LUCRĂRI ORIGINALE

Eficienţa şi siguranţa imunoterapiei specifice cu alergen în rinita alergică – experienţa unui centru de alergologie

 Efficacy and safety of allergen-specific immunotherapy in allergic rhinitis – one allergology center experience

First published: 06 mai 2022

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.6.2.2022.6598

Abstract

Allergen immunotherapy (AITI) is the only therapeutic option that changes the course of allergic diseases. AIT provides an evident short-term improvement of rhinitis and asthma symptoms and also reduces the need for symptomatic medication. The aim of the present retrospective study was to assess the efficacy and safety of AIT in patients with allergic rhinitis. 
Materials and method. A total of 101 patients, aged between 9 and 68 year old, diagnosed with allergic rhinitis, who followed AIT, evaluated in a single allergology center between 2012 and 2021 were included in the present study. Clinical evaluation included demographic data, evaluation of the presence and intensity of allergic rhinitis symptoms, the presence of asthma symptoms at the onset of AIT, and allergic evaluation through skin prick tests. All the included patients followed sublingual or subcutaneous AIT. AIT efficacy was assessed using allergic rhinitis total symptom score after one year of AIT and at the end of the treatment. Local or systemic adverse reactions occurring during the build‑up and maintenance phases of AIT have been evaluated. 
Results. A quarter of the patients who followed AIT (25.7%) were children. The onset of allergic rhinitis symptoms was in the 2nd and 3rd decades of life in most of the patients, the average age of onset being 19.17 ± 11.09 year old. The majority of patients (88.1%) had moderate to severe forms of rhinitis, with a total symptom score of 9.97 ± 2.43. Thirty-seven patients underwent sublingual AIT, and 64 patients received the subcutaneous AIT. The mean duration of treatment was 38.28 ± 14.53 months. Only one patient had a systemic anaphylactic reactions during the build-up phase of AIT. The total symptom score decreased significantly both at one year and at the end of treatment. The effectiveness of AIT at the end of treatment is not influenced by the route of administration, or by the type of allergen, but is influenced by the initial severity of allergic rhinitis. 
Conclusions. Both subcutaneous and sublingual allergen-specific immunotherapies relieve the symptoms of allergic rhinitis and asthma, with no differences in efficacy between the two forms of administration or between the allergenic products that are used.

Keywords
allergic rhinitis, specific immunotherapy, bronchial asthma

Rezumat

Imunoterapia specifică cu alergen (ITS) reprezintă singura opţiune terapeutică care modifică evoluţia bolii alergice. ITS oferă o ameliorare clinică evidentă a simptomelor de rinită şi astm pe termen scurt, precum şi reducerea necesarului de medicaţie simptomatică. Studiul de faţă evaluează retrospectiv eficienţa şi siguranţa administrării ITS la pacienţii cu rinită alergică. 
Materiale şi metodă. Au fost incluşi 101 pacienţi, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 68 de ani, diagnosticaţi cu rinită alergică şi care au urmat ITS, evaluaţi într-un singur centru de alergologie în perioada 2012-2021. Evaluarea clinică a inclus date demografice, evaluarea prezenţei şi a intensităţii simptomelor de rinită, prezenţa simptomelor de astm la iniţierea ITS şi evaluarea alergologică prin teste cutanate prick. Toţi pacienţii incluşi în studiu au urmat ITS în administrare sublinguală sau subcutanată. Evaluarea eficienţei ITS s-a bazat pe determinarea scorului total al simptomelor de rinită la un an şi la finalul tratamentului. S-au evaluat reacţiile adverse locale sau sistemice apărute în perioada de iniţiere şi în cea de menţinere a ITS. 
Rezultate. Un sfert dintre pacienţii care au urmat ITS (25,7%) au fost copii. Simptomele de rinită au debutat la majoritatea pacienţilor în decadele 2 şi 3 de viaţă, vârsta medie de debut fiind de 19,17 ± 11,09 ani. Majoritatea pacienţilor (88,1%) au prezentat forme moderat-severe de rinită, cu un scor total al simptomelor de 9,97 ± 2,43. Un număr de 37 de pacienţi au urmat ITS administrată sublingual, iar 64 de pacienţi au primit varianta subcutanată. Durata medie de tratament a fost de 38,28 ± 14,53 luni. Un singur pacient a avut reacţii adverse sistemice de tipul anafilaxiei în perioada de iniţiere a tratamentului. Scorul total al simptomelor s-a redus semnificativ atât la un an, cât şi la finalul tratamentului. Eficienţa ITS la finalul tratamentului nu este influenţată de calea de administrare a ITS, de tipul de alergen, dar este influenţată de severitatea manifestărilor iniţiale de rinită. 
Concluzii. Imunoterapia specifică cu alergen ameliorează simptomele de rinită alergică şi astm bronşic, atât în administrare subcutanată, cât şi în administrare sublinguală, fără diferenţe de eficacitate între cele două forme de administrare sau între preparatele alergenice utilizate.
 

