Lignina, polimer biodegradabil cu rol important în procesele de formulare ale noilor forme farmaceutice

Descriere

Lignina este o parte specială a plantelor, care le ajută să rămână puternice şi dure. Diferite tipuri de plante au cantităţi diferite de lignină, iar părţile mai vechi ale plantelor au de obicei mai mult. De exemplu, copacii precum pinii au multă lignină, reprezentând aproximativ 28% până la 34% din materialul lor. Toate tipurile de plante mai mari au lignină, aceasta găsindu-se în pereţii lor celulari, care constituie straturile protectoare ale plantei⁽¹⁾.

Unele plante, cum ar fi algele, lichenii, muşchii şi ciupercile, nu au lignină. Dintre copacii care îşi pierd frunzele toamna, aproximativ 18% până la 27% au lignină. Mai multe detalii sunt prezentate în tabelul 1.

Eterogenitatea chimică a ligninei a fost o provocare specială de limitare a utilizării sale. Cu toate acestea, există acum mai multe studii care arată fezabilitatea extracţiei şi sintetizării de produse de înaltă valoare din lignină. Industria farmaceutică joacă un rol critic în economia globală şi, de aceea, producătorii de medicamente tind să utilizeze în procesele de formulare excipienţi moderni şi pe cât posibil din surse naturale. Reducerea costurilor materiilor prime şi de producţie a noilor medicamentele pot creşte accesibilitatea şi disponibilitatea acestora. Materialele lignocelulozice au, prin urmare, un potenţial semnificativ de a permite o creştere economică durabilă a sectorului farmaceutic.

Utilizarea de materiale inovatoare pe bază de celuloză, inclusiv microceluloză (MC) şi nanoceluloză (NC) pentru livrarea durabilă a medicamentelor, a atras un interes considerabil.  

Oxiceluloza (OC sau celuloză oxidată) este un alt derivat al celulozei, utilizat pe scară largă ca excipient pentru comprimate. În mod similar, materialele pe bază de hemiceluloză au fost utilizate pentru a dezvolta noi sisteme de cedare a medicamentelor, agenţi antitrombotici şi terapii pentru cancer⁽¹⁾. De exemplu, hemiceluloza extrasă a fost utilizată pentru a dezvolta hidrogeluri care pot răspunde rapid la un pH optim şi la concentraţia dorită pentru a fi aplicate pentru eliberarea controlată a medicamentelor. Alături de aceşti alţi biopolimeri lignocelulozici, lignina are potenţialul de a înlocui resursele fosile în scădere pentru producerea durabilă a diferitelor substanţe chimice. Derivatele sale sunt deja considerate componente esenţiale prezente în medicina tradiţională; prin urmare, ar putea juca un rol din ce în ce mai important în dezvoltarea de produse farmaceutice.

Principalele activităţi farmacologice ale ligninei pot fi clasificate ca:

• activitate antioxidantă şi protecţie împotriva stresului oxidativ
• activitate antimutagenică şi antitumorală
• activitate antivirală şi antimicrobiană
• efecte imunomodulatoare
• activităţi intestinale (efect antidiareic).

Celuloza şi derivaţii acesteia, inclusiv esterii de celuloză, sunt deja utilizaţi pe scară largă în diferite etape de formulare a medicamentelor.

Fiind cel mai răspândit polimer aromatic natural, lignina reprezintă o bogată sursă potenţială fenolică pentru industria sintezelor organice şi pentru industria farmaceutică. Compoziţia chimică elementală a ligninei a fost stabilita de Gay Lussac şi T. Thenard. În 1961, un om de ştiinţă, pe nume F.E. Brauns, a descoperit că lignina este o parte importantă a lemnului. El a observat că, atunci când amesteci lignina cu o substanţă chimică specială numită nitrobenzen într-o soluţie caldă şi săpunoasă, aceasta se poate transforma în trei substanţe diferite cu miros dulce, numite aldehide aromatice:

• aldehida vanilică (vanilina)
• baldehida siringică
• p-hidroxibenzaldehida.

Produsul principal care se obţine la oxidarea ligninei coniferelor este vanilina, pe când la oxidarea ligninei foioaselor rezultă un amestec binar de vanilină şi aldehidă siringică⁽³⁾. Din lignina plantelor anuale se formează un amestec ternar de vanilină, aldehidă siringică şi p-hidroxibenzaldehidă. O definiţie mai nouă, propusă de K.V. Sarcanen şi C. Ludwig, arată că lignina este un polimer natural care rezultă prin polimerizarea iniţiată enzimatic a trei precursori principali, şi anume:

• alcoolul coniferilic
• alcoolul sinapic
• alcoolul cumarilic.

