Beneficii colaterale descoperite recent ale unor medicamente care acționează în sfera metabolică

Introducere

Agoniștii receptorului GLP-1 (glucagon-like peptide-1, peptid asemănător glucagonului de tip 1) reprezintă una dintre cele mai inovatoare clase de medicamente din terapia metabolică modernă. Prin acțiunea asupra receptorilor GLP-1, receptori cuplați cu proteina G, localizați în pancreas, sistemul nervos central, cord, rinichi și tractul digestiv, aceste molecule influențează secreția de insulină, reduc pofta de mâncare, scad tensiunea arterială și au efecte antiinflamatorii și vasoprotectoare⁽¹⁾.

Dezvoltarea agoniștilor GLP-1 a evoluat în mai multe etape. Prima generație, reprezentată de exenatidă (Byetta®, Bydureon®) și lixisenatidă (Lyxumia®), are eficiență moderată și se administrează zilnic sau de două ori pe zi. A doua generație, care include liraglutida (Victoza®, Saxenda®), dulaglutida (Trulicity®) și semaglutida (Ozempic®, Wegovy®, Rybelsus®), conține medicamente cu administrare săptămânală și beneficii cardiometabolice confirmate în studii precum LEADER, SUSTAIN-6 și SELECT. A treia generație este reprezentată de agoniști cu acțiune multimodală, precum tirzepatida (Mounjaro®, Zepbound®), agonist dual GIP/GLP-1 (GIP; glucose-dependent insulinotropic polypeptide, polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză), și molecule aflate în studii avansate, precum retatrutida. Aceste medicamente produc o scădere ponderală de până la 22-24%, comparabilă cu cea obținută prin chirurgie bariatrică, marcând o schimbare de paradigmă în tratamentul obezității și al sindromului cardiometabolic⁽¹⁾.

Alte medicamente inițial antidiabetice care și-au extins recent indicațiile sunt inhibitorii cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2). Aceștia acționează la nivel renal, în tubul proximal, blocând reabsorbția glucozei filtrate prin inhibarea transportorului SGLT2. Aceasta determină o excreție urinară crescută de glucoză și sodiu, cu scăderea consecutivă a glicemiei, a tensiunii arteriale și a greutății corporale. Efectele nu depind de secreția de insulină, pe lângă controlul glicemic mecanismul favorizând o reducere a presiunii intraglomerulare, o diureză osmotică moderată și o scădere a stresului oxidativ, ceea ce contribuie la protecția cardiorenală.

În multe dintre studiile clinice la care ne vom referi, principalul rezultat raportat este criteriul primar compozit de evenimente cardiovasculare majore, cunoscut sub acronimul MACE (Major Adverse Cardiovascular Events). El reunește trei tipuri de evenimente cu impact major asupra supraviețuirii și calității vieții (decesul cardiovascular, infarctul miocardic nonfatal și accidentul vascular cerebral nonfatal) într-un singur indicator statistic. Acest tip de criteriu compozit este preferat, deoarece permite evaluarea globală a riscului cardiovascular și crește puterea statistică a studiilor, reducând numărul de pacienți și durata necesare pentru a observa o diferență semnificativă între grupuri. După 2008, când FDA a impus demonstrarea siguranței cardiovasculare pentru toate noile terapii antidiabetice, MACE a devenit un reper-standard în cercetare⁽²⁾. Astfel, studii precum LEADER (liraglutidă, 2016)⁽³⁾, SUSTAIN-6 (semaglutidă, 2016)⁽⁴⁾ sau SELECT (semaglutidă 2,4 mg, 2023)⁽⁵⁾ au folosit acest criteriu pentru a arăta că agoniștii GLP-1 reduc cu 15-25% riscul de evenimente cardiovasculare majore, confirmând nu doar siguranța, ci și un beneficiu clinic real asupra mortalității și a calității vieții pacienților cu risc cardiovascular crescut.

Metodologie

Căutările s-au făcut în baze de date majore (PubMed, Scopus, Web of Science) și în reviste cu factor de impact ridicat (NEJM, Lancet, JAMA, Nature Medicine).

Am folosit combinații de cuvinte-cheie precum: pleiotropic effects, off-target effects, unexpected therapeutic benefits, drug repurposing, metabolic protection, cardiorenal protection, GLP-1 receptor agonists, SGLT2 inhibitors, tirzepatide.