Introducere

Bolile alergice sunt afecţiuni cu incidenţă şi prevalenţă în continuă creştere, acest lucru având multiple implicaţii terapeutice şi socioeconomice. O persoană atopică poate dezvolta una sau mai multe forme de manifestare clinică a bolii (alergii alimentare, dermatită atopică, astm bronşic, rinită alergică). Alergiile trebuie înţelese ca afecţiuni sistemice cu diferite prezentări clinice, care evoluează pe toată perioada vieţii(1). Rinita alergică este un proces inflamator IgE‑mediat care interesează mucoasa nazală, afectând calitatea vieţii pacienţilor şi reducând performanţele şcolare şi profesionale ale acestora. Rinita alergică reprezintă o problemă globală de sănătate, afectând între 10% şi 25% din populaţia generală, dar există ţări în care prevalenţa acesteia a atins 40%(2-4). În multe cazuri rinita alergică reprezintă un factor de risc pentru dezvoltarea astmului bronşic(3).

Creşterea incidenţei şi a prevalenţei bolilor alergice, asocierea astmului cu rinita alergică sau posibila progresie a rinitei alergice către astm bronşic(3) au necesitat introducerea unui tratament patogenetic, care poate modula evoluţia bolii. Ghidurile GINA şi ARIA(5,6) recomandă utilizarea imunoterapiei alergen specifice (ITS) în astmul bronşic alergic şi în rinita alergică, a căror sensibilizare la alergeni specifici (polen, acarieni, păr de pisică) este documentată(5,7).

Majoritatea tratamentelor utilizate în prezent se adresează controlului simptomelor de astm şi rinită alergică, precum şi controlului substratului patogenetic al bolilor, respectiv inflamaţia alergică. Singura opţiune terapeutică care modifică evoluţia bolii este imunoterapia specifică cu alergen (ITS), prin care pacientul dobândeşte toleranţă faţă de alergenul sensibilizant, fără să mai dezvolte simptome la expunerea ulterioară la acesta(8,9). ITS a fost introdusă în mod empiric în terapie în urmă cu 100 de ani ca un „vaccin împotriva toxinelor aeriene” care cauzează rinita alergică. Deşi mecanismul era necunoscut, terapia subcutanată a avut succes, iar după descoperirea IgE, mecanismul a fost elucidat şi ITS a început să fie utilizată la nivel global în bolile alergice(10).

Deşi studiile publicate au arătat o eficienţă remarcabilă a ITS în rinita alergică, utilizarea sa în astmul bronşic este mai puţin documentată, majoritatea datelor provenind din studiile care au evaluat eficienţa ITS la pacienţii cu rinită asociată astmului(9,11). Administrată în stadiile iniţiale ale bolii alergice, ITS poate preveni progresia rinitei spre astm, în special la copii(12), precum şi sensibilizarea la alţi alergeni(5).

EAACI, prin publicarea ghidului de imunoterapie specifică cu alergeni, aduce date noi, care se bazează pe analize sistematice şi pe metaanalizele studiilor existente referitoare la eficienţa clinică, cost-eficienţă şi siguranţa ITS administrată în rinita alergică şi în astmul bronşic(11,13,14). Astfel, s-a concluzionat că ITS oferă o îmbunătăţire clinică evidentă a simptomelor pe termen scurt, determină reducerea necesarului de medicaţie simptomatică şi determină reducerea simptomatologiei specifice de rinită alergică(11,13-15). La pacienţii cu astm bronşic alergic, ITS poate aduce o reducere substanţială a simptomatologiei şi scăderea necesarului de medicamente pe termen scurt. Aceste beneficii au fost observate în special la pacienţii trataţi cu ITS subcutanată, dar şi la cei la care ITS s-a administrat sublingual(11,15). Beneficul pe termen lung al ITS este încă insuficient documentat, studiile existente confirmă însă scăderea scorurilor de simptome, dar nu se cunoaşte cu exactitate care este durata efectului benefic şi care ar fi posibilii factori predictivi care ar putea descrie acest efect. Efectul ITS asupra exacerbărilor de astm şi în controlul astmului nu a fost dovedit. În ­prezent, ambele forme de administrare a ITS (sublinguală şi subcutanată) sunt considerate sigure, cu o rată scăzută de apariţie a efectelor adverse locale şi sistemice, în special pentru administrarea sublinguală(11,13,14).

Scopul acestui studiu este de a evalua eficienţa şi siguranţa administrării imunoterapiei specifice cu alergen la pacienţii cu rinită alergică. Ca obiectiv secundar, studiul a avut în vedere analiza comparativă a celor două modalităţi de administrare a imunoterapiei, forma sublinguală şi cea subcutanată, din punctul de vedere al eficienţei şi siguranţei.

Materiale şi metodă

Studiul de faţă este unul retrospectiv analitic. Au fost incluşi 101 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 68 de ani, diagnosticaţi cu rinită alergică şi care au urmat imunoterapie specifică cu alergen, evaluaţi într-un singur centru de alergologie. Pacienţii au beneficiat de evaluare alergologică şi tratament de specialitate în perioada 2012-2021. Pacienţii care nu au fost evaluaţi complet pe durata tratamentului, iar cei care au întrerupt tratamentul fără recomandarea medicului curant au fost excluşi din analiza statistică.

