţii cu UCS asociată cu anticorpi anti-TPO pozitivi aduce beneficii dovedite în controlarea simptomelor şi severităţii acestei afecţiuni.

Atopia

În studiul scandinav AWARE, de urmărire a 158 de pacienţi cu UCS refractară la tratamentul antihistaminic din Danemarca, Norvegia şi Suedia, s-a demonstrat o prevalenţă crescută a bolilor atopice, inclusiv a astmului (19,6%), a rinoconjunctivitei alergice (16,5%) şi a alergiilor alimentare (8,2%) (Thomsen et al., 2017). Două mari studii de registru din Coreea şi Taiwan au demonstrat acelaşi model de comorbidităţi, dar şi o prevalenţă crescută a alergiilor la medicamente, a bolilor reumatice şi inflamatorii şi a neoplasmelor, precum şi a bolilor psihiatrice precum anxietatea şi depresia (Misbah et al., 2019; Barbosa et al., 2011).

Statusul inflamator cronic

În timp ce cauza exactă a UCS este adesea neclară la un pacient individual, infecţiile virale şi nivelurile crescute de stres pot fi factori importanţi în ţările occidentale. Cu toate acestea, la nivel mondial, infecţiile parazitare pot avea o importanţă mai mare, cu o prevalenţă medie de aproximativ 10%. În acest grup, infecţia cu Anisakis, toxocaroza, fascioloza, strongiloidioza şi blastocitoza au fost cele mai frecvente infecţii parazitare, iar tratamentul a condus la ameliorare la o medie de o treime dintre pacienţi în mai multe studii (Bansal et al., 2019), ceea ce nu s-a întâmplat în cazul pacientei din studiul nostru care a suferit de toxocaroză. Paraziţii stimulează autoimunitatea umorală, în special sinteza de IgE policlonale, care poate avea componente autoreactive. Lucrări mai recente au arătat o frecvenţă crescută a disbiozelor tractului gastrointestinal în UCS, una dintre pacientele noastre suferind de tulburări gastrointestinale şi sindrom inflamator cronic. În scaunele celor cu UCS are loc reducerea numărului multor tipuri de bacterii, precum Akkermansia muciniphila, Clostridium leptum şi Faecalibacterium prausnitzii, dar nu şi a enterobacteriilor. Astfel, microbiota intestinală modificată poate duce la creşterea permeabilităţii epiteliale intestinale şi la absorbţia compuşilor activatori imunitari (Bansal et al. 2019).

În ceea ce priveşte rolul infecţiei cu Helicobacter pylori, semnificaţia exactă a acestei infecţii în precipitarea şi/sau agravarea UCS a oscilat de-a lungul anilor. Lucrări mai recente sugerează că infecţia asimptomatică este mai frecventă la pacienţii cu UCS decât la martorii sănătoşi, iar la pacienţii cu infecţie cu Helicobacter pylori severitatea şi amploarea urticariei pot fi mai severe, (Bansal et al., 2019), acest fapt corelându-se cu tabloul clinic sever al pacientei din studiul nostru, la care a fost depistată şi tratată gastrita cu H. pylori la scurt timp după debutul simptomelor de urticarie, însă tratamentul nu a ameliorat erupţia maculopapuloasă, simptomele agravându-se în perioada următoare.

