Rolul anticorpilor monoclonali în tratamentul profilactic al migrenei

Introducere

Terapia preventivă reprezintă un principiu esențial în tratamentul migrenei, iar utilizarea sa constituie un indicator al asistenței medicale de înaltă calitate, având rolul de a reduce frecvența, intensitatea, durata și gradul de dizabilitate ale atacurilor migrenoase⁽⁶⁾. „Tradiționalele” medicamente profilactice antimigrenoase se regăsesc în grupe de preparate precum beta-blocante, antidepresive și anticonvulsivante, însă acestea nu au indicații specifice pentru migrenă, deoarece au fost dezvoltate inițial pentru alte patologii. În consecință, eficacitatea, tolerabilitatea și aderența la aceste tratamente sunt limitate și determină necesitatea dezvoltării medicamentelor cu mecanisme de acțiune țintite, bazate pe verigile fiziopatologice ale migrenei⁽¹⁷⁾.

La sfârșitul anilor 1980 și începutul anilor 1990, tratamentul nespecific antimigrenos oferea o anumită ameliorare a tabloului clinic. Cu toate acestea, din necesitatea unor preparate mai eficiente, prin intermediul cercetărilor pe modele animale, o nouă țintă moleculară a fost identificată. Din moment ce s-a evidențiat că inflamația neurogenășiactivarea anormală a sistemului trigemino-vascular sunt mecanisme-cheie în patogeneza migrenei, s-a dat startul erei preparatelor antimigrenoase cu mecanism de acțiune specific. În 1990, peptidul CGRP a fost identificat drept un posibil factor cauzal, fiind recunoscut ca cel mai abundent neuropeptid din ganglionii trigeminali⁽¹²⁾. De asemenea, CGRP este un peptid-mesager cu puternic efect vasodilatator, eliberat în principal din fibrele nervoase senzitive și implicat în transmiterea dureriiși înmecanismele de inflamație neurogenă. Această descoperire a condus la dezvoltarea anticorpilor monoclonali anti-CGRP și anti-receptor CGRP, reprezentând noi clase de medicamente destinate tratamentului profilactic al migrenei⁽²⁰⁾.

Preparatele profilactice pot fi clasificate în trei linii de tratament. Preparatele de primă linie sunt reprezentate deβ-blocante fără activitate simpatomimetică intrinsecă (atenolol, bisoprolol, metoprolol, propranolol), topiramat și candesartan. Linia a doua de tratament cuprinde flunarizina, amitriptilina și valproatul de sodiu⁽¹⁷⁾. Preparatele de linia a treia sunt anticorpi monoclonali anti-CGRP sau anti-receptor CGRP. Începând din 2018, FDA a aprobat patru anticorpi monoclonali, după cum urmează, în ordine cronologică: 1) erenumab (17.05.2018); 2) fremanezumab (14.09.2018); 3) galcanezumab (27.09.2018); 4) eptinezumab (21.02.2020)⁽¹⁵⁾.

Prin urmare, scopul studiului a constat în selectarea și analiza literaturii de specialitate, în vederea sistematizării farmacocineticii și farmacodinamicii anticorpilor monoclonali enumerați și pentru a demonstra eficiența și relevanța clinică ale acestei clase de preparate profilactice moderne.

Materiale şi metodă

A fost realizată o sinteză narativă comprehensivă a literaturii de specialitate din ultimii zece ani, publicată preponderent în limba engleză. Articolele științifice au fost căutate în bazele de date Google Scholar, HINARI şi PubMed, prin intermediul cuvintelor-cheie. Criterii importante de includere au fost accesul liber al sursei și relevanța contextuală. S-a pus accent pe analiza studiilor clinice randomizate, pentru a fundamenta reperele teoretice și a evidenția eficacitatea clinică a anticorpilor monoclonali în profilaxia migrenei.