Datele clinice analizate în acest studiu au fost colectate din fişele de observaţie ale pacienţilor şi din fişele de monitorizare a imunoterapiei. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de Etică al Universităţii de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” din Cluj-Napoca (nr. 293/2014). Studiul de faţă este parte a unei cercetări mai extinse care a analizat eficienţa şi siguranţa imunoterapiei specifice cu alergeni în România şi în Peninsula Balcanică.

S-au analizat următoarele date demografice: vârsta pacienţilor, pe baza căreia s-a făcut stratificarea lor în pacienţi pediatrici (sub 18 ani) şi adulţi (peste 18 ani); sexul; mediul de locuit (urban/rural); antecedentele heredocolaterale şi cele personale de boală alergică (dermatită atopică, urticarie cronică, angioedem, conjunctivită alergică, alergie alimentară).

Evaluarea clinică iniţială a pacienţilor cu rinită alergică s-a realizat conform ghidurilor de diagnostic şi tratament(5,6). S-au analizat simptomele specifice de rinită alergică (rinoree, prurit nazal şi ocular, congestie nazală şi strănut), notându-se prezenţa lor, şi s-a cuantificat intensitatea acestora în momentul iniţierii ITS, pe baza următoarei scale:

  • 0 = lipsa simptomului

  • 1 = uşor – simptomul nu este supărător pentru pacient, dar este prezent

  • 2 = moderat – simptomul nu interferează cu activitatea zilnică a pacientului, dar este supărător

  • 3 = sever – simptomul interferează cu activitatea zilnică sau cu somnul pacientului şi este supărător.

S-a calculat astfel scorul total al simptomelor (STS), care este variabil de la 0 şi 15. Pe baza STS, severitatea rinitei alergice a fost estimată în rinită uşoară (scor STS <6) şi moderat-severă (scor STS ≥6). S-a analizat de asemenea şi prezenţa unor simptome de astm în momentul iniţierii ITS. Evaluarea iniţială a rinitei a inclus şi vârsta de debut a manifestărilor de rinită, precum şi prezenţa sau absenţa sindromului alergic oral la cei cu sensibilizare la polen.

Testele cutanate prick s-au realizat în conformitate cu recomandările europene de diagnostic al bolilor alergice(16). Testarea prick s-a realizat cu extracte alergenice standardizate (Stallergen Franţa sau Hal Allergy Olanda). Testarea prick a inclus alergeni specifici zonei geografice din care facem parte (acarieni – Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae; polen de graminee, Artemisia, cereale, betulacee, ambrozie; mucegai – Alternaria alternata; păr de câine şi de pisică; gândaci de bucătărie). Cuantificarea rezultatului testului Prick (dimensiunea papulei) s-a realizat pe baza scalei standard: 0 (absenţa papulei) – 4 (++++ sau papulă de dimensiuni foarte mari cu pseudopode). Pe baza rezultatelor obţinute la testele cutanate prick, pacienţii au fost împărţiţi în trei grupuri: cu sensibilizare la alergeni de interior (indoor) şi de exterior (outdoor) sau cu sensibilizare la ambele tipuri de alergeni. De asemenea, lotul de studiu a fost analizat şi din perspectiva sensibilizării la un tip de alergeni (monosensibilizare) sau la mai multe tipuri (polisensibilizare).

Din fişele de observaţie s-a analizat şi tipul de tratament pe care pacienţii cu rinită alergică l-au urmat anterior iniţierii ITS. Tratamentul recomandat iniţial a inclus trei strategii terapeutice: antihistaminice H1 de generaţia a doua orale, glucocorticoizi intranazali şi tratament combinat (antihistaminice + corticosteroizi intranazali).

Toţi pacienţii incluşi în studiu au urmat imunoterapie specifică cu alergen în administrare sublinguală (Staloral sau Oralair, Stallergen Franţa) ori subcutanată (Alustal, Stallergen Franţa sau Purethal, Hal Allergy, Olanda). S-au urmărit eficienţa tratamentului, prezenţa şi tipul unor efecte adverse secundare administrării ITS, alături de complianţa la tratament.

Eficienţa imunoterapiei s-a evaluat la un an şi la trei ani de tratament sau la finalul acestuia, dacă tratamentul s-a finalizat anterior perioadei minime de trei ani. Evaluarea eficienţei ITS s-a bazat pe determinarea scorului total al simptomelor de rinită la un an şi la finalul tratamentului, precum şi pe ameliorarea sau apariţia simptomelor de astm la un an.

Pentru analiza siguranţei imunoterapiei s-au luat în calcul prezenţa sau absenţa manifestărilor de astm bronşic după un an, reacţiile adverse locale sau sistemice apărute în perioada de iniţiere şi în cea de menţinere a ITS. S-a documentat şi schimbarea tipului de ITS din motive medicale sau personale şi dacă au existat recăderi în primul an după întreruperea ITS.