Au fost incluse doar articole publicate în limba engleză, cu acces la text complet și relevanță clinică directă. Datele au fost sintetizate pe domenii terapeutice și sunt prezentate sub formă de sinteză narativă, cu exemple din studii clinice majore.

Rezultate și discuție

Agoniști ai receptorilor GLP-1

Scădere în greutate

Studiul STEP 1 a fost primul mare trial care a evaluat efectul semaglutidei 2,4 mg administrate o dată pe săptămână asupra scăderii în greutate la pacienți cu obezitate, dar fără diabet. A fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat pe 68 de săptămâni, care a inclus peste 1900 de adulți cu indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m² sau ≥27 kg/m² cu cel puțin o comorbiditate legată de greutate (hipertensiune, dislipidemie, apnee în somn), dar fără diabet zaharat. Toți participanții au primit și consiliere pentru dietă hipocalorică și activitate fizică crescută⁽⁶⁾.

Rezultatele au arătat că semaglutida a determinat o scădere medie a greutății corporale de –14,9%, comparativ cu –2,4% în grupul placebo (diferență absolută de –12,4%; p < 0,001). Mai mult de 86% dintre participanții tratați cu semaglutidă au pierdut cel puțin 5% din greutate, iar peste 50% au pierdut ≥15%. Efectul s-a instalat progresiv și s-a menținut până la finalul celor 68 de săptămâni. Pe lângă reducerea ponderală s-au observat și îmbunătățiri ale tensiunii arteriale, circumferinței taliei, profilului lipidic și nivelurilor markerului inflamator CRP. Efectele adverse au fost în general gastrointestinale (greață, vărsături, diaree), dar rareori au dus la întreruperea tratamentului⁽⁶⁾.

Studiul SURMOUNT-1 a fost primul mare trial clinic care a evaluat eficiența tirzepatidei în tratamentul obezității la adulți fără diabet zaharat. A fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 72 de săptămâni, desfășurat la aproape 2 539 de participanți cu IMC ≥ 30 kg/m² sau ≥27 kg/m² cu cel puțin o comorbiditate asociată greutății (dislipidemie, hipertensiune, apnee în somn). Toți au primit consiliere standardizată pentru dietă hipocalorică și creșterea activității fizice⁽⁷⁾.

Participanții au fost randomizați la tirzepatidă 5 mg, 10 mg, 15 mg o dată pe săptămână sau placebo. După 72 de săptămâni, pierderea medie în greutate a fost de –15% (5 mg), –19,5% (10 mg) și –20,9% (15 mg), comparativ cu –3,1% la placebo (p < 0,001 pentru toate dozele). Peste 85% dintre participanții tratați cu tirzepatidă au pierdut cel puțin 5% din greutate, iar aproape 57% dintre cei din grupul de 15 mg au pierdut peste 20% din greutate corporală, o magnitudine comparabilă cu a intervențiilor bariatrice moderate. S-au observat și îmbunătățiri semnificative ale tensiunii arteriale, circumferinței taliei, profilului lipidic, markerilor inflamatori și ale HbA₁c (deși populația nu avea diabet)⁽⁷⁾.

Efectele adverse au fost preponderent gastrointestinale (greață, vărsături, constipație), de intensitate ușoară până la moderată, mai frecvente la începutul tratamentului. Proporția întreruperilor din cauza reacțiilor adverse a fost de 4-7%, comparabilă cu a altor medicamente din aceeași clasă⁽⁷⁾.

Beneficii cardiovasculare la pacienți diabetici

Studiul LEADER, publicat în 2016 în New England Journal of Medicine, a evaluat efectele liraglutidei asupra evenimentelor cardiovasculare majore la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și risc cardiovascular crescut. În acest studiu multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, 9340 de participanți au fost randomizați la liraglutidă (până la 1,8 mg/zi) sau placebo, în asociere cu terapia standard antidiabetică și cardiovasculară și urmăriți pentru un timp mediu de 3,8 ani⁽³⁾.

Rezultatele au arătat o reducere semnificativă a criteriului primar compozit de evenimente cardiovasculare majore (MACE): 13% în grupul culiraglutidă versus 14,9% în cel cu placebo (HR = 0,87; IC 95%: 0,78-0,97). Mortalitatea cardiovasculară a fost redusă cu 22%, iar mortalitatea de orice cauză, cu 15%. Beneficiul a fost observat precoce și a fost independent de controlul glicemic⁽³⁾.