Mecanismul prin care infecţia contribuie la apariţia, perpetuarea sau agravarea UCS nu este clar. UCS este o manifestare inflamatorie a pielii, dependentă de mastocite şi bazofile şi însoţită de un răspuns de fază acută. Acest proces se manifestă prin creşterea nivelurilor de biomarkeri inflamatori, împreună cu activarea cascadei de coagulare/fibrinoliză. S-a dovedit o asociere semnificativă între activitatea bolii şi nivelul sangvin al D-dimerilor, proteinei C reactive (CRP), metaloproteinaza-9 a matricei (MMP-9), volumul mediu al trombocitelor (MPV), factorul VIIa al coagulării, fragmentul de protrombină 1 + 2 (F1 + 2), factorul de necroză tumorală (TNF-α), sulfat de dehidroepiandrosteron şi vitamina D. Totuşi, nu există dovezi suficiente pentru diferenţierea urticariei cronice spontane de alte afecţiuni sau despre rolul acestora în prognostic raportat la aceşti biomarkeri, fiind necesare cercetări suplimentare pentru a identifica rolul acestora în rezultatul sau răspunsul la tratament (Kolkhir et al., 2016). Caracterizarea răspunsului inflamator în UCS poate deveni esenţială în ceea ce priveşte perspectiva asupra fiziopatologiei bolii, activităţii şi severităţii acesteia, precum şi a diagnosticului/managementului infecţiilor în cursul acestei afecţiuni. Este posibil ca diferite componente ale răspunsului imunitar la infecţie să fie responsabile, în diferite combinaţii, pentru aceste etape diferite ale UCS. În cazul infecţiei cu Helicobacter pylori, s-a constatat că o proteină de 23 până la 35 kDa obţinută din preparatele care conţin această bacterie induce eliberarea de histamină, TNF-α, IL-3, IFN-γ şi leucotrienă B4 de către linia de mastocite LAD2 într-o manieră dependentă de doză sau de timp. În plus, mastocitele pot fi activate de citokine inflamatorii, cum ar fi IL-6, iar niveluri crescute de IL-6, IL-1β şi TNF-α au fost raportate la pacienţii cu infecţie şi în UCS. Prin urmare, nu este de neconceput că infecţiile asociate cu inflamaţia pot fi asociate cu urticaria. Într-adevăr, unii pacienţi cu UCS s-au ameliorat prin descoperirea şi tratamentul infecţiei oculte. Cu toate acestea, în general, este probabil ca infecţia să acţioneze ca un factor de facilitare pentru iniţierea şi perpetuarea UCS şi este posibil să fie necesari cofactori suplimentari, cum ar fi stresul, pentru ca fenotipul UCS să fie exprimat. Acest lucru ar explica de ce puţini pacienţi cu infecţii severe, cum ar fi o pneumonie, pielonefrită, abces etc., dezvoltă urticarie. Astfel, pragul de apariţie a UCS este redus de mai multe maladii comune, în timp ce altele modifică frecvent afecţiunea sau îi prelungesc durata. Aceste afecţiuni sunt asociate cu o reglare imună deficitară şi/sau cu o stare proinflamatorie subiacentă şi contribuie la iritabilitatea mastocitelor şi la o tendinţă crescândă de autoimunitate (Bansal et al., 2019).

Căile de coagulare

Implicarea sistemului de coagulare în UCS este ­sugerată de ameliorarea clinică a urticariei când pacienţii încep anticoagularea din alte motive, aparent fără legătură cu urticaria. Acest lucru este susţinut de nivelul ridicat al D-dimerilor observat la unii pacienţi cu UCS şi de o corelaţie între nivelul acestora şi severitatea urticariei (Bansal et al., 2019).

În grupul nostru, una dintre paciente a prezentat niveluri înalte ale D-dimerilor în timpul spitalizărilor datorate angioedemului masiv. De asemenea, în alte studii s-a observat o generare crescută de trombină de către celulele sangvine periferice ale pacienţilor cu UCS în comparaţie cu grupul de control sănătos (Sakurai et al., 2015).

În acest sens, este interesant faptul că trombina injectată în pielea urechii şoarecilor a produs o degranulare dependentă de doză a mastocitelor, iar mastocitele au exprimat receptorii de trombină PAR 1, 3 şi 4 (Suender et al., 2018). Creşterea concentraţiilor altor molecule implicate în coagulare a fost observată şi de alţi autori şi s-a sugerat tratamentul cu medicamente anticoagulante ca terapie adjuvantă (Cugno et al., 2010). Mai recent, s-a sugerat implicarea căii extrinseci de coagulare în UCS şi s-a evidenţiat rolul important al expresiei factorului tisular al celulelor endoteliale. În pofida acestui fapt, mecanismul precis prin care căile de coagulare contribuie la urticarie nu este clar (Bansal et al., 2019) (figura3).
 