Analiza statistică

Rezultatele obţinute au fost analizate cu ajutorul programului SPSS versiunea 20, iar diferenţele au fost considerate semnificative statistic la p<0,05. Distribuţia normală sau anormală a fost determinată cu ajutorul testului Kolmogorv-Smirnov. Datele calitative au fost exprimate procentual, în timp ce datele cantitative, ca medie şi deviaţie standard. Testul ANOVA a fost utilizat în cazul datelor normal distribuite şi care prezintă mai mult de două eşantioane. Chi-testul (χ2) a fost aplicat pentru testarea asocierii dintre două variabile calitative. Testul de corelaţie Spearman a fost utilizat pentru analiza univariată a variabilelor continue.

Rezultate
 

Datele demografice ale pacienţilor
Datele demografice ale pacienţilor

Un sfert dintre pacienţii care au urmat ITS (25,7%) au fost copii, majoritatea pacienţilor fiind adulţi. Peste jumătate dintre pacienţi au fost bărbaţi, majoritatea celor care au urmat tratamentul specific fiind din mediul urban. Doar o treime dintre pacienţi au prezentat antecedente familiale de boală alergică, însă două treimi dintre ei au avut în antecedente alte manifestări de alergie (61,4%). Conjunctivita alergică a fost cea mai frecventă manifestare prezentă în antecedentele pacienţilor (42 dintre pacienţi; 41,6%), urmată de urticarie şi dermatită atopică.

Simptomele de rinită au debutat la majoritatea pacienţilor în decadele 2 şi 3 de viaţă, vârsta medie de debut a acestora fiind de 19,17 ± 11,09 ani.

Evaluarea clinică şi alergologică iniţială

Analiza datelor clinice iniţiale relevă că majoritatea pacienţilor au prezentat forme moderat-severe de rinită alergică (88,1% dintre pacienţi). Scorul total al simptomelor a avut o medie iniţială de 9,97±2,43, ceea ce ­sugerează forma moderat severă de boală. Scorul total al simptomelor a fost semnificativ mai mare la sexul masculin, comparativ cu sexul feminin (10,36±2,09 versus 9,31±2,81; p=0,05). Nu există diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte prevalenţa formelor moderat-severe de rinită alergică între adulţi şi copii (p>0,05).

Aproape jumătate dintre pacienţi au prezentat iniţial şi manifestări de astm asociate rinitei (44 de pacienţi; 43,6%). Astmul nu se asociază cu forme mai severe de rinită alergică, scorul simptomelor de rinită fiind uşor mai mare la pacienţii care nu au avut astm, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic (p=0,6). Simptomele de astm au fost mai frecvent asociate celor de rinită la bărbaţi, această diferenţă fiind aproape de limita de semnificaţie statistică (p=0,066).
 

Figura 1. Scorul total al simptomelor iniţial la pacienţii cu rinită versus pacienţii cu rinită şi astm
Figura 1. Scorul total al simptomelor iniţial la pacienţii cu rinită versus pacienţii cu rinită şi astm
Figura 2. Distribuţia sensibilizărilor la pacienţii cu rinită versus  rinită + astm
Figura 2. Distribuţia sensibilizărilor la pacienţii cu rinită versus rinită + astm


Asocierea simptomelor de astm nu este influenţată de prezenţa altor manifestări de alergie în istoricul pacienţilor sau de prezenţa antecedentelor familiale de boală alergică. De asemenea, asocierea astmului nu este influenţată de vârsta pacienţilor sau de vârsta de debut a rinitei alergice.

Două treimi (41 de pacienţi; 66%) dintre pacienţii cu rinită alergică au avut sensibilizare la mai mulţi alergeni, în timp ce pacienţii cu rinită şi astm au fost mai frecvent monosensibilizaţi, diferenţa fiind semnificativă statistic (p=0,023). Pacienţii cu rinită alergică au prezentat sensibilizare concomitentă atât la alergeni de exterior, cât şi la cei de interior (61,4% dintre pacienţi), în timp ce pacienţii cu astm şi rinită au prezentat sensibilizare mai ales la alergeni de interior sau au avut polisensibilizare (40,9% versus 15,9% versus 43,2%, p=0,08).

Nu s-a observat o asociere semnificativă statistic între severitatea rinitei şi tipul de sensibilizare, respectiv mono- sau polisensibilizare. De asemenea, nu există asociere între dimensiunea papulei observate la testul cutanat prick şi gradul de severitate al rinitei.

Imunoterapia specifică cu alergen

În ceea ce priveşte tratamentul specific recomandat şi administrat, 37 de pacienţi au urmat imunoterapie specifică cu alergen administrată sublingual, iar 64 de pacienţi au primit varianta injectabilă subcutanată (figura 3). Din punctul de vedere al tipului de alergen ales pentru efectuarea imunoterapiei, 52 de pacienţi au primit ITS pentru acarieni, 42 de pacienţi – pentru polenul de graminee, trei pacienţi – pentru polenul de ambrozie, doi pacienţi – pentru polenul de artemisia şi câte unul – pentru părul de pisică şi polenul de betulacee.
 

