Formulări moderne și minim invazive cu paclitaxel

Introducere

Paclitaxelul a fost descoperit în 1962, când a fost izolat din rădăcinile de Taxus brevifolia, pe coasta Pacificului, și a primit numele de „taxol”⁽¹⁾.

Din 1967 până în 1993, aproape tot paclitaxelul produs provenea din scoarța speciei de tuia Taxus brevifolia, recoltarea acesteia ucigând copacul în proces. Procesele utilizate erau similare metodelor originale de izolare puse la punct de către Monroe Wall și Mansukh Wani. Până în 1987, Institutul Național al Cancerului din SUA contractase Hauser Chemical Research din Boulder, Colorado, pentru a gestiona scoarța la scara necesară pentru studiile de fază II și III. Deși atât dimensiunea populației sălbatice de tuia din SUA, cât și magnitudinea cererii eventuale pentru paclitaxel erau incerte, era clar că era nevoie de o sursă alternativă și durabilă a produsului natural. Încercările inițiale s-au bazat pe utilizarea acelor de tuia sau a materialului vegetal din alte specii înrudite de Taxus, inclusiv cele cultivate, dar aceste încercări s-au lovit de randamentele relativ scăzute și adesea foarte variabile. La începutul anilor 1990, obținerea paclitaxelului s-a realizat din aceste surse pentru a acoperi cantitățile necesare utilizării sale la scară clinică, fiind afectată și de sensibilizarea crescută față de ecologia pădurilor din Pacificul de Nord-Vest^(1-3).

În 1990, firma Bristol-Myers Squibb a solicitat înregistrarea mărcii Taxol®, care a primit aprobare în 1992, iar paclitaxel a înlocuit taxolul ca denumire comună internațională (International Nonproprietary Name – INN) al compusului. Criticii, inclusiv revista Nature, au susținut că numele taxol fusese folosit timp de mai bine de două decenii, în mai mult de 600 de articole științifice, și au sugerat că înregistrarea mărcii comerciale nu ar fi trebuit să fie aprobată. Bristol-Myers Squibb a susținut că schimbarea numelui mărcii, care fusese utilizat până atunci, ar cauza confuzie printre oncologi și ar putea pune în pericol sănătatea pacienților.

În 2000, vânzările anuale de paclitaxel au atins 1,6 miliarde de dolari, paclitaxelul fiind disponibil și sub formă generică. Paclitaxel a fost aprobat pentru utilizare medicală în Uniunea Europeană în 2008, iar în noiembrie 2023, Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (CHMP) al Agenției Europene a Medicamentului (EMA) a acordat aviz pozitiv, recomandând acordarea autorizației de comercializare pentru un produs care condiționează paclitaxelul legat de albumină sub formă de nanoparticule, destinat tratamentului cancerului mamar metastatic, adenocarcinomului metastatic al pancreasului și cancerului pulmonar nonmicrocelular^(1,3-5).

Biosinteza paclitaxelului

Paclitaxel este un taxan din clasa diterpenelor, cu un schelet tetraciclic de 17 atomi. Există în structura sa 11 atomi optic activi. Stereoizomerul activ (-)-paclitaxel este prezentat în figura 2.

Până în 1992, cel puțin 30 de echipe de cercetare academică la nivel global lucrau pentru a pune la punct sinteza totală pornind de la produse naturale simple și alte materii prime disponibile. Primele laboratoare care au finalizat sinteza totală din materii prime mult mai puțin complexe au fost cel condus de Robert A. Holton, care a avut primul articol acceptat pentru publicare, și cel al lui K.C. Nicolaou, care a avut primul articol publicat în 1994^(6-9).

Mecanismul de acțiune și utilizarea paclitaxelul în practica medicală

Paclitaxel este unul dintre medicamentele care vizează tubulina. Celulele tratate cu paclitaxel au defecte în asamblarea fusului mitotic, segregarea cromozomilor și diviziunea celulară. Spre deosebire de alte medicamente care vizează tubulina, cum ar fi colchicina, care inhibă asamblarea microtubulilor, paclitaxelul stabilizează polimerul din microtubuli și îl protejează de dezintegrare. Astfel, cromozomii nu pot atinge o configurație a fusului metafazic. Acest lucru blochează progresia mitozei, iar activarea prelungită a punctului de control mitotic declanșează apoptoza sau revenirea la faza G0 a ciclului celular fără diviziune celulară. Capacitatea paclitaxelului de a inhiba funcția fusului mitotic este în general atribuită suprimării dinamicii microtubulilor. La concentrațiile terapeutice mai mari, paclitaxelul pare să suprime detașarea microtubulilor de centrozomi, un proces activat în mod normal în timpul mitozei. Paclitaxel se leagă de subunitățile de beta-tubulină ale microtubulilor^(9,10).