Biosinteza ligninei

Lignina nu se dezvoltă în plante în acelaşi timp cu carbohidraţii, ci mai degrabă progresiv, pe măsură ce ţesuturile vegetale devin lignificate. Lignificarea ţesuturilor vegetale este un proces ireversibil. Odată ce lignina este acumulată în membrana celulară a plantei, nu mai este implicată în metabolismul acesteia. Celula vegetală moare, iar lignina devine responsabilă de consolidarea mecanică şi protejarea împotriva presiunii plantei. Procesul de formare a ligninei are loc iniţial în peretele celular primar al celulei vegetale.

În ultimul timp s-au făcut progrese semnificative în cercetarea chimiei ligninei. Cu toate acestea, experţii identifică în prezent trei faze principale în crearea ligninei prin biosinteză:

• procesul de producere a carbohidraţilor prin fotosinteză
• ciclizarea şi aromatizarea hidraţilor de carbon – monomeri fenolici precursori
• polimerizarea monomerilor fenolici precursori.

Proprietăţi fizice şi chimice

Caracteristicile fizice ale produselor din lignină variază în funcţie de tehnica folosită pentru separarea lor şi de tipul de lemn din care au fost extrase. Se crede că lignina nativă este fie incoloră, fie de o nuanţă deschisă. Lignina neacidificată (cum ar fi lignina Brauns) apare sub formă de pulbere cu nuanţe de roz-deschis. Preparatele de lignină de culoare închisă, de obicei brun spre negru, sunt obţinute prin utilizarea de procedee acide. Solubilitatea produselor de lignină este influenţată şi de tehnica folosită pentru separarea lor. Prin urmare, lignina extrasă prin procedee acide (lignina sulfurică, hidrolitică, cupru-amonică, clorhidrică) poate fi dizolvată în etanol, acetonă, eter, soluţii disulfitice şi alcaline la temperaturi ridicate. Singura lignină solubilă în apă, datorită grupelor sulfonice, pare să fie produsul obţinut din lemnul tratat cu bisulfit de sodiu.

Rolul ligninei în procesele de formulare

Lignina este al doilea biopolimer din lume cel mai abundent, după celuloză.

Biopolimerii sunt polimeri naturali produşi de organisme vii. Biopolimerii constau în unităţi monomere care sunt legate pentru a forma molecule mai mari.

Lignina este unul dintre principalii biopolimeri din lemn, construit din unităţi aromatice şi este utilizat din ce în ce mai mult în industria farmaceutică datorită proprietăţilor sale.

Lignina şi derivaţii lignosulfonaţi

Lemnul este compus în principal din trei specii macromoleculare: celuloză, hemiceluloză şi lignină. Celuloza şi hemiceluloza sunt polizaharide, în timp ce lignina este construită din unităţi aromatice.

Lignina este materia primă a tuturor biopolimerilor. Funcţia principală a ligninei în viaţa plantelor este legarea fibrelor împreună, conferind rigiditate structurală. Prin extragerea ligninei din lemn se poate obţine o gamă largă de biopolimeri pe bază de lignină, inclusiv lignină solubilă în apă, cum ar fi lignosulfonatele. Spre deosebire de lignina nativă, lignosulfonatele sunt solubile în apă datorită fragmentării şi introducerii grupurilor de sulfonate, ceea ce a făcut ca aceasta să fie introdusă în procesele de formulare mai ales asociată cu substanţele farmaceutice cu solubilitate scăzută. Proprietăţile native ale ligninei au condus la utilizarea ei în dispersarea, legarea, controlul creşterii cristalului, complexarea, stabilizarea emulsiei pentru multe aplicaţii şi, nu în ultimul rând, ca polimer de incluziune pentru comprimate.

Lignina este utilizată în prezent în procesele de formulare ca:

• agent de legare
• agent de dispersare
• stabilizator pentru emulsii
• agent complexant.

Agent de legare

Lignina îmbunătăţeşte calitatea şi consistenţa granulelor obţinute prin granulare umedă şi a microgranulelor.

