Vitaminele antioxidante în prevenirea apariţiei astmului la copii – mit sau realitate?

Introducere

Astmul bronşic este o afecţiune cu o patogeneză complexă, în producerea lui intervenind atât factori genetici, cât şi factori de mediu. Prevalenţa bolilor alergice este în continuă creştere, mai ales în ţările dezvoltate şi la persoanele tinere (copii şi adolescenţi)^(1,2). Deşi secvenţierea genomului uman a permis o înţelegere a factorilor de risc genetici în apariţia astmului alergic, rămâne în continuare în discuţie rolul factorilor de mediu în producerea acestei boli cronice. Creşterea rapidă a prevalenţei astmului în ultimele decade nu poate fi atribuită doar factorilor genetici şi ar putea astfel fi o consecinţă a factorilor de mediu asociaţi eventual unor modificări epigenetice⁽³⁾.

O serie de factori de mediu ar putea interveni în maturarea sistemului imunitar, determinând disfuncţii ale acestuia care în final pot conduce la dezvoltarea bolilor alergice⁽⁴⁾. Identificarea unor factori de risc modificabili ar permite schimbarea unei paradigme în astm, modificând atitudinea dinspre un tratament cronic spre prevenirea apariţiei bolii în copilărie. Se va trece astfel de la terapie farmacologică spre prevenţie primară⁽⁵⁾.

Dieta este considerată un factor extern important, care poate influenţa apariţia şi dezvoltarea unor boli cronice, inclusiv a astmului bronşic. Există dovezi care sugerează că o dietă mediteraneană, bogată în fructe şi legume şi săracă în grăsimi saturate, protejează faţă de apariţia astmului sau a wheezingului recurent, în timp ce o dietă de tip „vestic” creşte riscul de apariţie a astmului⁽⁶⁾. Dieta de tip „vestic” determină o creştere a inflamaţiei sistemice, iar compoziţia acesteia, respectiv nivelul redus de antioxidanţi, se asociază cu apariţia astmului, reducerea funcţiei pulmonare şi cu creşterea nivelului plasmatic de IL-6 la adulţi^(7,8). Unii autori incriminează astfel consumul redus de antioxidanţi caracteristic dietei de tip vestic în apariţia astmului bronşic.

Studiile epidemiologice raportează rezultate contradictorii. În timp ce unele studii relevă faptul că un consum redus de antioxidanţi se asociază cu diagnosticul de astm bronşic (wheezing, hiperreactivitate bronşică, reducerea funcţiei pulmonare)⁽⁷⁾, altele nu arată nicio asociere⁽⁹⁾ sau, din contră, sunt studii care relevă un posibil efect advers al antioxidanţilor⁽¹⁰⁾.

Nu doar dieta în primii ani de viaţă joacă un rol important, ci şi cea a gravidei în perioada prenatală. Există date în literatură care arată rolul dietei mamei şi susceptibilitatea copilului de a dezvolta boli alergice, ceea ce sugerează că modificarea stilului de viaţă şi a alimentaţiei ar putea reprezenta o metodă ieftină şi eficientă în prevenţia primară a diferitelor afecţiuni inflamatorii cronice⁽¹¹⁾. Cele mai multe date sunt legate de consumul de vitamină D şi ulei de peşte de către mamă în perioada de sarcină şi reducerea riscului de apariţie a astmului bronşic.

Articolul de faţă este de fapt o trecere în revistă a rolului unor antioxidanţi mai puţin studiaţi, cum ar fi vitaminele A, E şi C, în prevenirea apariţiei astmului bronşic şi a bolilor alergice, prin influenţarea proceselor inflamatorii caracteristice bolii.

Mecanism de acţiune

Dezechilibrul între speciile reactive de oxigen şi antioxidanţi, cunoscut şi sub numele de stres oxidativ, poate cauza disfuncţii ale sistemelor de semnalizare intracelulară şi ale metabolismului acidului arahidonic, cauzând un proces inflamator atât sistemic, cât şi la nivelul căilor aeriene (figura 1). Deşi stresul oxidativ determină augmentarea procesului inflamator prin creşterea producţiei de citokine de tip Th1 sau Th2, în unele situaţii poate îndrepta acest răspuns imun spre unul de tip Th2 specific afecţiunilor alergice^(2,12).
 