În afara indicațiilor din sfera tratamentelor oncologice, paclitaxelul este utilizat ca agent antiproliferativ pentru prevenirea restenozei stenturilor coronariene și periferice⁽¹¹⁾. Stenoza se referă la îngustarea sau blocarea unei artere din cauza acumulării plăcilor de aterom. Angioplastia este procedura utilizată pentru a permeabiliza arterele blocate, cu ajutorul unui mic dispozitiv metalic, numit stent, care este introdus în artera respectivă, cu scopul de a o menține deschisă. Procedura afectează pereții arterei și un nou țesut cicatricial se va dezvolta în locul leziunii pe măsură ce artera se vindecă. Dacă se formează excesiv acest țesut, se poate produce îngustarea ulterioară a arterei, cu apariția restenozării. De cele mai multe ori, restenozarea este un proces care are loc treptat, de obicei la o perioadă cuprinsă între trei și șase luni de la intervenție, dar riscul restenozării se menține atât timp cât factorii de risc ai bolii cardiace nu sunt diminuați^(11,12).

Ca alternativă de tratament, au fost produse stenturile cu eliberare de substanțe medicamentoase cu rol de oprire a îngroșării arterei. Acestea sunt printre cele mai folosite stenturi și au redus în mod semnificativ problema restenozării. Astfel, cercetătorii au efectuat un studiu din care a rezultat că 30-40% din pacienții cu angioplastie cu balon fără stent sau cu stent metalic clasic au dezvoltat restenozare, comparativ cu pacienții cu stent cu eliberare de substanțe medicamentoase, care au suferit reapariția unei stenoze în procentaj de sub 10%. Substanțele medicamentoase utilizate pentru prevenirea restenozării includ paclitaxelul. Acesta inhibă proliferarea celulelor musculare netede vasculare la concentrații terapeutice ca urmare a legării și stabilizării microtubulilor celulari și previne astfel cascada de evenimente asociate cu hiperplazia neointimală obstructivă în stent^(11-13).

Forme farmaceutice care condiționează paclitaxel

Paclitaxel este un medicament chimioterapic care se utilizează sub diverse denumiri comerciale și este utilizat pentru a trata diferite forme de cancer, atât individual, cât și asociat cu alți agenți chimioterapici. De obicei se regăsește sub formă de pulbere pentru soluție destinată administrării intravenoase sau sub formă de nanoparticule legate de albumină. O mare parte a toxicității clinice a paclitaxelului este asociată solventului său Cremophor EL (eter-poli(oxietilen)-glicol – un derivat de ulei de ricin)^(10,14).

Formulările moderne ale paclitaxelului cuplat cu albumina oferă metode inovatoare de cedare țintită a paclitaxelului, deși sunt adesea toxice. Medicii trebuie să fie precauți nu numai cu privire la evenimentele adverse tipice, cum ar fi suprimarea măduvei osoase și neurotoxicitatea, ci și cu privire la simptomele oculare în timpul tratamentului clinic. Cu toate acestea, „beneficiile depășesc riscurile”, întrucât paclitaxelul cuplat cu albumină oferă o serie de avantaje importante: reducerea premedicației, un timp de perfuzie mai scurt și o eficacitate antitumorală mai mare, cu reducerea efectelor adverse^(10,14,15).

Paclitaxelul se poate utiliza în combinații diverse cu alți taxani, precum 10-deacetilbaccatin III, baccatin III, paclitaxel C și 7-epipaclitaxel, sau asociat cu alte clase chimioterapice, pentru efect sinergic. Influența excipienților folosiți este deosebit de importantă, îmbunătățind cedarea și reducând semnificativ efectele adverse ale tratamentului în sine. Principalele forme farmaceutice sub care se regăsește paclitaxelul sunt cea de concentrat pentru soluție perfuzabilă și liofilizat pentru dispersie și se regăsesc caracterizate în tabelul 1^(16,17).

Chiar dacă industria farmaceutică a încercat diferite formulări pentru a îmbunătăți cedarea paclitaxelului la nivelul microtubulilor și reducerea efectelor adverse majore, mai ales când este necesară o polimedicație, nu s-a reușit o reducere a frecvenței administrărilor sau a efectelor farmacologice secundare, mai ales cele hematologice. Efectele adverse comune includ greață și vărsături, pierderea apetitului, schimbarea gustului, părul subțiat sau fragil, dureri în articulațiile brațelor sau picioarelor care durează două până la trei zile, schimbări în culoarea unghiilor și furnicături la nivelul mâinilor sau degetelor. Efectele adverse mai grave care pot apărea includ vânătăi sau chiar sângerări, durere, roșeață sau inflamație la locul injectării, sindromul mâini-picior, febră, frisoane, tuse, durere în gât, dificultăți la înghițire, amețeli, dificultăți de respirație, epuizare severă, erupție cutanată, înroșirea feței, infertilitate feminină prin afectarea ovarelor și durere în piept^(14-17).