Stabilizant pentru emulsii

Lignina este folosită ca stabilizator de emulsie pentru o gamă largă de sisteme, inclusive cosmetice sau emulgări de ceară. Biopolimerii pe bază de lignină nu au structura amfifilă a agenţilor de suprafaţă convenţionali. Chiar şi aşa, ele au proprietăţi hidrofobice pronunţate şi vor adsorbi la interfaţa ulei/apă şi vor împiedica picăturile de ulei să se alăture. Ca agent de emulsionare, produsele de lignină oferă stabilitate în ceea ce priveşte modificările pH-ului, temperaturii, electroliţilor şi impactului mecanic.

Aplicaţii farmaceutice ale compuşilor şi complexelor derivate din lignină

Utilizări inovatoare ale ligninei şi compuşilor derivaţi

Vanilina şi acidul vanilic

Structurile principalelor compuşi fenolici monomerici derivaţi de lignină sunt prezentate în figura 5. Vanilina (4-hidroxy-3-methoxybenzaldehidă) este de obicei prezentă la cele mai mari concentraţii (~ 20%) şi este deocamdată singurul compus fenolic fabricat la scară industrială din biomasă. Doar 5% din producţia mondială de vanilie provine din pomul de orhidee cu vanilie, în timp ce 95% din vanilină este produsă sintetic, iar 15% din vanilina sintetică este derivată din lignină⁽⁵⁾. Diferite strategii au fost dezvoltate pentru a produce vanilină din lignin şi acid ferulic. Trimetoprim şi L-DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina) sunt cele mai cunoscute medicamente care pot fi produse din vanilină.

Trimetoprim este un antibiotic utilizat în tratamentul infecţiilor urinare, iar L-DOPA este utilizat pentru a trata boala Parkinson, deoarece este un precursor al neurotransmiţătorului dopamină.

Efectul protector al vanilinei asupra nefropatiei diabetice, o complicaţie comună a diabetului care duce la disfuncţie renală, a fost, de asemenea, studiat.

Nanoparticulele de lignină

Acestea reprezintă o realizare inovatoare în dezvoltarea şi utilizarea ligninei, care combină caracteristicile structurale ale nanomaterialelor şi moleculelor de lignină şi au o gamă largă de aplicaţii⁽⁶⁾.

S-au conceput metode de preparare a nanoparticulelor de lignină prin metoda de schimb al solvenţilor, metode mecanice, metoda enzimelor biologice, metode de polimerizare/crosslinking a interfeţei şi metode de îngheţare prin pulverizare. De asemenea, s-au creat metode noi de utilizare a nanoparticulelor de lignină în protecţia contra radiaţiilor UV, antibacteriană, asigurarea cedării controlate a substanţelor medicamentoase, precum şi adsorbţia eficace în organism, cu scopul de a oferi o anumită direcţie de referinţă pentru aplicaţii suplimentare de înaltă valoare a nanoparticulelor de lignină.

Protecţie UV

Cele mai utilizate substanţe active de protecţie solară de pe piaţa farmaceutică, fie naturale sau sintetice, sunt molecule mici organice. Acestea sunt de obicei insolubile în apă, au potenţialul de a penetra pielea şi pot provoca simptome de alergie cutanată după utilizarea pe termen lung.

Este în mod evident benefic să avem la dispoziţie substanţe active anti-UV polimer naturale şi să existe o protecţie solară polimerică. Lignina conţine un număr mare de fenoli, cetone şi legături de hidrogen intramoleculare, cu un mare potenţial de rezistenţă la ultraviolete. În plus, lignina din diferite surse s-a dovedit a fi sigură, iar capsulele pe bază de lignină nu sunt citotoxice.

Forme farmaceutice cu cedare modificată, bazate pe combinarea ligninei cu diferiţi polimeri

Extinderea orizontului pentru a găsi utilizări alternative pentru lignină a condus la formularea de comprimate obţinute prin asocierea cu diferiţi polimeri. În acest scop, lignina a fost combinată cu celuloză microcristalină în asociere cu substanţe farmaceutice cu solubilitate redusă sau chiar insolubile⁽⁶⁾. Un exemplu în acest sens este asocierea cu tetraciclină, la care s-a dovedit o reală modificare a procentajului de cedare, respectiv între 60% şi 90%.

Concluzii

Lignina, ca polimer biodegradabil, reprezintă o sursă sustenabilă şi eficientă pentru industria farmaceutică şi nu numai. Ţinând cont de costurile de producţie a celorlalţi excipienţi deja cunoscuţi pe piaţa farmaceutică, lignina şi derivaţii acesteia şi-au demonstrat potenţialul.