Figura 3. Interacţiunea diverşilor factori în apariţia urticariei cronice spontane. Prezentare educaţională cu modificare după Bansal et al., 2019
Figura 3. Interacţiunea diverşilor factori în apariţia urticariei cronice spontane. Prezentare educaţională cu modificare după Bansal et al., 2019

Patologia biliară

Dischinezia veziculei biliare este o tulburare funcţională de motilitate, care se caracterizează prin stază cu predispoziţia unui proces inflamator la acest nivel. Studiile arată o incidenţă crescută a urticariei cronice, a eczemelor cronice şi a dermatitei atopice la pacienţii cu dischinezie biliară comparativ cu subiecţii sănătoşi. Simptomele cutanate ale acestor cazuri de urticarie cronică au arătat o normalizare semnificativă când rata de contracţie a veziculei biliare s-a îmbunătăţit (Nishimura, 1986). O fracţie de ejecţie a vezicii biliare mai mică de 40% este considerată anormală, iar în cazuri selecţionate colecistectomia a ameliorat simptomatologia asociată cu urticaria cronică spontană (Ataseven et al., 2020).

Studiile clinice efectuate la pacienţi cu urticarie cronică spontană asociată cu prezenţa calculilor biliari au evidenţiat o asociere semnificativă între inflamaţia colecistului şi prezenţa litiazei biliare. Calculii biliari sunt pietre pigmentate, formate în principal din colesterol. Când bila devine suprasaturată din cauza concentraţiilor neproporţionale, excesul de colesterol precipită sub formă de cristale monohidrat. Aceste cristale formează „noroi” biliar prin încorporarea în gelul de mucină din vezica biliară cu bilirubinat. Apoi, acest proces finalizează formarea calculilor biliari prin agregarea noroiului. Factorii de risc pentru formarea calculilor biliari includ predispoziţia genetică şi factorii de mediu, dar procesul inflamator poate juca, de asemenea, un rol în formarea litiazei. În cazul pacienţilor selecţionaţi în vederea colecistectomizării s-a observat o îmbunătăţire a simptomatologiei cutanate şi chiar remisiune, în unele cazuri. Aşadar, sunt necesare studii suplimentare în ceea ce priveşte îmbunătăţirea calităţii vieţii, severitatea şi controlul UCS la pacienţii care asociază patologie biliară (Ataseven et al., 2020).

Patologia psihiatrică şi stresul

Studiile au raportat că urticaria este mai frecventă la pacienţii cu tulburare bipolară, o patologie însoţită de un nivel ridicat de stres. UCS este, de asemenea, asociată cu o prevalenţă semnificativ mai mare de depresie, anxietate şi calitate slabă a somnului. În studiul recent al lui Tat şi colab., folosind scala de anxietate şi depresie, s-a evidenţiat prezenţa depresiei şi a anxietăţii la aproape jumătate dintre pacienţi cu UCS din studiu şi s-a observat o corelaţie pozitivă semnificativă a ambelor cu scorul de activitate al urticariei. Se cunoaşte că stresul continuu poate perpetua şi agrava UCS (Tat et al., 2019). Pacienţii cu UCS au în general niveluri mai crescute de „suferinţă emoţionalăşi dezvoltă ca patologie subiacentă anxietate, depresie, tulburări de somatizare şi insomnie severă. În schimb, nivelurile crescute de stres ar putea, la rândul lor, să predispună indivizii la UCS. Ca atare, Yang şi colab. au notat semnificativ mai multe evenimente de viaţă considerate „subiectiv mai grave”, cu o pondere crescută a evenimentelor cu impact major asupra vieţii, mai multe simptome somatice, insomnie mai severă, mai puţin sprijin familial şi mai multe tendinţe negative de adaptare în rândul a 75 de pacienţi cu UCS, comparativ cu cei 133 de pacienţi de control diagnosticaţi cu Tinea pedis (Yang et al., 2005). Cu toate acestea, mecanismul prin care stresul predispune la UCS este neclar. Interesant de ştiut este faptul că bazofilele pacienţilor cu UCS par să fie activate mai rapid de hormonul adrenocorticotrop şi de factorul de eliberare al corticotropinei (CRF) şi să aibă o tendinţă de creştere a nivelului cortizolului, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Lucrările recente sugerează că eliberarea indusă de stres a substanţei P şi CGRP (peptida legată de gena calcitoninei) de către nervii senzitivi cutanaţi duce la prurit şi la activarea mastocitelor. Eliberarea ulterioară de citokine, cum ar fi IFN-γ, IL-4, TNF-α şi IL10, stimulează activarea imunologică şi ­agravarea inflamaţiei pielii. Prin urmare, este posibil ca ciclul prurit – grataj să ­prelungească inflamaţia de la nivel cutanat şi să perpetueze UCS (Bansal et al., 2019).