Dexametazona este administrată înaintea perfuziei cu paclitaxel pentru a diminua unele dintre efectele sale adverse. Alergiile la ciclosporină, teniposid și alte medicamente administrate în ulei de ricin polietoxilat pot crește riscul de reacții adverse la paclitaxel^(10,16,17).

Particulele rezultate prin administrare i.v. pot induce sau agrava sindromul de răspuns inflamator. S-a demonstrat că acestea pot genera tromboză, pot afecta microcirculația și pot modula răspunsul imun. Sursele de particule includ componentele sistemelor de perfuzare, reconstituirea incompletă a soluțiilor sau reacțiile de incompatibilitate a medicamentelor. Până la un milion de particule pot fi administrate i.v. unui pacient pe zi. Filtrele în linie încorporate în liniile de perfuzare pot reține particulele și, prin urmare, aproape că le împiedică complet perfuzarea. Aceste aspecte tehnologice pot determina o rată de administrare încetinită și chiar incompletă, ceea ce a impus conceperea unor noi dispozitive care să conțină paclitaxel administrat țintit, diminuând sau chiar eliminând atât efectele adverse, cât și pe cele de administrare. Firmele producătoare de forme perfuzabile au dezvoltat în timp noi dispozitive pe care astăzi radiologia intervențională le folosește în terapiile canceroase, cardiovasculare și în general în procedurile minim invazive, cu o rată mare de succes^(16,17).

Dispozitive moderne inovatoare minim invazive care condiționează paclitaxel

Stenturile active farmacologic sunt stenturi acoperite cu medicamente antiproliferative, cu sau fără polimeri, care s-au dovedit a fi semnificativ mai performante în studiile clinice. Există o gamă largă de polimeri și materiale ceramice care se pretează acoperirii suprafeței stenturilor și care pot oferi o eliminare progresivă a medicamentelor. Substanțele active au fost introduce sau cuplate în aceste dispozitivele medicale – stenturi simple sau asociate cu balon⁽¹⁸⁾.

Eliberarea treptată în zona stentului a unor medicamente menite să limiteze tromboza timpurie și proliferarea neointimală a reprezentat o prioritate încă de la începuturile implanturilor de tip stent. Treptat, s-a ajuns la dezvoltarea unei categorii aparte de stenturi, denumite, în limba engleză, drug-eluting stents (stenturi cu eliberare de medicamente)^(18,19).

Medicamentele pot fi eliberate prin mecanisme de difuzie sau în timpul defalcării polimerice. Astfel, medicamentele pot fi integrate într-o matrice ceramică (de exemplu, carbură de siliciu) sau polimerică (poliuretani, celuloză, fibrină etc.), dispusă într-un strat uniform la suprafața stentului. Principalele medicamente utilizate în aceste dispozitive sunt forskolina, colchicina, etedrinatul, doxorubicina, paclitaxelul etc. sau diverși inhibitori ai răspunsului imunitar.

Materialele polimerice utilizate atât pentru acoperirea stenturilor metalice (cel mai frecvent), dar și pentru fabricarea integrală a stenturilor pot fi împărțite în următoarele categorii:

Polimerii biostabili sunt utilizați pentru a abține stenturile similare stenturilor metalice. Acestea trebuie să posede proprietăți mecanice suficiente pentru a oferi un suport stabil lumenului lărgit. De asemenea, trebuie să fie biocompatibile, să nu inițieze formarea trombilor și să nu declanșeze reacții inflamatorii.

Polimerii biodegradabili permit obținere unor stenturi biodegradabile care prezintă avantajul teoretic de a nu mai fi prezente ca material străin în artere odată ce acestea au menținut vasul de sânge deschis pentru o perioadă relevantă. Un alt avantaj semnificativ este faptul că medicamentele pot fi eliberate într-un mod controlat.

Copolimerii au fost utilizați pentru acoperirea stenturilor metalice sau pentru fabricarea integrală a stenturilor. Au fost luați în considerare mai mulți copolimeri, dintre care cei mai importanți sunt poliuretanii (PU) și poli(L-acid glicolic) (PLGA). PLGA este un copolimer de acid polilactic și acid poliglicolic, care permite eliberarea controlată a medicamentelor din stenturi cu o rată dependentă de raportul copolimerilor.