Stresul oxidativ este un proces continuu necesar distrugerii unor microorganisme cu potenţial infecţios, prevenind astfel supraactivarea limfocitelor T. Cele mai importante surse endogene de specii reactive de oxigen sunt procesele respiratorii mitocondriale, peroxizomii, celulele inflamatorii şi unele enzime (COX, enzimele specifice citocromului P450)⁽¹³⁾. La acestea se asociază şi radicalii liberi care provin din surse exogene (ozon, xenobiotice) – figura 1.

Stresul oxidativ stimulează răspunsul imun şi determină apariţia bolilor alergice, cum ar fi astmul bronşic, rinita alergică, dermatita atopică sau alergia alimentară, prin faptul că sistemul de protecţie antioxidant al acestor pacienţi este depăşit comparativ cu indivizii sănătoşi⁽¹⁴⁾ (figura 2). Astfel, suplimentarea cu antioxidanţi ar putea compensa procesele inflamatorii şi de stres oxidativ augmentate la pacienţii cu astm. Însă Murr şi colab.⁽¹⁵⁾ au arătat că o suplimentare prea mare a antioxidanţilor poate creşte susceptibilitatea de a dezvolta boli alergice şi implicit astm, prin scăderea răspunsului imun de tip Th1 şi creşterea răspunsului de tip Th2 cu sinteză de imunoglobuline.
 

Antioxidanţii

Antioxidanţii sunt molecule suficient de stabile, capabile să neutralizeze radicalii liberi de oxigen şi să prevină distrucţia tisulară. Ei reprezintă prima linie de apărare faţă de produşii rezultaţi, acţionând la toate nivelurile în cadrul procesului de stres oxidativ. Antioxidanţii pot fi sintetizaţi în organism sau pot proveni din dietă (antioxidanţi exogeni) – tabelul 1.
 

Moleculele antioxidante sunt prezente în proporţii variabile în spaţiile intra- şi extracelulare, fiind distribuite inegal între ţesuturi. Ţesutul pulmonar conţine un spectru larg de molecule antioxidante⁽¹⁶⁾. În condiţii normale, procesele de stres oxidativ fiind reduse, ţesutul pulmonar normal are capacitatea de a neutraliza toate speciile prooxidante, prevenind astfel acumularea acestora⁽¹⁷⁾.

Vitaminele A, C şi E sunt antioxidanţi care provin din dietă. Antioxidanţii din dietă au rolul de a preveni peroxidarea lipidică. Dintre aceştia, vitamina C este cel mai bine reprezentată la nivel pulmonar⁽¹⁴⁾. Este o vitamină hidrosolubilă cu efect antioxidant dovedit, fiind implicată în eliminarea radicalilor liberi de oxigen şi în suprimarea producţiei de anioni superoxid de către macrofage⁽¹⁸⁾. Vitamina C nu poate fi sintetizată în ţesuturi, astfel încât trebuie obţinută prin aport exogen. Sursele bogate în vitamina C sunt reprezentate de cireşe, citrice, kiwi, broccoli şi varză. Vitamina C contribuie de asemenea şi la refacerea capacităţii antioxidante a a-tocoferolului oxidat de la nivelul membranei celulare⁽¹⁹⁾.

Vitamina A provine din transformarea beta-carotenului din plante şi fructe. Beta-carotenul se acumulează în membranele celulare, fiind implicat în eliminarea anionilor superoxid şi în neutralizarea directă a radicalilor liberi peroxil. Este un antioxidant liposolubil care se regăseşte în concentraţii mari în morcovi, varză, mango şi piersici⁽²⁰⁾. Vitamina E se regăseşte sub opt forme diferite de a, b, g şi d tocoferoli şi tocotrienoli cu proprietăţi antioxidante sau prooxidante. Dintre acestea, a-tocoferol şi g-tocoferol reprezintă cele mai importante forme naturale ale vitaminei E. Cele două forme au însă efecte reglatorii opuse în procesele de stres oxidativ şi în cele inflamatorii: a-tocoferolul are rol antiinflamator, în timp ce g-tocoferolul prezintă proprietăţi proinflamatorii^(19,21). a-tocoferolul este cel mai bine studiat, fiind considerat cel mai important antioxidant liposolubil⁽²⁾. Inhibă peroxidarea lipidelor rezultate din distrucţia membranelor. Se găseşte în legumele verzi şi în uleiuri de seminţe de măslin sau floarea-soarelui. g-tocoferolul are efect proinflamator^(19,21) şi se regăseşte în uleiul de soia şi cel de rapiţă.