Figura 3. Distribuţia IT specifice cu alergen în funcţie de calea de administrare
Figura 3. Distribuţia IT specifice cu alergen în funcţie de calea de administrare

Indiferent de modalitatea de administrare a imunoterapiei, orală sau sublinguală, există o fază de iniţiere, în care doza este crescută treptat în interval de zile-săptămâni, şi o fază de menţinere, în care se administrează aceeaşi doză zilnic (imunoterapia sublinguală) sau lunar (imunoterapia subcutanată).
 

Reacţii adverse

SCIT (n=64)

SLIT (n=37)

Iniţiere

Locale

20 (31,24%)

10 (27%)

Sistemice

1 (1,56%)

0

Fără

43 (67,2%)

27 (73%)

Menţinere

Locale

22 (34,4%)

9 (24,32%)

Sistemice

0

0

Fără

42 (65,6%)

28 (75,68%)

 

S-au monitorizat reacţiile adverse apărute după administrarea imunoterapiei, atât în faza de iniţiere, cât şi în cea de menţinere (tabelul 2). Un singur pacient a avut reacţii adverse sistemice de tipul anafilaxiei în perioada de iniţiere a tratamentului, iar 30 de pacienţi au avut reacţii adverse locale. În perioada de menţinere a tratamentului, 31 de pacienţi au prezentat reacţii adverse locale.

Apariţia reacţiilor adverse pe parcursul terapiei şi la iniţierea tratamentului nu se asociază cu vârsta pacienţilor. Cei 29 de pacienţi care au prezentat reacţii adverse la iniţierea injectabilă a ITS au avut o durată medie a perioadei de iniţiere a tratamentului de 2,75 ± 1,29 luni, aceasta nefiind semnificativ crescută faţă de ceilalţi subiecţi, care au avut o perioadă medie de 2,45 ± 1,25 luni. Apariţia reacţiilor adverse în perioada de menţinere a ITS nu a influenţat durata totală a tratamentului specific.

Doar patru pacienţi au dorit schimbarea ITS: trei din preferinţe personale şi unul din cauza reacţiilor adverse. Cinci subiecţi au prezentat recăderi ale manifestărilor clinice în primii doi ani după finalizarea imunoterapiei.

Evaluarea eficienţei imunoterapiei alergen‑specifice

Evaluarea tratamentului specific s-a realizat prin aprecierea manifestărilor clinice în perioada tratamentului, precum şi prin ameliorarea simptomelor de rinită la un an, respectiv la finalizarea imunoterapiei. Durata medie de tratament a fost de 38,28±14,53 luni. Din lotul de 101 pacienţi, 26 au prezentat manifestări de astm bronşic la un an de tratament, acestea nefiind asociate cu modul de administrare a ITS (sublingual sau subcutanat) şi nici cu tipul de alergen la care se face desensibilizarea.

Scorul total al simptomelor s-a redus semnificativ atât la un an (p<0,001), cât şi la finalul tratamentului (p<0,001). Calea de administrare a ITS nu influenţează media scorului total al simptomelor la finalul tratamentului (5,7±2,01 versus 5,24±3,14; p=0,37). Tipul de alergen specific nu influenţează scorurile de severitate la un an (p=0,57) şi nici scorul final (p=0,41).

 

Figura 4. Evoluţia scorului total al simptomelor pe durata ITS specifice cu alergen

 

Figura 4. Evoluţia scorului total al simptomelor pe durata ITS specifice cu alergen
Figura 4. Evoluţia scorului total al simptomelor pe durata ITS specifice cu alergen

Scăderea severităţii simptomelor de rinită s-a făcut liniar, fapt dovedit şi de corelarea pozitivă între scorurile de simptome iniţial şi la un an (R=0,941; p=0,0001), între scorul iniţial şi cel final (R=0,451; p=0,0001), precum şi între scorul de la un an şi cel final (R=0,493; p=0,0001). De altfel, s-a observat o corelaţie negativă între scorul final al simptomelor şi durata tratamentului (R=–0,394; p=0,0001). Eficienţa ITS specifice cu alergen nu a fost influenţată de tipul de alergen utilizat sau de numărul de alergeni la care pacientul a prezentat sensibilizare iniţial. Ameliorarea simptomelor de rinită este semnificativ mai mare la cei care au avut iniţial un scor mai mare şi o rinită alergică mai severă comparativ cu cei cu forme mai uşoare iniţial, atât la un an (0,66±0,4 versus 1,12±0,6; p=0,01), cât şi la finalul tratamentului (2,4±1,9 versus 4,7±2,32; p=0,002).

Discuţie

Studiul de faţă relevă eficienţa imunoterapiei specifice cu alergen la pacienţii cu rinită alergică indiferent de tipul de imunoterapie ales sau de severitatea iniţială a rinitei alergice, rezultatele fiind mai evidente la cei cu forme severe de boală. ITS este un tratament sigur, riscul de reacţii adverse sistemice fiind nul pentru ITS sublinguală.