Polimerii biologici sunt derivați din resurse naturale și pot fi clasificați în funcție de originea lor: vegetală și animală. Fosforilcolina (PC), acidul hialuronic (HA) și fibrina sunt printre polimerii biologici care au suscitat interes în vederea acoperirii stenturilor metalice^(19,20).

Deși pentru realizarea învelișurilor stenturilor metalice este disponibilă o gamă largă de polimeri, la fabricarea integrală a stenturilor se pot utiliza doar polietilentereftalatul (PET), poli(L-acidul lactic) (PLLA) și poli(L-acidul glicolic) (PLGA).

În ultimii ani s-au încercat diferite abordări și formulări pentru paclitaxel, iar implantul de stent este o procedură minim invazivă de tratament pentru eliberarea țintită la locul de acțiune, utilizând acest dispozitiv modern care eliberează treptat substanța activă^(12,19-20).

DES – drug eluting stent – este un tub dintr-un material biocompatibil semănător cu o plasă, utilizat pentru a trata arterele îngustate în proceduri medicale, care acționează atât mecanic (prin furnizarea unui schelet de susținere în interiorul arterei), cât și farmacologic (prin eliberarea lentă a substanței active). Un DES este introdus într-o arteră îngustată folosind un cateter de livrare, de obicei introdus printr-o arteră mai mare în zona inghinală sau la încheietura mâinii. Ansamblul stentului are mecanismul DES atașat spre partea din față a stentului și este de obicei compus dintr-un stent colapsat peste un mecanism de balon polimeric colapsat, mecanismul de balon fiind umflat și folosit pentru a extinde stentul cu plasă odată ce este poziționat. Stentul se extinde, integrându-se în peretele arterei ocluzionate, menținând artera deschisă și, astfel, îmbunătățind fluxul sanguin^(11-13). Designul în plasă permite expansiunea stentului și, de asemenea, permite celulelor endoteliale sănătoase ale vaselor să se regenereze prin și în jurul acestuia, asigurându-l în poziție. Remarcăm de asemenea și avantajul cedării controlate a substanței active prin mecanism pulsatil și prin asociere cu excipienți moderni care determină o îmbunătățire remarcabilă în tratamentul afecțiunilor vasculare, care duce în timp la diminuarea efectelor secundare determinate în general în terapia orală convențională și de cele mai multe ori cu două sau chiar mai multe asocieri de antitrombotice, tonice vasculare etc.^(11,12)

DCB – drug coated ballon – este un balon acoperit cu medicament, care oferă următoarele avantaje: eliberarea țintită a medicamentului, bazată pe nonpolimeri, într-un termen scurt, fără schelet metalic permanent lăsat în urmă și vindecarea rapidă a vaselor datorită permanenței reduse a medicamentului în peretele vasului^(20-23).

Paclitaxelul se diferențiază mult de alte substanțe utilizate anterior în terapie prin proporția de paclitaxel și excipienţi folosiți față de alte substanțe active utilizate în terapie: 80% paclitaxel microcristalin (3 µg/mm²) și 20% excipient de tip ester al acidului lactic. Se reduce astfel riscul de pierdere a medicamentului în timpul navigării în vas și cel de blocare a transferului medicamentului către peretele arterial⁽²³⁾.

Formularea compoziției balonului este, de asemenea, una inovatoare.

Un rol important în eliberarea paclitaxelului în lumenul vascular îl au excipienții, care asigură un profil optim și fără pierdere de substanță activă în spațiul intravascular.

Concluzii

Evoluția tehnologiilor de formulare ale paclitaxelului au adus în ultimii ani o gură de oxigen pacienților cardiaci cu afectare vasculară și nu numai. Formulările moderne ale paclitaxelului cuplat cu albumină oferă metode inovatoare de cedare țintită a paclitaxelului, cu optimizarea terapiei antitumorale și reducerea efectelor adverse în cazul formelor farmaceutice perfuzabile moderne, iar în ceea ce privește prevenirea restenozării, stenturile cu paclitaxel au îmbunătățit rata de succes a tratamentelor cu această substanță activă. Fenomenele adverse asociate administrării sale sunt din ce în ce mai reduse, reușind după ani de cercetări în domeniul farmaceutic și medical, în special al radiologiei intervenționale, să se deschidă căi și pentru alte clase de substanțe farmaceutice să își reinventeze formulările și administrarea.    

Autor corespondent: Șef lucr. dr. Andreea Crețeanu E-mail: andreea.creteanu@umfiasi.ro

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.