Vitaminele antioxidante şi prevenirea apariţiei astmului bronşic

Dezechilibrul dintre speciile reactive de oxigen şi antioxidanţi, prin inducerea stresului oxidativ şi prin creşterea proceselor inflamatorii sistemice şi pulmonare, reducând răspunsul imun de tip Th1 în favoarea celui de tip Th2, poate conduce la apariţia exacerbărilor de astm. Datele raportate în studiile observaţionale au arătat că aportul prin dietă al vitaminelor antioxidante protejează faţă de apariţia astmului în copilărie sau la vârsta adultă. Astfel, o metaanaliză care a inclus 23 de studii efectuate la adulţi şi copii a arătat că un consum crescut de fructe şi legume bogate în antioxidanţi reduce riscul de astm cu 16% la copii, respectiv cu 12% la adulţi^(22,23). Aceste date au ridicat ipoteza dacă suplimentarea individuală cu vitaminele antioxidante în perioada de sarcină ar putea reduce semnificativ rata de apariţie a astmului bronşic la copii.

Vitamina C

Studiile experimentale pe modele animale au arătat că vitamina C scade stresul oxidativ, inflamaţia din căile aeriene şi implicit hiperreactivitatea bronşică. În plus, scade nivelul seric al IL-10, citokină care atenuează răspunsul de tip Th2⁽²⁴⁾. Dar studiile in vivo nu au confirmat aceste observaţii în totalitate, astfel încât nu poate fi considerată o opţiune terapeutică în acest moment în managementul astmului bronşic. Datele referitoare la efectul protector al vitaminei C în prevenirea astmului sunt de asemenea contradictorii.

În studiul realizat de A. Greenough et al.⁽²⁵⁾ s-a evaluat rolul suplimentării cu vitamină C 1000 mg/zi şi vitamină E 400 IR a-tocoferol din săptămânile 16-22 de sarcină până la naştere asupra incidenţei astmului bronşic sau a altor afecţiuni alergice. Studiul a inclus paciente cu risc crescut de preeclampsie. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic între grupul de intervenţie şi cel tratat cu placebo în ceea ce priveşte incidenţa wheezingului recurent, a astmului sau a dermatitei atopice în primii doi ani de viaţă. Mai mult, suplimentarea în perioada prenatală cu doze mari de vitamine C şi E la aceste paciente se asociază cu prezentarea ulterioară mai frecventă a copilului la medicul specialist sau generalist şi cu creşterea costurilor medicale⁽²⁵⁾. Totuşi, autorii nu exclud posibilitatea ca dozele mai mici în perioada prenatală la femei sănătoase, fără risc crescut de preeclampsie, să aibă beneficii terapeutice şi să prevină apariţia bolilor pulmonare la copii.

Nurmatov şi colab.⁽²⁶⁾ au evaluat rolul suplimentării cu vitamina C, A sau E în prevenţia primară a astmului. În această metaanaliză au fost incluse 21 de studii de cohortă, 15 studii caz-control şi 26 de studii cross-secţionale, dar niciun studiu clinic randomizat. Dintre acestea, 14 studii au evaluat asocierea vitaminei C cu astmul. Cu toate că unele studii au arătat că suplimentarea cu vitamină C în perioada prenatală ar reduce incidenţa wheezingului în primii doi ani de viaţă şi ar ameliora funcţia pulmonară^(27,28,29), metodologia studiilor fiind extrem de variată, iar datele – inconstante, nu au putut să susţină efectul benefic al vitaminei C în prevenţia primară a astmului.

Patelarou şi colab.⁽¹⁾ au publicat un review sistematic în care au urmărit nivelul antioxidanţilor la gravide şi riscul de boală alergică la copii. Au fost incluse 18 studii care au evaluat expunerea prin dietă la antioxidanţi, nu suplimentare ţintită, şi în care s-a măsurat nivelul antioxidanţilor atât la mamă, cât şi la copil. Autorii au concluzionat că statusul antioxidant în perioada de sarcină previne dezvoltarea bolilor alergice la copii⁽¹⁾. Cu toate acestea, rezultatele menţionate sunt discutabile. Pe de o parte, evaluarea expunerii la antioxidanţi s-a realizat pe bază de chestionare şi istoricul dietelor urmate, ceea ce nu permite o evaluare bună a ingestiei de antioxidanţi, dată fiind variabilitatea zilnică a dietelor, şi poate subestima relaţia dintre dietă şi bolile alergice. Pe de altă parte, măsurarea statusului antioxidant în sânge reflectă ingestia recentă a antioxidanţilor, şi nu una neapărat constantă, care ar fi de dorit în prevenirea bolilor cronice alergice.

