Farmacoterapia gutei

Epidemiologie

Prevalența gutei înregistrează un continuu trend ascendent, dublându-se de la 20,2 milioane de pacienți cu gută în 1990 la 41,2 milioane în 2017⁽¹⁾. În 2019 se înregistrau la nivel global 53,9 milioane de cazuri de gută, fiind mai frecventă în America de Nord și Australia, precum și în anumite grupuri etnice⁽²⁾. Guta apare mai frecvent la bărbați; incidența ei crește, de asemenea, cu înaintarea în vârstă. La femei, incidența gutei crește după menopauză, din cauza dispariției efectului uricozuric al estrogenilor⁽³⁾.

Factori de risc și comorbidități

Printre factorii de risc modificabili se numără obezitatea, consumul de carne roșie, fructe de mare, bere și alte băuturi alcoolice, băuturi îndulcite cu fructoză, utilizarea diureticelor sau expunerea la plumb⁽²⁾. Pacienții cu gută au frecvent și alte boli cronice: 75% suferă și de hipertensiune arterială, 70% prezintă boală cronică renală, 53% au și obezitate, iar 10-14% prezintă încă o afecțiune cardiovasculară⁽¹⁾.

Fiziopatologie

Purinele adenină și guanină, componente ale acizilor nucleici, se metabolizează la adenozină și guanozină, care sunt apoi transformate în hipoxantină, care, sub influența xantin oxidazei, formează xantină și apoi acid uric. La om, metabolismul purinelor se oprește la acid uric, deoarece omului îi lipsește enzima urat oxidază (uricază), prezentă la alte mamifere, care degradează mai departe acidul uric la alantoină. Hiperuricemia, care duce la suprasaturarea cu acid uric în țesuturi, apare din cauza supraproducției de acid uric sau a scăderii excreției acestuia, consecutivă funcționării defectuoase a transportorilor activi GLUT9 (SLC2A9), URAT1 (SLC22A12) și ABCG2⁽⁴⁾. Cristalele de urat monosodic activează inflamazomul NLRP3, care clivează pro-IL-1b la IL-1b activă. Aceasta activează alte citokine și chemokine și recrutează neutrofile, ducând la criza acută de gută, care de regulă este autolimitantă, deoarece proteaze asociate capcanelor extracelulare neutrofilice (aggregated neutrophil extracellular traps) degradează citokinele și chemokinele, ducând la rezoluția inflamației. În lipsa tratamentului, se dezvoltă guta tofacee cronică, cu apariția tofilor. Tofii sunt structuri asemănătoare granuloamelor cu corp străin, în care cristalele de urat monosodic sunt încapsulate în țesut conjunctiv și celule inflamatorii, cu apariția sinovitei cronice și distrucție a articulației⁽⁴⁾.

Simptomatologie

Puseul de gută (criza) debutează brusc, adesea nocturn, cu durere intensă, tumefacție, eritem și căldură locală la nivelul articulației afectate. Cel mai frecvent este afectată prima articulație metatarsofalangiană, dar atacul acut poate avea și alte localizări (gleznă, genunchi, pumn, cot). Pot apărea febră ușoară, leucocitoză, CRP și VSH crescute. Crizele durează 3-10 zile și se remit spontan⁽⁵⁾. Între crize se instalează intervale asimptomatice a căror durată scade pe măsură ce boala progresează netratată.

Guta tofacee cronică apare după ani de hiperuricemie necontrolată. Tofi vizibili se depun în țesuturile moi (pavilionul urechii, coate, tendoane, articulații). Apar sinovită cronică, rigiditate articulară, eroziuni osoase și deformări ale articulațiilor. Manifestările extraarticulare includ nefrolitiaza urică cu colici renale și nefropatia urică cronică⁽⁶⁾.