Studiul SUSTAIN-6 a investigat semaglutida la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și risc cardiovascular crescut. Studiul a inclus 3297 de pacienți randomizați la semaglutidă (0,5 mg sau 1 mg săptămânal) versus placebo, urmăriți timp de 104 săptămâni⁽⁴⁾.

Semaglutida a redus semnificativ riscul de MACE cu 26% comparativ cu placebo (hazard ratio HR = 0,74; IC 95%: 0,58-0,95). Efectul a fost determinat în principal de reducerea accidentelor vasculare cerebrale nonfatale (HR = 0,61; p = 0,04). S-a observat, de asemenea, o reducere semnificativă a apariției nefropatiei noi sau agravate (HR = 0,64; p = 0,005), sugerând un potențial efect renoprotector precoce⁽⁴⁾.

Ambele studii au demonstrat că agoniștii receptorilor GLP‑1, în special liraglutida și semaglutida, reduc semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare majore la pacienți cu diabet de tip 2 cu risc înalt, independent de controlul glicemic. Beneficiile au fost observate rapid, cu o scădere a mortalității cardiovasculare și o protecție suplimentară asupra funcției renale. În practica clinică, aceste rezultate au consolidat recomandările pentru utilizarea GLP-1 RA la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și risc cardiovascular crescut, ca terapie cu beneficii cardiometabolice integrate.

Beneficii cardiovasculare la persoane fără diabet

Studiul SELECT (Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients with Overweight or Obesity) a fost un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, orientat pe evenimente cardiovasculare. Studiul a inclus 17604 pacienți, cu vârsta de cel puțin 45 de ani, cu indice de masă corporală (IMC) ≥ 27 kg/m², având boală cardiovasculară stabilită (infarct miocardic anterior, AVC sau boală arterială periferică), dar fără istoric de diabet. Pacienții au fost randomizați în proporție de 1:1 la ­semaglutidă 2,4 mg injectabil săptămânal versus placebo, pe lângă tratamentul standard de îngrijire, cu o durată medie de urmărire de 39,8 luni⁽⁵⁾.

În grupul cu semaglutidă, rata evenimentului primar (MACE) a fost de 6,5% (569 din 8803 pacienți) comparativ cu 8% (701 din 8801) în grupul cu placebo, corespunzătoare unui HR de 0,80 (IC 95%: 0,72-0,90), ceea ce înseamnă o reducere relativă de aproximativ 20% a MACE în această populație. Reducerea riscului de evenimente cardiovasculare a apărut relativ timpuriu, sugerând că nu numai pierderea în greutate explică efectul protector⁽⁵⁾. Subanalize prespecificate au arătat că beneficiul a fost consecvent indiferent de HbA₁c de la momentul inițial (inclusiv în cei normoglicemici)⁽⁸⁾.

În contextul selecției pacienților care pot beneficia de agoniștii receptorilor GLP-1, rezultatele studiului SELECT indică posibilitatea utilizării semaglutidei 2,4 mg nu doar pentru gestionarea hiperglicemiei și a obezității, ci și pentru reducerea riscului cardiovascular major la pacienți cu obezitate sau supraponderalitate și boală cardiovasculară preexistentă, chiar dacă nu prezintă diabet. Monitorizarea trebuie să includă greutatea corporală, tensiunea arterială, funcția renală, precum și tolerabilitatea gastrointestinală. De asemenea, costul și accesibilitatea tratamentului, precum și contraindicațiile (de exemplu, antecedente de pancreatită, tumori tiroidiene cu celule C) trebuie avute în vedere. Prioritate în selecția pacienţilor ar putea avea cei cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită, IMC ≥ 27 kg/m², fără diabet (sau cu prediabet). Deoarece studiul nu a inclus pacienți fără boală cardiovasculară, extrapolarea la alte populații trebuie făcută cu prudență.