Serie de cazuri clinice

În acest articol descriem o serie de 12 cazuri de pacienţi de sex feminin cu UCS care au urmat o cură de tratament de 6 luni (în perioada februarie 2020 – aprilie 2022) cu anticorpul monoclonal anti-IgE omalizumab, conform ghidurilor EAACI. Vârsta pacientelor a fost cuprinsă între 27 şi 66 de ani. Severitatea bolii a fost evaluată anterior iniţierii terapiei utilizând scorul UAS7, iar calitatea vieţii pacientelor a fost apreciată în baza scorului DLQI. Aceste paciente au asociat una sau mai multe patologii. Printre acestea, comorbidităţile autoimune au fost prezente la două paciente şi au fost reprezentate prin sindromul poliglandular autoimun (tiroidită autoimună, vitiligo). Ca patologii alergice asociate, au fost două cazuri de astm alergic, trei cazuri de rinită alergică şi un caz de anafilaxie medicamentoasă de grad IV. Alte comorbidităţi întâlnite au fost: trei cazuri de patologie a colecistului, două de intoleranţă la histamină, un caz cu antecedente de gastrită cu H. pylori tratată, un caz de toxocaroză tratată, un caz de neoplasm, un caz de tulburare de coagulare şi un caz de anxietate. Pacientelor li s-a recoltat hemoleucograma, nivelul TSH, FT4, de anticorpi anti-TPO şi anti-tiroglobulină, IgE seric total, panel anticorpi antinucleari (ANA), transaminaze şi probe de inflamaţie (VSH, PCR). S-a recomandat tratarea comorbidităţilor subiacente, dar, în ciuda acestui fapt, simptomele urticariei s-au menţinut, fără a se observa vreo îmbunătăţire. Nicio pacientă nu a răspuns la terapia antihistaminică cu doze de până la patru comprimate pe zi. Toate pacientele au urmat, anterior prezentării în clinică, terapie orală cu corticosteroizi (CSO), dintre care două treimi au avut un răspuns favorabil la tratament. Răspunsul la terapia cu omalizumab a fost complet încă din prima lună la 60% dintre paciente, iar 30% au relatat o ameliorare a simptomatologiei. Una dintre paciente nu a avut nicio îmbunătăţire pe o perioadă de 9 luni de terapie. S-a observat că pacientele cu valoare înaltă a IgE-ului seric total au avut o remisiune a simptomelor încă din prima zi după iniţierea tratamentului cu anticorp monoclonal. De asemenea, pacientele cu patologie autoimună asociată au avut un răspuns parţial sau răspunsul complet s-a obţinut doar din a patra lună de terapie (tabelul 3).
 