În studiul de faţă s-a observat o agregare familială a cazurilor de alergie, antecedentele personale patologice de boli alergice fiind prezente la peste 50% dintre pacienţii cu rinită alergică, dar astmul asociat nu este influenţat de antecedentele familiale existente. S-a observat că la subiecţii de sex masculin astmul bronşic este mai frecvent asociat rinitei decât la sexul feminin, similar cu alte date din literatură. S-a observat că băieţii până la vârsta adolescenţei prezintă un risc mai mare de a dezvolta astm, faţă de femei, care au acest risc mai mare la vârsta adultă(1). Asocierea simptomelor de astm celor de rinită nu este însă influenţată de vârsta pacienţilor. Acest lucru sugerează că severitatea rinitei şi afectarea căilor aeriene inferioare nu sunt condiţionate de vârsta pacientului sau de durata bolii. Este cunoscut faptul că rinita alergică reprezintă un factor de risc pentru apariţia astmului şi că aproximativ 30% dintre pacienţii cu rinită dezvoltă astm în timp(3,6). În studiul de faţă, aproape jumătate dintre pacienţi au prezentat de la iniţierea ITS astm asociat, iar majoritatea pacienţilor, indiferent de vârstă, au avut forme moderat‑severe de rinită. De fapt, ITS este recomandată în special în formele persistente şi moderat-severe de boală, fiind un tratament indicat şi efectuat doar de medicul alergolog(6,11). Pacienţii incluşi în studiul de faţă au fost doar cei care au primit IT specifică cu alergeni; nu au fost incluşi în analiză toţi pacienţii cu rinită alergică care s-au adresat centrului. Pe de altă parte, ITS este un tratament recomandat şi utilizat mai ales la pacienţii cu rinită alergică, indicaţia de utilizare a ITS în astm fiind recent introdusă în ghidul de tratament GINA(5).

Scăderea scorurilor de severitate la un an şi la finalul tratamentului demonstrează eficienţa şi potenţialul curativ al imunoterapiei alergen‑specifice în rinita alergică asociată sau nu cu astmul bronşic alergic. Pacienţii care au prezentat scoruri de severitate mai mari sau rinită moderat-severă au avut o diferenţă între scorul de severitate iniţial şi cel final semnificativ mai mare faţă de cei care au prezentat rinită uşoară. Date similare au fost raportate şi de metaanalizele deja publicate. S-a observat o scădere moderată a scorurilor de severitate a rinitei(9). Aşa cum este menţionat şi în ghidurile ARIA şi GINA(5,6), ITS reprezintă o opţiune terapeutică mai ales în formele moderat-severe de rinită sau în astmul necontrolat treapta 5 de tratament, ca terapie de asociere. Vârsta, sexul, mediul de provenienţă al pacienţilor, tipul de alergen, mono- sau polisensibilizarea şi tipul de alergen administrat în timpul ITS nu influenţează gradul de ameliorare a simptomatologiei la finalul terapiei, răspunsul individual al pacienţilor fiind printre motivele principale care influenţează eficacitatea tratamentului. Rezultate asemănătoare, care nu evidenţiază diferenţe semnificative între datele demografice sau cele care ţin de diagnosticul alergologic iniţial şi ameliorarea simptomelor la finalul tratamentului, pot fi observate şi în analiza sistematică a Academiei Europene de Alergologie(11,13,14).
 

Figura 5. Simptomele pacientului cu rinită alergică
Figura 5. Simptomele pacientului cu rinită alergică

Cu cât pacientul este mai compliant şi urmează perioada completă de cinci ani de imunoterapie, şansa de a obţine o remisiune completă sau aproape completă a simptomatologiei este mai mare. O exemplificare a acestei corelaţii negative este reprezentată de un pacient al cărui scor de severitate a rămas 13, iar durata totală a imunoterapiei este de două luni. Durata medie a tratamentului de desensibilizare a fost de 38,28 luni, un interval de timp mai mic decât cel raportat în ghidurile de tratament(5,6,11). Unii pacienţi au întrerupt tratamentul de desensibilizare înainte de încheierea perioadei optime de cinci ani, fie pentru că au încheiat perioada minimă de trei ani, fie că au existat sincope în importarea medicaţiei în România. Menţionăm că în perioada 2015-2017 au existat dificultăţi majore de fabricare şi aprovizionare cu aceste produse, din considerente independente de ţara noastră. În acel moment exista un sigur produs autorizat în România, iar compania producătoare a sistat producţia pentru 1,5 ani.

Indiferent de modul de administrare a tratamentului, sublingual sau subcutanat, pacienţii au beneficiat de ameliorarea simptomatologiei. O limitare în ceea ce priveşte colectarea datelor statistice este reprezentată de inconsecvenţa pacienţilor care primesc ITSL în a reveni la controalele periodice, deoarece aceştia îşi pot achiziţiona medicamentul prin reţete valabile un an, existând lacune în bazele de date şi fişele acestor pacienţi. În ghidul EAACI se observă că pacienţii beneficiază de ameliorarea simptomelor de rinită pentru ambele tipuri de ITS(13).

Într-o analiză sistematică realizată de Durham şi Penagos(17) se observă eficienţa ITSL şi a ITSC în tratamentul rinitei cu menţinerea unor valori mici ale scorurilor de severitate pe termen lung(17). Există evidenţe indirecte în favoarea SCIT faţă de SLIT din punctul de vedere al eficienţei şi evidenţe indirecte că SLIT este mai bine tolerată datorită administrării facile şi dozelor mai mici administrare odată(11,17).