Metaanalize recente indică faptul că agoniștii GLP-1 reduc riscul de evenimente cardiovasculare majore inclusiv la adulți supraponderali sau obezi fără diabet, cu un raport de reducere a MACE de circa OR 0,79 (95% CI: 0,71-0,89; p < 0,0001) în comparație cu placebo^(9,10). Totuși, majoritatea dovezilor robuste provin pentru moleculele cu studii dedicate (în special semaglutidă, în studiul SELECT) și pentru populații cu boală cardiovasculară stabilită. Pentru liraglutidă și dulaglutidă, datele provenite de la pacienți nediabetici sunt mai puțin ample și completează mai mult profilul de siguranță și indicatorii intermediari (tensiune arterială, greutate) decât endpointuri MACE definitive.

Protecție renală în diabetul zaharat de tip 2 asociat cu boala cronică de rinichi (BCR)

Studiul dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, FLOW a inclus 3533 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și BCR, definiți printr-o rată de filtrare glomerulară estimată (eGFR) în intervalul 50-75 mL/min/1,73 m² cu un raport albumină/creatinină (UACR) în intervalul 300-5000 mg/g sau eGFR în intervalul 25-50 mL/min/1,73 m² cu UACR în intervalul 100-5000 mg/g. Pacienții au fost randomizați 1:1 la semaglutidă 1 mg săptămânal versus placebo, pe lângă tratamentul standard (inclusiv blocarea sistemului renină-angiotensină, dacă era tolerată). Urmărirea mediană a fost de aproximativ 3,4 ani, iar studiul a fost oprit anticipat în urma unei analize intermediare, datorită beneficiului evident⁽¹¹⁾.

Și aici s-a urmărit un criteriu compozit, reprezentat de evenimentul renal major (necesitatea dializei sau a transplantului, sau eGFR < 15 mL/min/1,73 m², sau scăderea eGFR cu ≥ 50%, sau deces din cauze renale ori cardiovasculare). Acest indice compus a fost redus cu aproximativ 24% în grupul cu semaglutidă comparativ cu placebo (HR 0,76; IC 95%: 0,66-0,88)⁽¹¹⁾.

În plus, decesul din cauze cardiovasculare a fost redus cu 29% (HR 0,71, IC 95%: 0,56-0,89), iar pierderea medie anuală a eGFR a fost mai mică cu circa 1,16 mL/min/1,73 m²/an în grupul tratat cu semaglutidă. În analiza suplimentară a evenimentelor cardiovasculare, semaglutida a redus cu aproximativ 18% riscul de evenimente majore (deces cardiovascular, infarct miocardic nonfatal, AVC nonfatal) (HR = 0,82, IC 95%: 0,68-0,98) și cu 20% mortalitatea totală (HR = 0,80; IC 95%: 0,67-0,95)⁽¹²⁾.

Rezultatele studiului FLOW consolidează dovezile că semaglutida aduce un beneficiu semnificativ în protecția renală și cardiovasculară la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală cronică de rinichi. În practica farmaceutică, aceasta se traduce printr-o nouă opțiune de tratament capabilă să încetinească progresia bolii renale și să reducă mortalitatea cardiovasculară, peste efectele deja oferite de inhibitorii sistemului renină-angiotensină. Semaglutida poate fi luată în considerare la persoanele cu T2DM, eGFR ≥ 25 mL/min/1,73 m² și albuminurie persistentă, în ciuda tratamentului standard. Monitorizarea periodică trebuie să includă eGFR, UACR, tensiunea arterială și evenimentele adverse gastrointestinale.

Insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție păstrată (HFpEF) la persoane cu obezitate

Un studiu clinic a fost desfășurat timp de 52 de săptămâni la 529 de pacienți cu insuficiență cardiacă clasa NYHA II-IV, cu fracție de ejecție păstrată (LVEF ≥45%), indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 kg/m² și scor KCCQ-CSS mai mic de 90 (scor de evaluare a impactul simptomelor și limitărilor fizice asupra calității vieții), fără diabet cunoscut. Pacienții au fost randomizați 1:1 la semaglutidă 2,4 mg săptămânal sau placebo, pentru 52 de săptămâni⁽¹³⁾.

Tratamentul cu semaglutidă a condus la o îmbunătățire medie a scorului KCCQ-CSS de +16,6 puncte, comparativ cu +8,7 puncte în grupul placebo (IC 95%: 4,8-10,9). Scăderea medie procentuală a greutății corporale a fost de 13,3% în grupul cu semaglutidă față de 2,6% în grupul cu placebo (IC 95%: –11,9 până la –9,4). La testul de mers de 6 minute, semaglutida a adus o creștere medie de +21,5 m față de +1,2 m cu placebo (IC 95%: 8,6-32,1 m)⁽¹³⁾.