Diagnosticare

Pacientul simptomatic prezintă tumefiere, durere puternică, cu imposibilitate de a suporta atingere sau presiune pe articulație și dificultăți la mers sau sensibilitate într-o articulație periferică sau bursă. Standardul de aur pentru diagnosticarea gutei este identificarea cristalelor de urat monosodic în aspiratul articular sau de la nivelul unui tof⁽⁷⁾. Ghidul Gout Classification Criteria: An American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative (EULAR)⁽⁸⁾ furnizează și alte criterii combinate care conduc la diagnosticul de gută. Când analiza lichidului sinovial nu pune în evidență cristale de urat monosodic, clasificarea se poate realiza pe baza unor scoruri ponderate care iau în considerare localizarea articulară (cu punctaj maxim pentru implicarea articulației metatarsofalangiene a halucelui), caracteristicile durerii (se intensifică rapid și își atinge maximul în 24 de ore) și ale episodului inflamator (eritem, hipersensibilitate extremă la atingere și dificultate la mers), cursul temporal al episoadelor (rezoluția simptomelor în maximum 14 zile), prezența tofilor, nivelul acidului uric seric, rezultatul analizei lichidului sinovial și datele imagistice provenite din ecografie, tomografie computerizată sau radiografie convențională. Un scor total de cel puțin 8 puncte este necesar pentru clasificarea cazului ca gută⁽⁹⁾. Înainte de începerea tratamentului, trebuie exclusă artrita septică.

Tratamentul puseului (atacului) de gută

Înainte de începerea tratamentului se recomandă confirmarea diagnosticului prin aspirație articulară și identificarea cristalelor de urat monosodic. Guta clinică tipică (podagră, debut brusc nocturn, autoremisiune) justifică tratament empiric fără analiza aspiratului⁽⁷⁾. Inițierea cât mai rapidă a tratamentului în primele 12-24 h de la apariția simptomelor conduce la rezoluția mai rapidă a puseului acut⁽¹⁰⁾. Dacă pacientul e deja pe tratament hipouricemiant, acesta nu se întrerupe la apariția crizelor; crizele se datorează inițierii tratamentului hipouricemiant și ele se previn cu profilaxia antiinflamatoare.

Medicamentele de primă linie în puseul de gută sunt colchicina, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) și corticosteroizii, medicamente cu eficacitate similară în reducerea pe termen scurt a durerii^(9,11). Alegerea medicamentului se face în funcție de particularitățile pacientului: contraindicații, comorbidități, numărul articulațiilor afectate, expunerea anterioară la medicamente. Astfel, colchicina și AINS sunt contraindicate în boala cronică de rinichi avansată⁽⁶⁾, AINS nu sunt preferate sau sunt contraindicate în patologia cardiovasculară ori afecțiuni legate de hiperaciditatea gastrică; utilizarea concomitentă de anticoagulante limitează folosirea AINS, care cresc riscul de sângerare prin efectul antiagregant plachetar, făcând corticosteroizii o opțiune preferabilă⁽⁶⁾.

Conform ghidurilor actuale de tratament europene și americane^(6,7,9), algoritmul de primă alegere în terapia puseului de gută este:

• una până la trei articulații afectate, accesibile pentru aspirație și injectare – corticosteroid intraarticular ± colchicină oral;
• debut al crizei sub 36 de ore, fără contraindicație la colchicină – colchicină orlă în doze mici;
• fără contraindicații la AINS (boli cardiovasculare sau boală renală cronică severe, ulcer gastrointestinal activ) – AINS (pe o durată cât mai scurtă și la doza minimă eficace), dacă este necesar, asociate cu inhibitori ai pompei de protoni;
• boală renală cronică sau contraindicații la colchicină sau AINS – corticosteroizi oral sau intramuscular;
• poliartrită extensivă sau refractară – combinații de medicamente de primă linie sau inhibitor de IL-1.

Colchicina este un antiinflamator specific pentru criza de gută, deoarece inhibă polimerizarea tubulinei și perturbă chemotaxia și activarea neutrofilelor. Ea reduce producția de IL-1β, blocând activarea inflamazomului NLRP3^(6,7,9).

Ghidurile actuale recomandă folosirea schemei de tratament cu colchicină în doze mici: prima zi 1 mg (Europa) sau 1,2 mg (US), urmate după o oră de 0,5 mg (Europa) sau 0,6 mg (US), iar din ziua a doua 0,5 mg (Europa) sau 0,6 mg (US) de două ori pe zi până la rezoluție; UK 0,5 mg de 2-4 ori/zi^(6,7,9).