Un studiu recent publicat a arătat însă că suplimentarea cu vitamină C la gravide poate reduce incidenţa wheezingului la copii în primii ani de viaţă⁽³⁰⁾. Studiul menţionat este unul controlat randomizat, care a inclus paciente gravide fumătoare (76 de paciente au primit 500 mg/zi de vitamină C, iar 83 – placebo), precum şi 76 de paciente gravide nefumătoare. Nou-născuţii au fost urmăriţi timp de un an în ceea ce priveşte numărul episoadelor de wheezing, dar şi funcţia pulmonară la naştere şi la vârsta de 1 an. S-a observat că administrarea vitaminei C la gravide din săptămâna a 22-a de sarcină până la naştere scade incidenţa wheezingului la copii în primul an de viaţă faţă de grupul tratat cu placebo (21% vs. 40%). De asemenea, funcţia pulmonară la nou-născut în primele 72 de ore de viaţă este semnificativ crescută la copiii născuţi din mame care au primit vitamina C (TPTEF:TE – 0,383 vs. 0,345) faţă de cele care au primit placebo. Însă măsurătorile de la un an nu au demonstrat diferenţe semnificative statistic ale funcţiei pulmonare între copiii născuţi din mame care au primit vitamina C faţă de cele tratate cu placebo⁽³⁰⁾. Ţinând cont că wheezingul – ca manifestare clinică, este specifică sugarului – este indus mai ales de infecţiile virale şi are un caracter tranzitoriu, se ridică ipoteza că efectul benefic al suplimentării cu vitamina C asupra incidenţei acestuia s-ar datora mai probabil efectului antiviral al vitaminei C şi mai puţin unui efect real de prevenţie şi de reducere a incidenţei astmului.

Vitamina A

Studiile experimentale au relevat că deficienţa prenatală de vitamină A sau acid retinoic (metabolitul activ al vitaminei A) determină o acumulare anormală de fibre musculare netede în căile aeriene şi hiperreactivitate bronşică⁽²³⁾, în timp ce fenretinidul, analog semisintetic de vitamină A, scade stresul oxidativ, inflamaţia în căile aeriene (scade mediatorii proinflamatori) şi hiperreactivitatea bronşică⁽³¹⁾. Cu toate că studiile experimentale au arătat rezultate promiţătoare, cele clinice nu au putut să susţină aceste date şi nu au putut să lămurească unele aspecte neconcludente.

Deşi unele studii clinice au arătat că deficitul de vitamină A se corelează cu forme mai severe de astm sau cu afectarea funcţiei pulmonare^(32,33), sunt puţine studii care au analizat riscul de apariţie a astmului în relaţie cu nivelul prenatal de vitamină A şi cu suplimentarea prenatală a acesteia. Suplimentarea prenatală cu vitamină A determină creşterea răspunsului imun de tip Th1⁽³⁴⁾, astfel încât s-a presupus că, modificând balanţa imună Th1-Th2 încă din viaţa uterină, s-ar putea reduce riscul de apariţie a astmului în copilărie^(34,35).

Un prim studiu efectuat în Nepal a arătat că suplimentarea cu provitamină A sau b-caroten în timpul sarcinii nu se asociază cu scăderea incidenţei astmului la copil, chiar dacă se observă o îmbunătăţire a funcţiei pulmonare la copii⁽³⁶⁾. De asemenea, în metaanaliza publicată de Nurmatov şi colab. în 2011⁽²⁶⁾ s-a arătat că un nivel redus de vitamină A la copii se asociază cu un risc mai mare de astm, dar consumul de vitamină A de către mamă în sarcină nu se corelează cu apariţia astmului sau a wheezingului în copilărie. Unele studii incluse în această metaanaliză au raportat totuşi beneficii ale consumului de vitamina A, astfel încât nu se poate afirma cu certitudine că legătura dintre vitamina A şi astm reprezintă o coincidenţă sau este o consecinţă a stresului oxidativ care caracterizează bolile alergice.