Acest studiu arată că, la populația cu HFpEF și obezitate, utilizarea semaglutidei 2,4 mg săptămânal poate îmbunătăți semnificativ simptomele, limitările fizice și capacitatea de efort, în paralel cu o pierdere ponderală marcantă. De aceea, la pacienții obezi cu HFpEF (și fără diabet) poate utilizată în vederea gestionării simptomelor și îmbunătățirii calității vieții. Tratamentul trebuie integrat cu strategii de management al obezității, ­monitorizarea greutății, a tensiunii arteriale, a funcției renale și compatibilitatea cu terapia standard de insuficiență cardiacă. Deoarece populația inclusă în studiu avea obezitate semnificativă (IMC ≥ 30) și simptome de insuficienţă cardiacă, extrapolarea datelor la pacienți cu IMC mai mic sau fără simptome necesită prudență.

Apnee obstructivă în somn (OSA)

Tirzepatida este un agonist dual al receptorilor pentru polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (GIP)șipentru peptidul asemănător glucagonului de tip 1 (GLP-1). Acționează simultan pe ambele căi incretinice, ceea ce îi conferă o eficiență metabolică superioară comparativ cu agoniștii GLP-1 puri⁽¹⁴⁾.

Prin activarea receptorului GLP-1, tirzepatida stimulează secreția de insulină dependentă de glucoză, reduce secreția de glucagon, încetinește golirea gastrică și induce sațietate. Aceste mecanisme duc la scăderea glicemiei și la reducerea aportului caloric⁽¹⁴⁾. Există dovezi limitate că pierderea de greutate este în principal datorată reducerii masei grase (în loc de masa musculară)⁽¹⁴⁾.

Prin activarea receptorului GIP, tirzepatida amplifică răspunsul insulinic mediat de GLP-1 și are efecte sinergice asupra metabolismului lipidic și al energiei. Stimularea receptorului GIP la nivel central și periferic contribuie la reducerea aportului alimentar și la creșterea sensibilității la insulină. De asemenea, există dovezi că GIP are rol antiinflamator și poate reduce inflamația adipocitară și vasculară, aspecte importante în patogeneza obezității și a apneei obstructive de somn⁽¹⁴⁾.

Pe partea glicemică, reducerile medii ale HbA₁c au variat între 20,4 mmol/mol (aproximativ 1,9%) pentru doza de 5 mg și 28,2 mmol/mol (aproximativ 2,6%) pentru doza de 15 mg, în studii de 40-52 de săptămâni⁽¹⁴⁾. În ceea ce privește profilul lipidic, tirzepatida a fost asociată cu scăderi ale colesterolului total, LDL-colesterolului și trigliceridelor și cu creșteri ale HDL-colesterolului în unele studii⁽¹⁴⁾.

Efecte colaterale benefice ale tirzepatidei au fost identificate în studiul SURMOUNT-OSA. Studiul a fost alcătuit din două studii multicentrice, dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, de fază III, cu durata de 52 de săptămâni, care au inclus adulți cu obezitate (IMC mediu de circa 39 kg/m²) și apnee obstructivă în somn (indicele apnee-hipopnee [AHI] mediu de circa 51,5 evenimente/oră în Studiul 1 și aproximativ 49,5 evenimente/oră în Studiul 2)⁽¹⁵⁾. Participanții au fost împărțiți în două grupe, unul fără terapie de presiune pozitivă (PAP) la început și celălalt cu terapie PAP stabilă, randomizate 1:1 la tirzepatidă (10 mg sau 15 mg săptămânal) versus placebo, pe lângă intervenții asupra stilului de viață⁽¹⁵⁾.

După 52 de săptămâni, grupul tratat cu tirzepatidă a prezentat o reducere medie a AHI de aproximativ –25,3 evenimente/oră (IC 95%: –29,3 la –21,2) în Studiul 1 și –29,3 evenimente/oră (IC 95%: –33,2 la –25,4) în Studiul 2, comparativ cu –5,3 și –5,5 evenimente/oră în grupul cu placebo. Diferența estimată a fost în jur de –20 până la –23,8 evenimente/oră (p < 0,001)⁽¹⁵⁾. În paralel, tirzepatida a condus la o pierdere ponderală de 16-17 % în ambele substudii, a redus tensiunea arterială sistolică, încărcătura hipoxică nocturnă și markerul de inflamație hsCRP. Pacienții au raportat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative în privința simptomelor legate de somn și a funcției fizice asociate cu apneea^(15,16).