O serie de 12 cazuri de urticarie cronică spontană moderată sau severă în tratament cu omalizumab în perioada februarie 2020 – aprilie 2022. UAS7 (I) – scorul UAS7 anterior iniţierii terapiei; UAS7 (F) – scorul UAS7 după 6 luni de terapie cu omalizumab
O serie de 12 cazuri de urticarie cronică spontană moderată sau severă în tratament cu omalizumab în perioada februarie 2020 – aprilie 2022. UAS7 (I) – scorul UAS7 anterior iniţierii terapiei; UAS7 (F) – scorul UAS7 după 6 luni de terapie cu omalizumab

Concluzii

Urticaria cronică spontană este o patologie severă, persistentă şi adesea slab controlată. Antihistaminicele şi anticorpii monoclonali – omalizumab – sunt recomandate ca tratament la momentul actual. Dezvoltarea UCS este adesea însoţită de mai multe comorbidităţi comune. Aceste condiţii sunt asociate cu afectarea reglării imunităţii şi cu o stare proinflamatorie subiacentă şi contribuie la afectarea funcţiei mastocitelor şi la o tendinţă crescută la autoimunitate. Toţi factorii cunoscuţi că afectează urticaria trebuie să fie abordaţi în investigarea şi gestionarea acestei patologii, pentru a reduce severitatea şi durata UCS. 

 

Bibliografie

  1. Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, von Boehmer H, Bronson R, Dierich A, Benoist C, Mathis D. Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein. Science. 2002 Nov 15;298(5597):1395-401. doi: 10.1126/science.1075958. Epub 2002 Oct 10. PMID: 12376594.

  2. Ansotegui IJ, Baiardini I, Bernstein J, Canonica GW, Ebisawa M, Gomez M, Gonzalez-Diaz SN, Martin B, Morais-Almeida M, Ortega Martell JA. The challenges of chronic urticaria part 1: Epidemiology, immunopathogenesis, comorbidities, quality of life, and management. World Allergy Organ J. 2021 Jun 1;14(6):100533. doi: 10.1016/j.waojou.2021.100533. PMID: 34221215

  3. Antia C, Baquerizo K, Korman A, Bernstein JA, Alikhan A. Urticaria: A comprehensive review: Epidemiology, diagnosis, and work-up. J Am Acad Dermatol. 2018 Oct;79(4):599-614. doi: 10.1016/j.jaad.2018.01.020. PMID: 30241623

  4. Ataseven A, Koray Durmaz K, et al. Gallstones at chronic spontaneous urticaria patients: A retrospective clinical study. Dermatol Ther. 2020 Mar;33(2):e13212. doi: 10.1111/dth.13212, PMID: 31895496

  5. Barbosa F, Freitas J, Barbosa A. Chronic idiopathic urticaria and anxiety symptoms. J Health Psychol. 2011 Oct;16(7):1038-47. doi: 10.1177/1359105311398682. Epub 2011 Apr 1. PMID: 21459916

  6. Bansal CJ, Bansal AS. Stress, pseudoallergens, autoimmunity, infection and inflammation in chronic spontaneous urticaria. Allergy Asthma Clin Immunol. 2019 Sep 11;15:56. doi: 10.1186/s13223-019-0372-z. PMID: 31528163

  7. Cugno M, Marzano AV, Asero R, Tedeschi A. Activation of blood coagulation in chronic urticaria: pathophysiological and clinical implications. Intern Emerg Med. 2010;5(2):97–101. PMID: 19949893

  8. Di Agosta E, Salvati L, Corazza M, Baiardini I, Ambrogio F, Angileri L, Antonelli E, Belluzzo F, Bonamonte D, Bonzano L, Brancaccio R, Custurone P, De Marco A, Detoraki A, Di Guida A, Di Leo E, Fantò M, Fassio F, Ferrucci SM, Foti C, Gallo R, Gatta A, Guarneri F, Guidolin L, Hansel K, Lamacchia D, Lombardo C, Minciullo PL, Napolitano M, Pannofino A, Paravisi A, Parente R, Passante M, Patruno C, Peroni D, Quecchia C, Schettini N, Spadaro G, Stingeni L, Tarrini D, Tramontana M, Nettis E, Rossi O. Quality of life in patients with allergic and immunologic skin diseases: in the eye of the beholder. Clin Mol Allergy. 2021 Dec 20;19(1):26. doi: 10.1186/s12948-021-00165-6. PMID: 34930291