Rezultate

Conform surselor studiate, a fost stabilit unanim faptul că sistemul trigemino-vascular reprezintă substratul anatomic și fiziologic al migrenei⁽²²⁾. Transmiterea nociceptivă își are originea în activarea și sensibilizarea neuronilor trigemino-vasculari de ordinul I. Corpii celulari ai acestora se află în ganglionul trigeminal, iar fibrele lor aferente inervează meningele și vasele acestuia. Transmiterea nociceptivă ascendentă din ganglionul trigeminal este proiectată către trunchiul cerebral, unde au loc activarea și sensibilizarea neuronilor trigemino-vasculari de ordinul II, inclusiv ale celor situați în nucleul spinal al trigemenului. Această activare determină, la rândul ei, activarea și sensibilizarea neuronilor trigemino-vasculari de ordinul III din talamus, care transmit ulterior semnalele nociceptive către cortexul somatosenzitiv și alte regiuni corticale, rezultând în final percepția durerii migrenoase⁽⁹⁾.

De asemenea, numeroase date preclinice au arătat că activarea sistemului trigemino-vascular determină eliberarea unor molecule vasoactive, precum peptidul asociat genei calcitoninei (CGRP), localizat predominant în fibrele senzitive de tip C și Aδ. CGRP este produs printr-un proces alternativ de splicing al genei calcitoninei și acționează asupra unui complex receptoric alcătuit din receptorul asemănător calcitoninei (CLR) și o proteină modificatoare a activității receptorului (RAMP), necesară pentru funcționarea completă a receptorului⁽¹⁵⁾. Ulterior, aceste molecule contribuie la vasodilatarea vaselor meningiene, ceea ce reprezintă expresia fenotipică a migrenei. Nivelurile crescute de CGRP la pacienții migrenoși (în plasmă, salivă, lacrimi sau sânge venos jugular) demonstrează implicarea sa centrală în patogeneza migrenei. Totodată, terapia anti-CGRP reduce crizele migrenoase, confirmând rolul său patofiziologic major⁽¹⁴⁾.

Conform literaturii de specialitate, anticorpii monoclonali (mAb-urile) acționează fie prin neutralizarea ligandului CGRP (α/β-CGRP) (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab), fie prin inhibarea directă a receptorului CGRP (CLR:RAMP1) (erenumab). Astfel, se întrerupe semnalizarea trigemino-vasculară responsabilă de vasodilatație și sensibilizare nociceptivă^(5,17).

Anticorpii monoclonali au acțiune predominant periferică, datorită masei moleculare mari (~150 kDa). Prin urmare, nu traversează semnificativ bariera hematoencefalică, dar acționează în zone extracerebrale bogate în receptori ai CGRP, precum ganglionii trigeminali, dura mater sau plexuri ganglionare. Studiile cu anticorpi marcați fluorescent confirmă localizarea periferică^(18,22).

Eficacitatea mAb-urilor anti-CGRP sau a receptorului său a fost demonstrată în mod riguros în numeroase studii realizate până în prezent. Majoritatea ratelor de răspuns raportate, definite printr-o reducere de ≥50% a frecvenței crizelor migrenoase,s-au situat aproximativ între 40% și 70%, iar beneficiul terapiei a fost observat independent de tipul de migrenă (episodică sau cronică)⁽¹²⁾.

Erenumab

Conform celei mai recente și ample metaanalize privind eficacitatea și siguranța erenumabului ca terapie profilactică antimigrenoasă, rezultatele cumulate au evidențiat o reducere semnificativă a frecvenței atacurilor de migrenă și a numărului de zile cu utilizare de medicație simptomatică, simultan cu ameliorarea scorurilor de afectare funcțională⁽¹⁹⁾.

Erenumabul a demonstrat o eficacitate superioară la pacienții care au prezentat eșecuri anterioare ale tratamentelor preventive, comparativ cu cei fără astfel de antecedente, menținându-și în același timp un profil de siguranță comparabil cu placebo. Doza de 140 mg a fost asociată cu o reducere mai pronunțată a numărului mediu de zile cu migrenă în comparație cu doza de 70 mg, deși diferențele în ceea ce privește rata de răspuns ≥50% și numărul mediu de zile cu migrenă nu au fost statistic semnificative. Constipația a fost identificată drept singurul eveniment advers relevant.