Rezultatele acestui studiu sugerează că tirzepatida poate reprezenta o opțiune terapeutică importantă la adulții cu obezitate și apnee obstructivă în somn moderat-severă, oferind beneficii nu doar prin pierdere în greutate, ci și prin reducerea severității apneei, a tensiunii arteriale și a inflamației. Monitorizarea pacienților trebuie să includă IMC, AHI (prin polisomnografie sau testare relevantă), tensiunea arterială, saturația O₂, markerii inflamatori, precum și efectele adverse gastrointestinale, frecvente la tirzepatidă. Însă, deoarece studiile au fost efectuate pe o durată aproximativă de un an și la populații cu obezitate severă, utilizarea la pacienți cu IMC mai mic sau fără obezitate severă necesită prudență.

Boala hepatică metabolică

SYNERGY-NASH a fost un studiu de fază 2, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, desfășurat pe 52 de săptămâni, care a inclus 190 de pacienți cu diagnostic prin biopsie de MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis; steatohepatită asociată disfuncției metabolice) și fibroză hepatică în stadii F2 sau F3⁽¹⁷⁾. Pacienții au fost randomizați în patru grupuri: tirzepatidă 5 mg, 10 mg, 15 mg o dată pe săptămână, versus placebo. Punctul final primar a fost rezoluția MASH fără agravarea fibrozei, evaluată după 52 de săptămâni. Un endpoint secundar important a fost ameliorarea cu minimum o etapă de fibroză fără agravarea MASH⁽¹⁷⁾.

Rezoluția MASH fără înrăutățirea fibrozei s-a produs la 44% dintre pacienții din grupa cu 5 mg, la 56% în grupa cu 10 mg și la 62% în grupa cu 15 mg, comparativ cu doar 10% în grupul cu placebo (diferențe semnificative statistic pentru toate comparările)⁽¹⁷⁾. În ceea ce privește ameliorarea cu cel puțin o etapă de fibroză fără agravarea MASH, procentajele au fost de aproximativ 55% în grupa cu 5 mg, 51% cu 10 mg și 51% cu 15 mg, comparativ cu circa 30% în lotul cu placebo⁽¹⁷⁾.

Aceste date sugerează că tirzepatida are potențialul de a deveni o opțiune terapeutică în MASH cu fibroză moderat-severă, aducând beneficii histologice (rezoluția steatohepatitei, ameliorarea fibrozării) pe lângă efectele metabolice asupra greutății și insulinorezistenței. De aceea, la pacienții cu obezitate sau sever supraponderali, având MASH confirmată și fibroză F2-F3, tirzepatida poate fi luată în considerare ca terapie adjuvantă. Monitorizarea trebuie să includă determinări funcționale și imagistice hepatice, evaluarea fibrozării, a statusului metabolic, precum și urmărirea tolerabilității (efecte gastrointestinale frecvente).

Osteoartrita de genunchi la persoane cu obezitate

407 adulți cu obezitate (IMC ≥ 30 kg/m²) și diagnostic clinic și radiologic de osteoartrită de genunchi moderată (grad Kellgren-Lawrence 2 sau 3) și cu durere moderat-severă (scor WOMAC durere ≥ 40/100) au fost incluși în STEP-9, un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 68 de săptămâni. Pacienții au fost randomizați în raport 2:1 pentru semaglutidă 2,4 mg săptămânal versus placebo, în asociere cu consiliere pentru dietă hipocalorică și activitate fizică⁽¹⁸⁾.

După 68 de săptămâni, grupul tratat cu semaglutidă a înregistrat o reducere medie a greutății de –13,7 % versus –3,2 % în grupul placebo (p < 0,001). În ceea ce privește durerea de genunchi, modificarea medie a scorului WOMAC durere a fost –41,7 puncte în grupul cu semaglutidă versus –27,5 puncte în cel cu placebo (p < 0,001). De asemenea, scorul de funcție fizică (SF-36 v2) s-a îmbunătățit cu +12 puncte în grupul cu semaglutidă versus +6,5 puncte în cel cu placebo (p < 0,001)⁽¹⁸⁾. Incidența evenimentelor adverse grave a fost similară între grupuri; întreruperile datorate efectelor adverse au fost 6,7% în grupul cu semaglutidă versus 3% în cel cu placebo⁽¹⁸⁾.