Un studiu clinic de cohortă a analizat legătura între consumul de vitamine A, E şi K la mamă începând din a doua jumătate a sarcinii şi dezvoltarea bolilor alergice la copii⁽³⁷⁾. Astfel, au fost analizate datele de la 44594 de mame şi copii din Danish National Birth Cohort. Consumul de vitamine a fost estimat pe baza unui chestionar completat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină de către mamă. Copiii au fost ulterior urmăriţi timp de şapte ani şi s-a urmărit dacă au fost diagnosticaţi cu astm sau rinită la 18 luni şi la 7 ani. Consumul de vitamine A şi E în sarcină nu se corelează cu dezvoltarea ulterioară a astmului la vârstele de 18 luni şi 7 ani. Dar suplimentarea cu vitamină A, nu doar consumul din dietă, se asociază cu prezenţa wheezingului. Însă consumul de b-caroten scade riscul de astm, mai ales dacă doza administrată la mamă este de peste 10 000 µg/zi. Consumul de vitamină A în sarcină scade însă riscul de apariţie a rinitei alergice la copii la vârsta de 7 ani. Autorii au concluzionat că nu doar cantitatea, ci şi calitatea vitaminei A consumate poate fi un factor important în aprecierea riscului de boală alergică⁽³⁷⁾. Autorii nu au corelat însă consumul de vitamină A cu nivelul seric al acesteia, iar evaluarea consumului s-a bazat pe un singur chestionar care a evaluat dieta în trimestrul al II-lea de sarcină.

Vitamina E

Datele referitoare la legătura dintre vitamina E şi astm sunt contradictorii, cel mai probabil variind în funcţie de populaţia studiată şi de consumul predominant de a- sau g-tocoferol. Allen şi colab.⁽³³⁾ au arătat că nivelul de vitamină E se asociază cu forme mai severe de astm, motiv pentru care s-a ridicat ipoteza că, dacă s-ar suplimenta consumul de vitamină E în sarcină, s-ar putea reduce şi incidenţa bolii.

Un prim studiu publicat în 2004 a evaluat nivelul de vitamine din cordonul ombilical la naştere şi dezvoltarea ulterioară a astmului la copii, aceştia fiind urmăriţi între 1 şi 6 ani. De fapt, au fost incluşi în studiu subiecţi din Avon Longitudinal Study of Parents and Children, la care s-a realizat o evaluare a copiilor la vârsta de 3,5 ani, fiind urmăriţi ulterior până la 6 ani⁽³⁸⁾. Astfel, s-a constatat că nivelul de vitamină E în sângele ombilical (marker al consumului de vitamină E de către mamă în timpul sarcinii) nu se asociază cu apariţia astmului sau a wheezingului în primii ani ai copilăriei.

În studiul prospectiv al lui Martindale au fost incluse 2000 de gravide⁽³⁹⁾. Consumul de vitamine în sarcină a fost evaluat printr-un chestionar aplicat în săptămâna a 34-a de sarcină, iar copiii au fost urmăriţi până la vârsta de 2 ani tot pe baza unor chestionare similare cu cele utilizate în studiul ISAAC. Nivelul de vitamină E a fost determinat din sângele ombilical după naştere. Autorii au arătat că există o corelaţie negativă între consumul de vitamină E în sarcină şi wheezingul apărut în al doilea an de viaţă în absenţa unei infecţii respiratorii intercurente, dar nu se corelează cu wheezingul viral şi nici cu manifestările din primul an⁽³⁹⁾. Aceste date sugerează că suplimentarea cu vitamină E în sarcină ar putea influenţa mai degrabă răspunsul imun fetal şi implicit dezvoltarea astmului sau a unei alte afecţiuni în copilărie decât dezvoltarea pulmonară fetală şi răspunsul imun la infecţii al nou-născutului.

Într-un studiu‑pilot s-a optimizat consumul de vitamină E la gravidă prin consiliere de către un dietetician⁽⁴⁰⁾. Au fost incluse în studiu 43 de gravide cu istoric de astm care au primit recomandări de îmbunătăţire a dietei, astfel încât consumul de vitamină E să atingă 15 mg/‌zi. Aceste optimizări ale dietei s-au realizat între săptămânile 12 şi 20 de sarcină. Prin consiliere s-a obţinut o creştere a consumului mediu de vitamină E de la 7,13 mg/zi la 17,4 mg/zi. Însă această suplimentare de vitamină E nu s-a corelat cu un control mai bun al simptomelor de astm la mamă sau cu reducerea incidenţei astmului la copil⁽⁴⁰⁾. Mai probabil, suplimentarea nu a fost de durată şi, dacă ar fi continuat până la naştere, s-ar fi putut obţine rezultate favorabile.