  9. Ghazanfar MN, Kibsgaard L, Thomsen SF, Vestergaard C. Risk of comorbidities in patients diagnosed with chronic urticaria: A nationwide registry-study. World Allergy Organ J. 2020 Jan 25;13(1):100097. doi: 10.1016/j.waojou.2019.100097. PMID: 32021661

  10. Gonzalez-Diaz SN, Sanchez-Borges M, Rangel-Gonzalez DM, Guzman-Avilan RI, Canseco-Villarreal JI, Arias-Cruz A. Chronic urticaria and thyroid pathology. World Allergy Organ J. 2020 Mar 6;13(3):100101. doi: 10.1016/j.waojou.2020.100101. PMID: 32180891

  11. Karaayvaz M, Calişkaner Z, Turan M, Akar A, Oztürk S, Ozangüç N, et al. Levothyroxine versus ketotifen in the treatment of patients with chronic urticaria and thyroid autoimmunity. J Dermatolog Treat. 2002;13:165–72. PMID: 32180891

  12. Kasznicki J, Drzewoski J. A case of autoimmune urticaria accompanying autoimmune polyglandular syndrome type III associated with Hashimoto’s disease, type 1 diabetes mellitus, and vitiligo. Endokrynol Pol. 2014;65(4):320-3. doi: 10.5603/EP.2014.0044. PMID: 25185856.

  13. Kasperska-Zajac A, Brzoza Z, Rogala B. Sex hormones and urticaria. J Dermatol Sci. 2008;52:79–86. doi: 10.1016/j.jdermsci.2008.04.002. PMID: 18485675

  14. Kiyici S, Gul OO, Baskan EB, Hacioglu S, Budak F, Erturk E, et al. Effect of levothyroxine treatment on clinical symptoms and serum cytokine levels in euthyroid patients with chronic idiopathic urticaria and thyroid autoimmunity. Clin Exp Dermatol. 2010;35:603–7. doi: 10.1111/j.1365-2230.2009.03642.x. PMID: 19874329

  15. Kolkhir P, Altrichter S, Asero R, Daschner A, Ferrer M, Giménez-Arnau A, Hawro T, Jakob T, Kinaciyan T, Kromminga A, Konstantinou GN, Makris M, Metz M, Skov PS, Staubach P, Sussman G, Zhang K, Maurer M. Autoimmune Diseases Are Linked to Type IIb Autoimmune Chronic Spontaneous Urticaria. Allergy Asthma Immunol Res. 2021 Jul;13(4):545-559. doi: 10.4168/aair.2021.13.4.545. PMID: 34212543

  16. Kolkhir P, Metz M, Altrichter S, Maurer M. Comorbidity of chronic spontaneous urticaria and autoimmune thyroid diseases: A systematic review. Allergy. 2017 Oct;72(10):1440-1460. doi: 10.1111/all.13182. Epub 2017 May 22. PMID: 28407273

  17. Kolkhir P, Pogorelov D, Olisova O, Maurer M. Comorbidity and pathogenic links of chronic spontaneous urticaria and systemic lupus erythematosus – a systematic review. Clin Exp Allergy. 2016 Feb;46(2):275-87. doi: 10.1111/cea.12673. PMID: 26545308

  18. Konstantinou GN, Asero R, Ferrer M, Knol EF, Maurer M, Raap U, Schmid-Grendelmeier P, Skov PS, Grattan CE. EAACI taskforce position paper: evidence for autoimmune urticaria and proposal for defining diagnostic criteria. Allergy. 2013 Jan;68(1):27-36. doi: 10.1111/all.12056. Epub 2012 Nov 15. PMID: 23157716.