Regimurile mai vechi, care presupuneau administrarea colchicinei din oră în oră până la dispariția durerii sau până la apariția efectelor adverse severe, sunt depășite, deoarece în peste 80% din cazuri pacienții dezvoltau diaree severă înainte de ameliorarea semnificativă a durerii.

Studiul AGREE a comparat direct administrarea de colchicină în doze mari cu cea în doze mici și a obținut eficacitate analgezică egală la 24 de ore, însă incidența diareii a fost de 77% în grupul cu doze mari și de 26,9% în grupul cu doze mici⁽¹²⁾.

Colchicina are reacții adverse gastrointestinale (diaree, greață, vărsături); rar, la doze normale, poate cauza miopatie sau toxicitate hematologică⁽¹²⁾. La vârstnici și la pacienți cu funcție renală redusă este necesară ajustarea dozei.

Colchicina este contraindicată în insuficiența renală severă sau dializă. Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 ori ai glicoproteinei P (claritromicină, ciclosporină) necesită evitarea colchicinei sau reducerea dozei (risc major de toxicitate neuromusculară și hematologică). În insuficiența hepatică severă este necesară prudență, iar în sarcină, mai ales în primul trimestru, colchicina se evită⁽¹³⁾.

Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt medicamente de primă linie în gestionarea durerii din atacurile de gută, în absența contraindicațiilor^(7,14). Dovezi de calitate înaltă provenite din 28 de studii confirmă că AINS reduc durerea în guta acută⁽¹⁵⁾.

Dintre AINS neselective, cele mai utilizate pentru criza de gută sunt naproxenul, indometacinul și ibuprofenul, care sunt mai sigure decât diclofenacul⁽¹⁶⁾. Etoricoxibul poate avea un efect analgezic superior AINS tradiționale și altor inhibitori selectivi COX-2⁽¹⁷⁾.

AINS neselective sunt contraindicate în boala cronică de rinichi, insuficiența cardiacă și la utilizatorii de antitrombotice. Deși studiile specifice gutei efectuate în timpul tratamentului puseului nu evidențiază întotdeauna o creștere a riscului cardiovascular pe termen scurt, profilaxia cu AINS la inițierea terapiei hipouricemiante se asociază cu rate mai mari de angină, leziune renală acută și ulcer peptic față de absența profilaxiei⁽¹⁸⁾.

Corticosteroizii reprezintă o alternativă sigură și eficace a AINS în atacurile de gută⁽¹⁵⁾. Corticosteroizii parenterali pot reduce durerea mai rapid decât unele terapii orale, iar o metaanaliză de rețea sugerează că administrarea intravenoasă sau intramusculară poate fi mai eficace decât alte medicamente orale uzuale în ziua a doua⁽¹⁹⁾. Conform unor studii, corticosteroizii ar putea produce mai puține reacții adverse gastrointestinale decât AINS⁽²⁰⁾.

Inhibitorii interleukinei 1 canakinumab și anakinra (off-label) sunt medicamente biologice care pot fi utilizate în crize recidivante refractare, adică în cele în care nu se obține răspuns satisfăcător după cel puțin două medicamente de primă linie utilizate în doze optime^(7,9).

Canakinumab este un anticorp monoclonal uman de tip IgG1/κ care se leagă selectiv și cu înaltă afinitate de interleukina-1β (IL-1β), blocând interacțiunea acesteia cu receptorul de tip I al IL-1. Întrerupe astfel cascada inflamatoare declanșată de cristalele de urat monosodic prin activarea inflamazomului NLRP3⁽⁹⁾.

Anakinra este o formă recombinantă a antagonistului natural al receptorului IL-1 (IL-1Ra) care blochează competitiv legarea atât a IL-1α, cât și a IL-1β de receptorul de tip I al IL-1. Spre deosebire de canakinumab, acționează neselectiv pe ambele interleukine și necesită administrare subcutanată zilnică.

Principalele reacții adverse ale inhibitorilor IL-1 sunt infecțiile (în special cele de căi respiratorii superioare, și, mai rar, infecții grave), neutropenia și reacțiile la locul injectării. Ambele medicamente sunt contraindicate în infecțiile active și la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută, iar anakinra necesită ajustarea dozei în insuficiența renală severă (CrCl

În timpul puseurilor se pot utiliza topic comprese cu gheață, aplicate pe articulațiile dureroase⁽⁹⁾.