Din punctul de vedere al siguranţei şi toleranţei, a fost prezentă o singură reacţie adversă de tip sistemic la iniţierea tratamentului subcutanat. Aproximativ 30% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse în perioada de iniţiere sau menţinere a ITS, dar acestea au fost reacţii secundare locale. Majoritatea au avut simptome uşoare, precum papule şi eritem la locul injectării (ITSC) sau senzaţie de prurit sublingual ori al cavităţii orale asociată sau nu cu strănut şi prurit rinofaringian (ITSL). Din cei patru pacienţi care au schimbat tipul de imunoterapie, doar unul a făcut-o din cauza reacţiilor adverse, ceilalţi trei au dorit schimbarea datorită modului de administrare (o administrare pe lună versus administrare zilnică în perioada de întreţinere). Apariţia reacţiilor adverse nu a fost influenţată de modul de administrare a ITS, de durata iniţierii sau durata totală a tratamentului, de tipul de alergen sau de mono- sau polisensibilizarea pacienţilor.

Într-un studiu retrospectiv observaţional, realizat pe o durată de 30 de ani de Di Bona D şi colab.(18), s-a observat că pacienţii cu rinoconjunctivită alergică moderat-severă care au asociat sau nu astm bronşic au tolerat bine ITSC. Administrarea subcutanată este sigură, prezintă o rată a reacţiilor sistemice de 2,4/1000 de injecţii şi nicio manifestare de şoc anafilactic înregistrată în cei 30 de ani. Datele sunt comparabile cu cele din studiul nostru. De asemenea, studiul retrospectiv de lungă durată a evidenţiat o bună complianţă a pacienţilor care au primit ITSC, 43,5% dintre ei reuşind să atingă durata minimă de trei ani(18), fapt sugerat şi de studiul nostru. Comparativ, în studiul actual, un singur pacient a prezentat o reacţie sistemică, toleranţa pacienţilor fiind una ridicată. Majoritatea pacienţilor şi-au încheiat durata minimă de tratament (trei ani), o parte atingând durata optimă de tratament de patru ani.

Pawankar şi colab.(10), într-o analiză amplă asupra bolilor alergice şi a impactului acestora asupra sănătăţii, concluzionează că ITSL are un profil de siguranţă superior ITSC(10). În 25 de ani de trialuri şi utilizare clinică, după ITSL nu s-a raportat nicio reacţie adversă cu potenţial letal şi doar şase cazuri de reacţii anafilactice au fost descrise în literatură. Majoritatea reacţiilor adverse ale ITSL sunt locale, reprezentate de senzaţia de prurit/arsură la nivelul mucoasei bucale, limbii sau buzelor ori dureri epigastrice cu greaţă, vărsături sau diaree. De obicei, aceste reacţii adverse sunt uşoare şi dispar după perioada de iniţiere, apărând ocazional în cea de menţinere(10). În studiul actual, din 37 de pacienţi, niciunul nu a prezentat reacţii sistemice la administrarea sublinguală, iar reacţiile adverse au fost locale şi uşoare. Ghidul EAACI(11), în urma datelor privind siguranţa ITSC şi ITSL din 51 de trialuri clinice randomizate, a evidenţiat o rată de efecte adverse de 1,64 (cu un interval de încredere de 95% de 1,43-1,89), iar diferenţele între profilul de siguranţă al celor două căi de administrare nu este semnificativ diferit, SLIT şi SCIT fiind considerate sigure(14), fapt dovedit şi de rezultatele raportate în studiul de faţă.

Acesta este un prim studiu care evaluează eficienţa şi siguranţa comparativă a ITS administrată sublingual şi subcutanat în România pe o durată de 10 ani. Principala limitare a studiului constă în numărul relativ mic de pacienţi incluşi în studiu, în special a celor care au urmat tratament sublingual. Imunoterapia sublinguală se poate administra la domiciliu, nu necesită supraveghere de specialitate, astfel încât pacienţii aflaţi sub ITSL de cele mai multe ori nu se mai prezintă pentru evaluare periodică, astfel încât răspunsul la tratament, precum şi reacţiile adverse nu sunt pe deplin cuantificate.

Concluzii

Imunoterapia alergen‑specifică este singurul tratament care modifică evoluţia bolii alergice şi are potenţial curativ. Imunoterapia specifică cu alergen ameliorează simptomele de rinită alergică şi astm bronşic, atât în administrare subcutanată, cât şi în administrare sublinguală, fără diferenţe de eficacitate între cele două forme de administrare sau între preparatele alergenice utilizate. Rata reacţiilor adverse sistemice este nulă pentru ITS sublinguală şi extrem de redusă pentru ITS subcutanată. Reacţiile secundare ITS sunt locale şi uşoare/moderate ca severitate.  

Bibliografie

  1. Howarth PH. Allergic and nonallergic rhinitis. In: Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, et al. Middleton’s Allergy Principles and Practice, ed. 6, vol. 1, ed. Mosby, 2003:1391-1410. 