Aceste date sugerează că, la pacienții obezi cu osteoartrită de genunchi moderat-severă, semaglutida 2,4 mg poate oferi un dublu beneficiu: reducerea semnificativă a greutății corporale plus ameliorarea durerii și a funcției fizice. Studiul nu a fost orientat către reducerea intervențiilor chirurgicale de genunchi sau la pacienții cu OA severă (grad >3) și nu permite concluzii privind efectele independente de scăderea în greutate. Extrapolarea la alte populații (IMC sub 30 sau OA de altă localizare) trebuie făcută cu prudență.

Posibil impact asupra consumului de alcool (domeniu emergent)

Date recente sugerează că agoniștii receptorilor GLP-1 sunt corelați cu reducerea consumului de alcool în asociere, datorită probabil efectelor asupra sistemului de recompensă și modificărilor comportamentului alimentar. Astfel, un studiu de cohortă care a examinat persoane care au inițiat medicamente antiobezitate (inclusiv GLP‑1 RA) a constatat că, dintre cei care consumau alcool la început (aproximativ 53%), 45,3% au raportat diminuarea consumului după inițierea tratamentului⁽¹⁹⁾.

2. Inhibitorii cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2)

Beneficii cardiovasculare

EMPA-REG OUTCOME a fost primul studiu care a demonstrat beneficiul cardiovascular major al unui inhibitor SGLT2. Studiul a inclus 7020 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară aterosclerotică cunoscută, randomizați la empagliflozină (10 mg sau 25 mg) versus placebo, pe lângă tratamentul standard. După o urmărire mediană de 3,1 ani, empagliflozina a redus riscul de evenimente cardiovasculare majore (MACE) cu 14% (HR 0,86; IC 95%: 0,74-0,99) și de deces cardiovascular cu 38% (HR 0,62; p < 0,001). De asemenea, spitalizările pentru insuficiență cardiacă au fost reduse cu 35%⁽²⁰⁾.

CANVAS Program a combinat două studii randomizate (CANVAS și CANVAS-R) cu 10142 de pacienți cu diabet de tip 2, cu sau fără boală cardiovasculară stabilită, urmăriți, în medie, 188 de săptămâni. Canagliflozina a redus riscul de MACE cu 14% (HR 0,86; IC 95%: 0,75-0,97) și a scăzut spitalizările pentru insuficiență cardiacă cu 33%. A fost observat și un efect favorabil asupra funcției renale, cu reducerea progresiei albuminuriei și a scăderii eGFR⁽²¹⁾.

Studiul DECLARE-TIMI 58 a evaluat dapagliflozina la 17160 de pacienți cu diabet de tip 2, dintre care 40% aveau boală cardiovasculară stabilită și 60% risc cardiovascular crescut. Dapagliflozina nu a redus semnificativ MACE (HR 0,93; p = 0,17), dar a redus semnificativ indicele compozit de deces cardiovascular și spitalizare pentru insuficiență cardiacă (HR 0,83; IC 95%: 0,73-0,95), precum și deteriorarea funcției renale⁽²²⁾.

Aceste trei studii fundamentale au confirmat că inhibitorii SGLT2 reduc riscul de spitalizare pentru insuficiență cardiacă și încetinesc progresia bolii renale cronice, cu efecte consistente la pacienții cu sau fără boală cardiovasculară preexistentă. Efectele benefice sunt rapide, independente de controlul glicemic și s-au observat inclusiv la pacienți nondiabetici în studii ulterioare. Din punct de vedere farmacologic, clasa este recomandată în prezent nu doar pentru diabetul zaharat de tip 2, ci și pentru insuficiența cardiacă (HFrEF și HFpEF) și boala cronică de rinichi.