Tratamentul hipouricemiant

Farmacoterapia hipouricemiantă pe termen lung este recomandată pacienților cu cel puțin două crize de gută pe an sau care prezintă tofi subcutanați ori distrugere articulară evidențiată radiologic cauzată de gută⁽⁹⁾.

Medicamentele hipouricemiante sunt:

• inhibitoarele xantin-oxidazei – alopurinol, febuxostat;
• medicamente uricozurice – probenecid, sulfinpirazonă (indisponibile în România);
• medicamente uricolitice – pegloticază (indisponibil în România).

Alopurinolul este medicamentul de primă linie în terapia hipouricemiantă, recomandat de toate ghidurile actuale. Inhibă pseudoireversibil xantin-oxidaza prin metabolitul său activ, oxipurinolul, reducând astfel sinteza de acid uric. Se inițiază cu 100 mg/zi (sau mai puțin în boala cronică de rinichi) și se titrează cu 50-100 mg la fiecare 2-4 săptămâni până la atingerea țintei terapeutice, fără a se limita artificial la 300 mg/zi dacă aceasta nu a fost atinsă. Doza maximă este de 900 mg/zi în Europa și de 800 mg/zi în Statele Unite.

Alopurinolul trebuie început cu doze de 100 mg/zi (sau mai mici în caz de boală cronică de rinichi) pentru a reduce riscul reacțiilor adverse severe și al episoadelor acute de gută la inițierea terapiei⁽⁹⁾.

Se recomandă ferm titrarea dozelor de medicamente hipouricemiante (cum este alopurinolul) pe baza monitorizării constante a acidului uric seric, având ca țintă o valoare stabilă mai mică de 6 mg/dL (360 µmol/L) sau sub 5 mg/dL (300 µmol/L) pentru cei cu gută severă sau gută tofacee. Această strategie poartă numele de strategia treat-to-target⁽⁹⁾.

BCR – boală cronică de rinichi; CV – cardiovascular; GI – gastrointestinal; SC – subcutanat

Principala reacție adversă severă este sindromul de hipersensibilitate la alopurinol, care include rash eritematos, febră, hepatită, eozinofilie și insuficiență renală acută, cu o mortalitate de aproximativ 25%. Riscul este semnificativ crescut la purtătorii alelei HLA-B*58:01, frecventă în populația de origine asiatică și afro-americană, motiv pentru care testarea genetică este recomandată înaintea inițierii tratamentului la aceste grupuri. Alopurinolul este contraindicat absolut în asociere cu azatioprină sau 6-mercaptopurină, din cauza riscului de toxicitate hematologică severă prin inhibarea metabolizării acestora.

Febuxostatul este un inhibitor nonpurinic al xantin-oxidazei, cu mecanism distinct față de alopurinol, eficace inclusiv la pacienții cu rezistență la oxipurinol. Constituie alternativa de elecție când alopurinolul este contraindicat sau nu atinge ținta terapeutică (EULAR 2016; ACR 2020). Se inițiază cu 40 mg/zi și se titrează până la maximum 120 mg/zi. Datele din studiul CARES au semnalat o creștere a mortalității cardiovasculare față de alopurinol, însă studiul FAST, metodologic superior, nu a confirmat această diferență; prin urmare, la pacienții cu boală cardiovasculară prealabilă, decizia de utilizare necesită o discuție individualizată cu pacientul^(6,7,9).

Uricozuricele inhibă transportorii tubulari renali ai uratului (URAT1), crescând excreția urinară a acidului uric. Sunt eficace în special la pacienții cu excreție renală deficitară de urat, care reprezintă peste 90% din cazurile de gută primară^(6,7,9).

Probenecid (disponibil în SUA) și benzbromarona (disponibilă în unele țări europene) sunt principalii reprezentanți; sunt contraindicate în boala cronică de rinichi în stadiul 4-5, unde eficacitatea lor este neglijabilă, și în nefrolitiaza urică activă sau în antecedente, din cauza riscului de creștere a concentrației urinare de acid uric. Benzbromarona prezintă un risc rar dar sever de hepatotoxicitate, impunând monitorizarea funcției hepatice^(6,7,9). În absența contraindicațiilor, uricozuricele pot fi asociate cu inhibitorii xantin-oxidazei în cazurile în care monoterapia nu atinge ținta terapeutică.