În concluzie, datele actuale confirmă faptul că erenumabul reprezintă o opțiune sigură, bine tolerată și eficientă pentru profilaxia migrenei episodice și cronice. Cu toate acestea, autorii subliniază necesitatea studiilor clinice randomizate pe termen lung, care să compare direct erenumabul cu alte terapii profilactice antimigrenoase și să evalueze răspunsul terapeutic în subgrupurile de pacienți cu istoric de eșec al tratamentelor anterioare⁽¹¹⁾.

Fremanezumab

Datele din studiul multicentric italian condus de Zanandrea et al. confirmă o reducere semnificativă și susținută a numărului de zile cu migrenă și a utilizării medicației acute, atât la pacienții cu migrenă episodică, dar și la cei cu migrenă cronică, inclusiv la cei cu istoric de eșec terapeutic anterior sau cu abuz medicamentos. Ambele regimuri de administrare – 225 mg lunar și 675 mg trimestrial – au demonstrat eficacitate clinică, cu un ușor avantaj tranzitoriu pentru regimul lunar în primele trei luni de tratament, explicat prin atingerea mai rapidă a concentrației plasmatice de echilibru⁽³⁰⁾.

Efectele terapeutice s-au menținut până la 12 luni, cu scăderi progresive ale dizabilității migrenoase (conform scorurilor MIDAS și HIT-6) și cu îmbunătățirea calității vieții. Profilul de siguranță este favorabil, reacțiile adverse fiind rare, ușoare și tranzitorii, cele mai frecvente fiind reacțiile locale la locul injectării și constipația. Prin urmare, fremanezumabul se distinge printr-un profil farmacologic stabil, o durată lungă de înjumătățire, care permite o administrare flexibilă (lunară sau trimestrială), tolerabilitate superioară și eficacitate demonstrată⁽¹⁶⁾.

Galcanezumab

Conform studiilor clinice de fază III EVOLVE-1 și EVOLVE-2, galcanezumabul administrat subcutanat (120 mg sau 240 mg lunar, după o doză inițială de 240 mg) a determinat o reducere semnificativă a numărului mediu de zile cu migrenă și o îmbunătățire a scorurilor MSQ și MIDAS, confirmând eficacitatea și profilul favorabil de siguranță în migrena episodică⁽²³⁾. Rezultate similare au fost raportate în studii comparative cu rimegepant, unde eficacitatea celor două molecule a fost comparată, însă galcanezumabul a prezentat o tolerabilitate ușor superioară și o aderență mai bună la tratament⁽¹⁰⁾.

Date recente dintr-un studiu prospectiv japonez au adus o contribuție majoră la înțelegerea mecanismului de acțiune al galcanezumabului, demonstrând că, dincolo de acțiunea sa periferică asupra căii trigemino-vasculare, acesta reduce semnificativ sensibilizarea centrală – un fenomen patofiziologic esențial în cronicizarea migrenei. După șase luni de tratament, scorurile CSI și ASC-12 au scăzut semnificativ, sugerând o ameliorare a hiperexcitabilității neuronale centrale și o scădere a dizabilității asociate migrenei⁽⁸⁾. Metaanalizele și studiile observaționale multicentrice confirmă că răspunsul clinic se menține pe termen lung (6-12 luni), cu scăderi considerabile ale frecvenței și intensității atacurilor migrenoase și îmbunătățirea scorurilor de dizabilitate, datorită tolerabilității excelente și confortului administrării lunare⁽²⁹⁾.