În metaanaliza publicată de Nurmatov au fost incluse 15 studii care au analizat asocierea vitamină E – astm⁽²⁶⁾. Astfel, analiza celor trei studii de cohortă a arătat că un consum ridicat de vitamină E în sarcină se asociază cu scăderea semnificativă a wheezingului la vârsta de 2 ani. Rezultate similare au fost obţinute şi în studiul lui Allen şi colab.⁽⁴¹⁾, care a inclus 2000 de gravide şi copiii lor până la vârsta de 10 ani. Consumul de vitamină E în sarcină a fost evaluat în săptămâna a 34-a de gestaţie pe baza unui chestionar care a investigat dieta urmată de-a lungul a trei luni anterioare prezentării, iar evaluarea copiilor s-a bazat pe un chestionar ISAAC la vârsta de 10 ani. Consumul redus de vitamină E în sarcină se asociază cu o probabilitate crescută de wheezing, astm diagnosticat de medic şi de astm raportat de mamă la copii în primii 10 ani de viaţă⁽⁴¹⁾.

Datele raportate de Allen şi colab. sunt însă diferite de cele din alt studiu, al lui Nwaru şi colab.⁽⁴²⁾ Studiul lui Nwaru s-a bazat pe datele unei cohorte – Finnish Type 1 Diabetes Prediction and Prevention Nutrition Study –, evaluarea copiilor fiind realizată la 5 ani. S-au evaluat dieta în luna a opta de sarcină, precum şi suplimentarea individuală de vitamine pe durata întregii sarcini. Evaluarea copiilor s-a realizat tot pe baza unui chestionar ISAAC, dar la vârsta de 5 ani. Consumul de vitamine de către mamă nu influenţează riscul de apariţie a astmului, rinitei sau eczemei atopice la copii până la vârsta de 5 ani⁽⁴²⁾.

Recent a fost publicată o metaanaliză care a inclus 10 studii legate de consumul matern de vitamină E⁽⁴³⁾. Un consum adecvat de vitamină E se asociază cu un risc mai mic de astm sau wheezing în copilărie, dar acest risc scăzut nu se corelează şi cu nivelul seric al vitaminei E la mamă. Corelarea între consumul de vitamină E şi astm a fost prezentă indiferent de mărimea eşantionului şi de perioada de urmărire. Întrucât nu s-a putut analiza exact cantitatea de vitamină E consumată, nu se poate afirma cu certitudine care ar fi doza necesară care conferă o imunitate optimă copilului.

Discuţie şi concluzii

Bolile alergice încep de multe ori încă din viaţa intrauterină, astfel încât sunt esenţiale identificarea şi modificarea factorilor de risc care ar putea limita apariţia lor. Stresul oxidativ este un proces care caracterizează astmul bronşic, contribuind la augmentarea procesului inflamator caracteristic. Vitaminele A, C şi E, având efect antioxidant, ar putea limita stresul oxidativ la nivelul căilor aeriene, reducând manifestările de astm. Metaanalizele studiilor observaţionale, deşi au metodologii extrem de variabile, sugerează o asociere între consumul redus de vitamine, în special vitaminele C şi E şi o prevalenţă mai mare a astmului şi bolilor alergice în copilărie.

Discrepanţa mare a datelor poate fi interpretată şi prin metodologia şi evaluarea dietei diferit în studiile menţionate. De asemenea, se pune problema dacă este necesară suplimentarea izolată a vreunei vitamine sau îmbogăţirea dietei, ceea ce ar aduce un surplus pentru toate vitaminele descrise în a avea un rol în modularea funcţiei imune la nou-născut. Cantitatea ingerată de vitamine a diferit de la un studiu la altul. De asemenea, aceste date discordante pun problema dacă ar exista o perioadă critică pe durata sarcinii, o „fereastră de oportunitate”, când suplimentarea cu vitamine ar putea modula dezvoltarea ulterioară a astmului sau a altor boli alergice la copii. Studii suplimentare longitudinale sau trialuri clinice care analizează suplimentarea cu vitamine la mamă sunt necesare pentru a stabili dacă suplimentarea prenatală cu vitaminele C şi E ar fi necesară, mai ales din punctul de vedere al unor potenţiale efecte adverse determinate de administrarea de lungă durată a acestora.