  19. Magen E, Mishal J. The effect of L-thyroxine treatment on chronic idiopathic urticaria and autoimmune thyroiditis. Int J Dermatol. 2012;51:94–7. PMID: 32180891

  20. Maurer M, Eyerich K, Eyerich S, Ferrer M, Gutermuth J, Hartmann K, Jakob T, Kapp A, Kolkhir P, Larenas-Linnemann D, Park HS, Pejler G, Sánchez-Borges M, Schäkel K, Simon D, Simon HU, Weller K, Zuberbier T, Metz M. Urticaria: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2020. Int Arch Allergy Immunol. 2020;181(5):321-333. doi: 10.1159/000507218. Epub 2020 Mar 30. PMID: 32224621

  21. Midelfart K, Moseng D, Kavli G, Stenvold SE, Volden G. A case of chronic urticaria and vitiligo, associated with thyroiditis, treated with PUVA. Dermatologica. 1983;167(1):39-41. doi: 10.1159/000249743. PMID: 6628797

  22. Najafipour M, Zareizadeh M, Najafipour F. Relationship between Chronic urticaria and autoimmune thyroid disease. J Adv Pharm Technol Res. 2018 Oct-Dec;9(4):158-161. doi: 10.4103/japtr.JAPTR_342_18. PMID: 30637235

  23. Nishimura T. Interrelationship between Biliary Dyskinesia and Chronic Urticaria, Chronic Eczema and Atopic Dermatitis. The Journal of Dermatology. August 1986. https://doi.org/10.1111/j.1346-8138.1986.tb02937. PMID: 34546939

  24. O’Donnell BF, O’Neill CM, Francis DM, Niimi N, Barr RM, Barlow RJ, Kobza Black A, Welsh KI, Greaves MW. Human leucocyte antigen class II associations in chronic idiopathic urticaria. Br J Dermatol. 1999 May;140(5):853-8. doi: 10.1046/j.1365-2133.1999.02815.x. PMID: 10354022

  25. Sakurai Y, Morioke S, Takeda T, Takahagi S, Hide M, Shima M. Increased thrombin generation potential in patients with chronic spontaneous urticaria. Allergol Int. 2015;64(1):96–8. PMID: 21083568

  26. Sánchez J, Amaya E, Acevedo A, Celis A, Caraballo D, Cardona R. Prevalence of Inducible Urticaria in Patients with Chronic Spontaneous Urticaria: Associated Risk Factors. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Mar-Apr;5(2):464-470. doi: 10.1016/j.jaip.2016.09.029. Epub 2016 Nov 9. PMID: 27838325

  27. Sánchez-Borges M, Asero R, Ansotegui IJ, Baiardini I, Bernstein JA, Canonica GW, Gower R, Kahn DA, Kaplan AP, Katelaris C, Maurer M, Park HS, Potter P, Saini S, Tassinari P, Tedeschi A, Ye YM, Zuberbier T; WAO Scientific and Clinical Issues Council. Diagnosis and treatment of urticaria and angioedema: a worldwide perspective. World Allergy Organ J. 2012 Nov;5(11):125-47. doi: 10.1097/WOX.0b013e3182758d6c. PMID: 23282382

  28. Sisó-Almirall A, Kostov B, Martínez-Carbonell E, Brito-Zerón P, Ramirez PB, Acar-Denizli N, Delicado P, González-Martínez S, Muñoz CV, Àreu JB, Ramos-Casals M. The prevalence of 78 autoimmune diseases in Catalonia (MASCAT-PADRIS Big Data Project). Autoimmun Rev. 2020 Feb;19(2):102448. doi: 10.1016/j.autrev.2019.102448. Epub 2019 Dec 12. PMID: 31838161.

  29. Stepaniuk P, Kan M, Kanani A. Natural history, prognostic factors and patient perceived response to treatment in chronic spontaneous urticaria. Allergy Asthma Clin Immunol. 2020 Jul 15;16:63. doi: 10.1186/s13223-020-00459-5. PMID: 32834828

  30. Suender CA, Leist M, Abrink M, Valentin P, Geldmacher A, Steinhoff M, et al. Mast cells are critical for the limitation of thrombin-induced skin inflammation. Exp Dermatol. 2018;27(1):50–7. PMID: 28787094 

  31. Tat TS. Higher Levels of Depression and Anxiety in Patients with Chronic Urticaria. Med Sci Monit. 2019 Jan 4;25:115-120. doi: 10.12659/MSM.912362. PMID: 30609422; PMCID: PMC6329254.