În continuarea dovezilor inițiale din diabet, studiile pe insuficiență cardiacă au arătat clar că efectele cardiorenale ale inhibitorilor SGLT2 se extind și la pacienții fără diabet. DAPA-HF a randomizat 4744 de pacienți cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă, dintre care aproximativ jumătate erau fără diabet, la dapagliflozină 10 mg sau placebo, pe fondul terapiei standard. La o urmărire mediană de 18,2 luni, dapagliflozina a redus criteriul primar compozit (deces cardiovascular sau agravare a IC) cu 26% (HR 0,74; IC 95%: 0,65-0,85), iar efectul a fost consistent indiferent de prezența diabetului. De asemenea, s-a înregistrat scăderea cu 30% a numărului primei agravări a IC (HR 0,70; IC 95%: 0,59-0,83). Aceste date au poziționat clasa ca terapie de bază în HFrEF, inclusiv la pacienți fără diabet⁽²³⁾.

Pentru empagliflozină, EMPEROR-Reduced a confirmat reducerea riscului combinat de deces cardiovascular sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă (HR 0,75; IC 95%: 0,65-0,86), cu beneficii similare la pacienții cu sau fără diabet. Complementar, EMPEROR-Preserved a extins clasa în HfpEF, empagliflozina reducând riscul de deces cardiovascular sau spitalizare pentru IC la pacienții cu fracție de ejecție păstrată, efect obținut indiferent de statusul diabetului⁽²⁴⁾.

Beneficii renale

Beneficiul renal a fost consolidat independent în DAPA-CKD, un studiu esențial la pacienți cu boală cronică de rinichi, cu sau fără diabet. Dapagliflozina a redus semnificativ criteriul compozit renal (declin susținut al eGFR, insuficiență renală terminală sau deces renal/cardiovascular) și mortalitatea totală, cu efecte similare la pacienții fără DZ2. Aceste rezultate au arătat că protecția renală nu depinde de scăderea glicemiei și au schimbat practica pentru pacienții cu BCR albuminurică⁽²⁵⁾.

Beneficii hepatice

Pe lângă efectele cardiovasculare și renale, s-au acumulat observații privind alte efecte metabolice pleiotrope. Metaanalize și studii clinice mici sugerea­ză ­ameliorarea steatozei hepatice la pacienții cu MASLD/NAFLD (Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease; ­boală hepatică steatozică asociată disfuncției metabolice; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease; boala ficatului gras nonalcoolic) tratați cu inhibitori SGLT2, cu scăderi ale conținutului hepatic de grăsime și îmbunătățiri ale markerilor hepatici. În plus, inhibitorii SGLT2 reduc acidul uric seric, probabil prin creșterea excreției urinare de urat și prin alte mecanisme de semnalizare nutrițională, un posibil contribuitor la beneficiile cardiovasculare observate⁽²⁶⁾. 

Ca urmare a acestor studii, inhibitorii SGLT2 sunt acum indicați atât în insuficiența cardiacă (indiferent de fracția de ejecție și de diabet), cât și în boala cronică de rinichi albuminurică, având potențiale beneficii metabolice suplimentare asupra ficatului gras și acidului uric.

Limitări. Lucrarea nu este o recenzie sistematică, ci o recenzie orientată practic, cu accent pe implicațiile pentru farmacia clinică și identificarea pacienţilor care pot beneficia de aceste medicamente revoluționare.

Concluzii

Studii clinice de mari dimensiuni și cu metodologie extrem de riguroasă au arătat în ultimii ani că agoniștii receptorului GLP-1, tirzepatida și inhibitorii SGLT2 nu mai pot fi priviți doar ca medicamente antidiabetice, ci ca terapii metabolice complexe, cu beneficii cardiorenale și sistemice demonstrate. Studiile-pivot (LEADER, SUSTAIN-6, SELECT, FLOW, STEP, SURMOUNT, SYNERGY-NASH, DAPA-HF, EMPEROR, DAPA-CKD) au evidențiat reducerea riscului cardiovascular, ameliorarea funcției renale, scăderea ponderală profundă și îmbunătățirea markerilor inflamatori, lipidici și hepatici, confirmând un profil pleiotrop comun de protecție metabolică globală. Aceste efecte colaterale conturează un nou model terapeutic integrat, axat pe reducerea riscului cardiometabolic și pe îmbunătățirea calității vieții, cu implicații directe pentru farmacoterapia personalizată.    

Autor corespondent: Conf. dr. Cristian‑Daniel Marineci E-mail: daniel.marineci@umfcd.ro

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.