  2. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Commitee Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998;351:331-334. 

  3. Leynaert B, Neukirch C, Kony S, Guénégou A, Bousquet J, Aubier M, Neukirch F. Association between asthma and rhinitis according to atopic sensitization in a population-based study. J Allergy Clin Immunol. 2004 Jan;113(1):86-93.

  4. Hoyte FCL, Nelson HS. Recent advances in allergic rhinitis. F1000Res. 2018; 7:F1000. 10.12688/f1000research.15367.1

  5. Global initiative for asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention, 2018. Available from:https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2018/04/wms-GINA-2018-report-V1.3-002

  6. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma 2008. Allergy. 2008;63:7-160.

  7. Klimek L, Bachert C, Pfaar O, Becker S, Bieber T, Brehler R, et al. ARIA guideline 2019: treatment of allergic rhinitis in the German health system. Allergo J Int.  2019 Nov; 28(7):255-76. 

  8. Boonpiyathad T, Meyer N, Moniuszko M, Sokolowska M, Eljaszewicz A, Wirz OF, Tomasiak-Lozowska MM, Bodzenta-Lukaszyk A, Ruxrungtham K, van de Veen W. High-dose bee venom exposure induces similar tolerogenic B-cell responses in allergic patients and healthy beekeepers. Allergy. 2017 Mar;72(3):407-415. doi: 10.1111/all.12966 

  9. Boonpiyathad T, Lao-Araya M, Chiewchalermsri C, Sangkanjanavanich S, Morita H. Allergic Rhinitis: What Do We Know About Allergen-Specific Immunotherapy? Front Allergy. 2021 Oct 28;2:747323.

  10. Pawankar R. Allergic diseases: A global public health issue. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology. 2012;30:S3-5.

  11. Agache I, Lau S, Akdis CA, Smolinska S, Bonini M, Cavkaytar O, et al. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: House dust mite-driven allergic asthma. Allergy. 2019 May;74(5):855-873. 

  12. Gradman J, Halken S. Preventive Effect of Allergen Immunotherapy on Asthma and New Sensitizations. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 May;9(5):1813-1817.

  13. Dhami S, Kakourou A, Asamoah F, et al. Allergen immunotherapy for allergic asthma: A systematic review and meta-analysis. Allergy. 2017;72(12):1825-1848. 

  14. Dhami S, Nurmatov U, Arasi S, et al. Allergen immunotherapy for allergic rhino­conjunctivitis: A systematic review and meta-analysis. Allergy. 2017;72(11):1597-1631. 

  15. Nurmatov U, Dhami S, Arasi S, Roberts G, Pfaar O, Muraro A, Ansotegui IJ, Calderon M, Cingi C, Durham S, van Wijk RG, Halken S, Hamelmann E, Hellings P, Jacobsen L, Knol E, Larenas-Linnemann D, Lin SY, Maggina V, Oude-Elberink H, Pajno G, Panwankar R, Pastorello E, Pitsios C, Rotiroti G, Timmermans F, Tsilochristou O, Varga EM, Wilkinson J, Williams A, Worm M, Zhang L, Sheikh A. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis: a systematic overview of systematic reviews. Clin Transl Allergy. 2017 Aug 8;7:24. doi: 10.1186/s13601-017-0159-6. 

  16. Heinzerling L, Mari A, Bergmann KC, Bresciani M, Burbach G, Darsow U, Durham S, Fokkens W, Gjomarkaj M, Haahtela T, Bom AT, Wöhrl S, Maibach H, Lockey R. The skin prick test - European standards. Clin Transl Allergy. 2013 Feb 1;3(1):3.

  17. Durham SR, Penagos M. Sublingual or subcutaneous immunotherapy for allergic rhinitis? J Allergy Clin Immunol. 2016 Feb;137(2):339-349.e10. 

  18. Di Bona D, Magistà S, Masciopinto L, Lovecchio A, Loiodice R, Bilancia M, Albanesi M, Caiaffa MF, Nettis E, Macchia L; AIT Study Group. Safety and treatment compliance of subcutaneous immunotherapy: A 30-year retrospective study. Respir Med. 2020 Jan;161:105843.

Articole din ediţiile anterioare

LUCRĂRI ORIGINALE | Ediţia 3 4 / 2020

Efecte adverse neuropsihice induse de montelukast

Paul Grama, Corina Ureche, Corina-Adelina Zah, Corina Bocșan

Montelukast este un medicament din clasa antagoniştilor receptorilor de leucotriene şi este utilizat în tratamentul astmului bronşic. Deşi consider...

10 octombrie 2020
REFERATE GENERALE | Ediţia 2 3 / 2019

Rinita alergică: de la ghiduri la practica medicală

Selda Ali, Elena Cristina Bălă, Larisa Ştefănescu, Sabina-Loredana Corcea

Rinita alergică (RA) este o afecţiune caracterizată prin apariţia de simptome din cauza hiperreactivităţii mucoasei nazale ca urmare a expunerii la...

16 mai 2019