Eptinezumab

Este un anticorp monoclonal intravenos anti-CGRP cu acțiune rapidă, eficiență dovedită și tolerabilitate excelentă, confirmate în cinci studii clinice de fază III – PROMISE-1, PROMISE-2, RELIEF, DELIVER și PREVAIL⁽¹³⁾. Administrarea sa a demonstrat reducerea semnificativă a frecvenței și severității atacurilor migrenoase la pacienții cu migrenă episodică sau cronică, indiferent de tratamentele profilactice anterioare și comorbiditățile asociate. Se administrează trimestrial, iar efectul terapeutic apare încă din prima zi și se menține pe o perioadă de cel puțin doi ani, atât în profilaxia migrenei, cât și în ameliorarea simptomelor în timpul atacurilor, atunci când este administrat în fază acută⁽³⁾.

La pacienții cu migrenă refractară, inclusiv cei cu cefalee zilnică sau multiple comorbidități, eptinezumabul a demonstrat eficacitate după două perfuzii, iar pacienții cu răspuns tardiv la tratament pot beneficia de o a doua administrare înaintea întreruperii terapiei⁽⁷⁾. Deși este eficient la pacienții care nu au răspuns la alte preparate anti-CGRP, inițierea precoce a tratamentului la pacienții „naivi” la terapia biologică determină rate de răspuns semnificativ mai mari⁽⁴⁾.

Conform recomandărilor Societății Americane de Cefalee din 2021 privind inițierea tratamentului preventiv al migrenei, se recurge la administrarea mAb-urilor în următoarele situații: dacă pacientul acuză 2 zile/lună de migrenă și există dizabilitate severă; sau dacă pacientul suferă 4 zile/lună de migrenă și există cel puțin dizabilitate moderată; sau dacă migrena persistă 6 zile/lună, indiferent de nivelul de dizabilitate⁽¹⁾.

Ca urmare a acumulării continue de date, Societatea Americană de Cefalee (AHS) și-a actualizat declarația de consens în 2024, recomandând ca anticorpii monoclonali care țintesc CGRP sau receptorul acestuia – erenumab, fremanezumab, galcanezumab și eptinezumab – să fie considerați opțiuni terapeutice de primă linie la pacienții cu migrenă episodică, cu sau fără aură (4-14 zile de migrenă pe lună, conform criteriilor ICHD-3), care prezintă cel puțin un grad moderat de dizabilitate (scor MIDAS ≥ 11 sau scor HIT-6 > 50)⁽⁶⁾. Prin urmare, în cazul pacienților care suferă de migrenă, accesul mai facil la medicamente eficiente și bine tolerate pentru prevenția migrenei ar reprezenta un progres semnificativ și binevenit.

Aspectele farmacologice esențiale caracteristice anticorpilor monoclonali sugerează următoarele indicații: mAb-urile nu sunt metabolizate la nivelul hepatocitelor, ci prin sistemul reticuloendotelial, ceea ce determină o administrare sigură la pacienții cu disfuncții hepatice; nu au fost observate efecte adverse cardiovasculare sau cerebrovasculare, deci sunt siguri în administrare la pacienții cu patologii vasculare; datorită masei moleculare mari (aproximativ 150 kDa), au acțiune predominant periferică, în zone extracerebrale bogate în receptori CGRP, deoarece traversează minim bariera hematoencefalică⁽²⁾.

Contraindicațiile sunt reprezentate de hipersensibilitatea la substanță activă și de alergia la latex (în cazul erenumabului). Conform datelor OMS, administrarea în sarcină sau lactație nu a evidențiat toxicitate sau teratogenitate, însă sunt necesare studii suplimentare pe termen lung. În general, sunt bine tolerați, datorită selectivității și afinității crescute. Sunt posibile reacții locale tranzitorii la locul injectării (durere, eritem, echimoze), dar și alte efecte raportate: greață, infecții urinare, nazofaringită, sinuzită, constipație, diaree, spasme musculare. Este necunoscut încă riscul pe termen lung al blocării CGRP, dat fiind rolul său vasodilatator sistemic⁽²⁰⁾.