Pegloticaza este o uricază recombinantă pegilată care catalizează conversia acidului uric în alantoină, un metabolit mult mai solubil și eliminat ușor renal. Spre deosebire de inhibitorii xantin-oxidazei, pegloticaza acționează prin degradarea directă a acestuia, scăzând rapid uricemia cu până la 80% față de valoarea inițială. Pegloticaza este rezervată gutei severe refractare, la pacienții cu crize frecvente și dezabilitante, tofi numeroși sau voluminoși cu afectare funcțională importantă ori artropatie cronică, la care nu a putut fi atinsă ținta terapeutică cu nicio altă medicație hipouricemiantă⁽⁹⁾.

BCR – boală cronică de rinichi; CI – contraindicație; CrCl – clearance creatinină; eGFR – rată estimată de filtrare glomerulară;
G6PD – glucozo-6-fosfat dehidrogenază; IV – intravenos; 6-MP – 6-mercaptopurin

Terapia antiinflamatoare profilactică

La inițierea terapiei hipouricemiante, scăderea bruscă a uricemiei destabilizează depozitele de cristale existente și poate declanșa crize acute, paradoxal mai frecvente în primele luni de tratament. Din acest motiv, administrarea concomitentă a unui antiinflamator în doze profilactice este recomandată de toate ghidurile actuale pe o durată de cel puțin 3–6 luni, prelungită la peste șase luni în prezența tofilor, deoarece cristalele pot persista în țesuturi luni sau ani chiar și în condițiile unui acid uric seric menținut sub ținta terapeutică. Medicamentul de primă alegere în profilaxie este colchicina în doze mici (0,5-0,6 mg o dată sau de două ori pe zi), care s-a dovedit superioară AINS din perspectiva riscului cardiovascular și a profilului de siguranță pe termen lung; un studiu randomizat controlat a arătat că asocierea alopurinol-colchicină 0,6 mg de două ori pe zi timp de trei luni a redus numărul mediu de crize de la 1,91 la 0,57 față de lotul fără profilaxie⁽²¹⁾. Când colchicina este contraindicată sau netolerată, se pot utiliza AINS în doze mici continue, cu gastroprotecție cu inhibitori de pompă de protoni, sau glucocorticoizi orali în doze minime (prednison 5-7,5 mg/zi) ca ultimă resursă. Profilaxia nu împiedică progresia bolii și nu înlocuiește titrarea corectă a medicației hipouricemiante; scopul său este exclusiv prevenirea simptomelor în perioada de dizolvare a cristalelor, perioadă în care aderența la tratamentul hipouricemiant este cel mai frecvent compromisă de apariția crizelor^(6,7,9).

Farmacie clinică

Gestionarea gutei este suboptimală, numai o treime până la jumătate din pacienți primind terapie hipouricemiantă. Ca și în alte boli cronice, doar aproximativ jumătate din pacienți sunt aderenți la tratamentul de lungă durată, 70% dintre ei prezentând crize frecvente^(1,22). Farmacistul trebuie să insiste asupra importanței urmării tratamentului farmacologic și adoptării unui stil de viață adaptat acestei afecțiuni metabolice.

De asemenea, în cursul evaluării medicației pacienților cu gută, farmacistul trebuie să identifice medicamentele care pot crește concentrația acidului uric în sânge. Diuretice precum hidroclorotiazida, furosemidul, chiar și spironolactona cresc reabsorbția acidului uric în tubul contort proximal, scăzându-i excreția renală⁽²³⁾. Antituberculoasele pirazinamidă și etambutol stimulează reabsorbția urinară mediată de transportorul URAT1 și inhibă secreția urinară de urat⁽²³⁾. Betablocantele (metoprolol, carvedilol) reduc perfuzia renală și filtrarea glomerulară, diminuând excreția renală⁽²⁴⁾. Dozele mici de acid acetilsalicilic, utilizate ca antiagregant plachetar, împiedică clearance-ul renal al acidului uric⁽²³⁾. Insulina exogenă crește reabsorbția uratului prin stimularea cotransportului proximal sodiu-urat⁽²⁴⁾. Alte medicamente care acționează în sfera endocrină și metabolică, precum testosteron sau antiosteoporoticul teriparatidă, pot și ele provoca hiperuricemie⁽²³⁾.