  32. Thomsen SF, Pritzier EC, Anderson CD, Vaugelade-Baust N, Dodge R, Dahlborn AK, Vestergaard C. Chronic urticaria in the real-life clinical practice setting in Sweden, Norway and Denmark: baseline results from the non-interventional multicentre AWARE study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Jun;31(6):1048-1055. doi: 10.1111/jdv.14210. Epub 2017 Apr 3. PMID: 28294420

  33. Wertenteil S, Strunk A, Garg A. Prevalence estimates for chronic urticaria in the United States: A sex- and age-adjusted population analysis. J Am Acad Dermatol. 2019 Jul;81(1):152-156. doi: 10.1016/j.jaad.2019.02.064. Epub 2019 Mar 11. PMID: 30872154.

  34. Yang HY, Sun CC, Wu YC, Wang JD. Stress, insomnia, and chronic idiopathic urticaria--a case-control study. J Formos Med Assoc. 2005 Apr;104(4):254-63. PMID: 15909063

  35. Zhang Z, Xu SX, Zhang FY, Yin XY, Yang S, Xiao FL, Du WH, Wang JF, Lv YM, Tang HY, Zhang XJ. The analysis of genetics and associated autoimmune diseases in Chinese vitiligo patients. Arch Dermatol Res. 2009 Feb;301(2):167-73. doi: 10.1007/s00403-008-0900-z. Epub 2008 Oct 7. PMID: 18839195.

  36. Zuberbier T, Balke M, Worm M, Edenharter G, Maurer M. Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clin Exp Dermatol. 2010 Dec;35(8):869-73. doi: 10.1111/j.1365-2230.2010.03840.x. PMID: 20456386

  37. Zuberbier T, Abdul Latiff AH, Abuzakouk M, Aquilina S, Asero R, Baker D, Ballmer-Weber B, Bangert C, Ben-Shoshan M, Bernstein JA, Bindslev-Jensen C, Brockow K, Brzoza Z, Chong Neto HJ, Church MK, Criado PR, Danilycheva IV, Dressler C, Ensina LF, Fonacier L, Gaskins M, Gáspár K, Gelincik A, Giménez-Arnau A, Godse K, Gonçalo M, Grattan C, Grosber M, Hamelmann E, Hébert J, Hide M, Kaplan A, Kapp A, Kessel A, Kocatürk E, Kulthanan K, Larenas-Linnemann D, Lauerma A, Leslie TA, Magerl M, Makris M, Meshkova RY, Metz M, Micallef D, Mortz CG, Nast A, Oude-Elberink H, Pawankar R, Pigatto PD, Ratti Sisa H, Rojo Gutiérrez MI, Saini SS, Schmid-Grendelmeier P, Sekerel BE, Siebenhaar F, Siiskonen H, Soria A, Staubach-Renz P, Stingeni L, Sussman G, Szegedi A, Thomsen SF, Vadasz Z, Vestergaard C, Wedi B, Zhao Z, Maurer M. The international EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy. 2022 Mar;77(3):734-766. doi: 10.1111/all.15090. Epub 2021 Oct 20. PMID: 34536239.

Articole din ediţiile anterioare

RUBRICA SPECIALISTULUI | Ediţia 4 7 / 2021

Urticaria cronică spontană – utilitatea instrumentelor de evaluare în practica clinică conform ghidului EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI 2021

Camelia Felicia Bănărescu, Laura Haidar, Carmen Panaitescu

Urticaria cronică spontană (UCS) este o boală cutanată frecventă şi debilitantă, care afectează calitatea vieţii şi performanţa la locul de muncă ş...

20 decembrie 2021
LUCRARI ORIGINALE | Ediţia 2 5 / 2021

Aspecte practice ale tratamentului cu omalizumab în urticaria spontană cronică în perioada campaniei de vaccinare împotriva COVID-19

Irina Bucur, Carmen Saviana Ganea, Mariana Vieru, Florin-Dan Popescu

Omalizumab este primul anticorp monoclonal aprobat pentru utilizare la pacienţii cu urticarie cronică spontană care rămân simptomatici în ciuda tra...

27 aprilie 2021