În cazul anticorpilor monoclonali, principala problemă de imunogenitate o reprezintă formarea de anticorpi antimedicamente. Prin urmare, este esențial de menționat posibilitatea apariției de anticorpi antimedicament (1-18%) în urma administrării mAb-urilor anti-CGRP, cu evenimente adverse rare. Aceștia se formează când sistemul imunitar al gazdei recunoaște întreaga substanță sau o parte dintr-un tratament biologic ca fiind străină și inițiază un răspuns imun împotriva acestuia. Anticorpii antimedicamente (ADA) se pot lega de anticorpul monoclonal, ceea ce poate modifica farmacocinetica și biodistribuția acestuia. Acest fenomen poate reduce eficacitatea tratamentului și poate afecta siguranța utilizării, cauzând reacții de hipersensibilitate și efecte adverse, inclusiv anafilaxie^(5,25).

În contextul monitorizării siguranței medicamentelor, conform unei analize postmarketing recente, bazată pe datele din baza europeană EudraVigilance, aproape toate reacțiile adverse raportate pentru eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab și erenumab au fost nonsevere și în concordanță cu datele clinice existente și cu fișele de caracteristici ale produselor. Totuși, analiza a evidențiat câteva semnale emergente care justifică investigații suplimentare. Palpitațiile, observate la mai mulți inhibitori ai CGRP, sugerează posibilitatea unui efect de clasă, în timp ce durerea orofaringiană asociată administrării eptinezumabului ar putea reflecta implicarea fiziologică a CGRP în funcțiile senzoriale ale căilor respiratorii superioare. De asemenea, eritemul raportat în unele cazuri ar putea fi explicat prin rolul CGRP în procesele de vasodilatație și inflamație locală^(19,28). Aceste constatări subliniază importanța monitorizării continue a siguranței pe termen lung, în special pentru evenimentele cardiovasculare, care au fost insuficient studiate în cursul studiilor clinice inițiale, din cauza excluderii pacienților cu afecțiuni preexistente. Deși sistemele de raportare spontană prezintă limitări, ele rămân instrumente esențiale de farmacovigilență pentru identificarea timpurie a potențialelor reacții adverse⁽¹⁹⁾.

Următorii ani vor aduce date suplimentare privind anticorpii care țintesc CGRP. Accesând ClinicalTrials.‌gov, au fost identificate studii aflate în desfășurare asupra erenumabului, axate pe profilurile de microARN, identificarea predictorilor genetici și a biomarkerilor pentru personalizarea tratamentului. De asemenea, există cercetări active privind galcanezumabul și efectele sale asupra laptelui matern⁽²¹⁾. În ceea ce privește fremanezumabul, studiile viitoare investighează impactul acestuia asupra perioadei interictale⁽²⁷⁾. În final, eptinezumabul este analizat în contextul cazurilor de migrenă refractară⁽²⁶⁾.

Concluzii

Tratamentul profilactic antimigrenos cu anticorpi monoclonali anti-CGRP sau antireceptor ai moleculei de CGRP reprezintă o revoluție în medicina modernă. Aceste strategii terapeutice sunt validate științific, eficacitatea clinică fiind demonstrată prin rate de răspuns semnificativ mai mari comparativ cu placebo, conform studiilor clinice randomizate de faza III. Anticorpii monoclonali au caracteristici farmacologice favorabile: evită metabolizarea la nivel de hepatocit, nu traversează bariera hematoencefalică și nu exercită efecte vasoactive, determinând flexibilitatea de administrare la pacienții cu diverse patologii. Abordarea individualizată și complexă a pacientului migrenos este esențială, având în vedere eterogenitatea tabloului clinic al migrenei, răspunsul individual la tratament, disponibilitatea medicamentelor pe piață, stilul de viață și preferințele pacientului privind regimul terapeutic. Sunt însă necesare studii farmacoepidemiologice suplimentare pentru a clarifica riscurile pe termen lung și pentru a garanta siguranța pacienților tratați cu terapii anti-CGRP, având în vedere caracterul cronic al migrenei.  

Autor corespondent: Conf. dr. Ina Pogonea E-mail: ina.pogonea@usmf.md

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.