Imunosupresoarele ciclosporină și tacrolimus (utilizate posttransplant) sau azatioprină (posttransplant, boli autoimune precum artrită reumatoidă sau lupus eritematos sistemic) scad clearance-ul renal și cresc sinteza de acid uric⁽²⁴⁾. Prin liza tumorală masivă, medicamente citotoxice precum bortezomib, rituximab sau bleomicin eliberează acizi nucleici în circulație, crescând astfel uricemia⁽²⁴⁾.

În sfera cardiovasculară, medicii și farmaciștii pot promova utilizarea medicamentelor care fie nu afectează metabolismul acidului uric, fie au efect uricozuric, precum losartan sau blocantele canalelor de calciu pentru hipertensiune, ori inhibitorii SGLT2 sau fenofibrat pentru afecțiuni metabolice⁽²³⁾. Hidratarea adecvată și monitorizarea uricemiei sunt măsuri obligatorii atunci când nu se poate renunța la medicamente care cresc uricemia.

Stil de viață și alimentație

Alimentația influențează uricemia prin mai multe mecanisme. Purinele, precursori metabolici ai acidului uric, sunt prezente în cantitate mare în carnea roșie, organe și fructe de mare, în timp ce purinele de origine vegetală par să aibă un efect neutru. Fructoza crește sinteza hepatică de urat prin acumularea acută de AMP. Alcoolul crește uricemia atât prin stimularea producției de acid uric, cât și prin reducerea excreției renale. Berea este băutura alcoolică cea mai dăunătoare, prin conținutul de guanozină și prin producția de lactat indusă de etanol, care reduce excreția renală a uratului; consumul zilnic crește uricemia cu aproximativ 0,4 mg/dL pentru fiecare porție⁽²⁵⁾. Elemente alimentare cu posibil efect protector sunt lactatele degresate, cireșele, cafeaua și vitamina C, prin efecte uricozurice, antiinflamatoare sau de creștere a clearance-ului renal al uratului⁽²⁶⁾.

Tot mai frecvent, guta este privită ca o manifestare a sindromului metabolic: 25-90% dintre pacienții cu gută prezintă obezitate, insulinorezistență, dislipidemie sau hipertensiune arterială. Insulinorezistența scade excreția renală a uratului prin creșterea activității transportorului URAT1. Din acest motiv, strategiile dietetice globale, precum dieta DASH sau dieta mediteraneeană, pot fi mai utile decât dietele clasice sărace în purine, deoarece acționează simultan asupra gutei și comorbidităților cardiometabolice⁽²⁷⁾.

Concluzii

Guta reprezintă o afecțiune inflamatorie cronică frecventă, cu impact important asupra calității vieții și cu legături strânse cu bolile cardiometabolice și renale. Managementul optim presupune atât controlul rapid al puseului acut, prin utilizarea individualizată a colchicinei, AINS, corticosteroizilor sau, în cazuri selectate, a inhibitorilor IL-1, cât și instituirea unei terapii hipouricemiante pe termen lung, pentru atingerea și menținerea unei ținte stabile a acidului uric seric. Alopurinolul rămâne opțiunea de primă linie, cu titrare progresivă și monitorizare atentă, iar profilaxia antiinflamatoare la inițierea tratamentului hipouricemiant este esențială pentru prevenirea crizelor și menținerea aderenței. Rolul farmacistului este important prin identificarea interacțiunilor și a medicamentelor hiperuricemiante, consilierea pacientului privind aderența terapeutică și promovarea măsurilor de stil de viață adaptate. Astfel, tratamentul gutei trebuie privit ca o strategie integrată, personalizată și continuă, care urmărește nu doar reducerea simptomelor, ci și prevenirea complicațiilor articulare, renale și cardiovasculare.

Conflict de interese: niciunul declarat.

Suport financiar: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licența CC-BY.