Managementul farmacologic al insuficienţei cardiace

Abrevieri:

ACC/AHA – American College of Cardiology / American Heart Association

AMPK – AMP-Activated Protein Kinase (proteinkinază activată de AMP)

ARB – Angiotensin Receptor Blocker (blocant al receptorilor angiotensinei)

ARNI – Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor (inhibitor al receptorilor angiotensinei și neprilizinei)

BB – Betablocant

BNP – B-type Natriuretic Peptide (peptid natriuretic de tip B)

CI 95% – Confidence Interval 95% (interval de încredere 95%)

CKD – Chronic Kidney Disease (boală cronică de rinichi)

CRT – Cardiac Resynchronization Therapy (terapie de resincronizare cardiacă)

CV – Cardiovascular

DZ / DZ2 – Diabet zaharat / Diabet zaharat de tip 2

eGFR – Estimated Glomerular Filtration Rate (rată de filtrare glomerulară estimată)

ESC – European Society of Cardiology (Societatea Europeană de Cardiologie)

FE – Fracție de ejecție

FEVS – Fracția de ejecție a ventriculului stâng

GDMT – Guideline-Directed Medical Therapy (terapie medicală conform ghidurilor)

GLP-1 – Glucagon-Like Peptide-1 (peptid glucagon-like tip 1)

HFmrEF – Heart Failure with Mildly Reduced Ejection Fraction (insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție ușor redusă)

HFpEF – Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție prezervată)

HFrEF – Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă)

HFSA – Heart Failure Society of America

HR – Hazard Ratio

HTA – Hipertensiune arterială

IC – Insuficiență cardiacă

ICD – Implantable Cardioverter-Defibrillator (defibrilator cardioverter implantabil)

IECA – Inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei

IL-6 – Interleukina 6

i.v.– intravenos

LVAD – Left Ventricular Assist Device (dispozitiv de asistență a ventriculului stâng)

MACE – Major Adverse Cardiovascular Events (evenimente cardiovasculare adverse majore)

MRA – Mineralocorticoid Receptor Antagonist (antagonist al receptorilor mineralocorticoizi)

NMA – Network Meta-Analysis (metaanaliză în rețea)

NT-proBNP– N-terminal pro-B-type Natriuretic Peptide

NYHA– New York Heart Association

OR – Odds Ratio

PPAR – Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (receptor activat de proliferatorul peroxizomilor)

QRS – Complex QRS electrocardiografic

RAAS – Renin-Angiotensin-Aldosterone System (sistemul renină-angiotensină-aldosteron)

RCT – Randomized Controlled Trial (studiu clinic randomizat controlat)

RR – Risk Ratio (raport de risc relativ)

SGLT2 – Sodium-Glucose Cotransporter 2 (cotransportor sodiu-glucoză tip 2)

TA– Tensiune arterială

TNF – Tumor Necrosis Factor (factor de necroză tumorală)

VAD– Ventricular Assist Device (dispozitiv de asistență ventriculară)

VS – Ventricul stâng

1. Introducere

Insuficiența cardiacă (IC) reprezintă unul dintre cele mai importante sindroame cardiovasculare la nivel global, cu o prevalență estimată de 1-2% din populația adultă și o mortalitate care o depășește pe cea a multor forme de cancer. Managementul farmacologic al IC a cunoscut o transformare radicală în ultimele trei decenii: de la monoterapia cu digitalice inotrop pozitive și diuretice la un model bazat pe inhibarea neuroumorală și, recent, la terapia cvadruplă.

1.1. Clasificarea funcțională NYHA

Clasificarea New York Heart Association (NYHA), introdusă în 1928 și revizuită în 1994, stratifică pacienții cu IC în patru clase funcționale, pe baza simptomelor la efort⁽¹⁾. Este larg utilizată în trialuri clinice pentru a defini severitatea și eligibilitatea, iar ghidurile ESC 2021⁽²⁾ și ACC/AHA/HFSA 2022⁽³⁾ o menționează explicit în recomandările de inițiere și titrare a terapiei. Clasificarea NYHA este subiectivă, deoarece depinde de percepția pacientului și de experiența clinicianului, și nu este corelată direct cu fracția de ejecție (FE) sau cu prognosticul obiectiv. Tabelul 1 prezintă simptomatologia claselor I-IV NYHA de IC, precum și abordarea terapeutică.

1.2. Clasificarea după fracția de ejecție

Ghidurile ESC 2021 clasifică IC pe baza fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS), măsurată ecocardiografic, în trei fenotipuri⁽²⁾. Această clasificare, prezentată în tabelul 2, este fundamentală, deoarece ghidează direct deciziile terapeutice.

Diagnosticul de IC necesită, dincolo de FEVS, dovezi de simptome/semne clinice și, în cazul HFpEF, creșterea peptidelor natriuretice (BNP>35 pg/mL sau NT-proBNP>125 pg/mL) și/sau dovezi structurale/funcționale de disfuncție diastolică⁽²⁾.

1.3. Stadializarea ACC/AHA: clasele A-D

Clasificarea ACC/AHA, introdusă în ghidurile din 2001 și actualizată în 2022⁽³⁾, completează clasificarea NYHA şi surprinde evoluția bolii de la riscul structural absent până la IC refractară. Spre deosebire de NYHA (evaluare simptomatică, reversibilă), stadiile ACC/AHA sunt unidirecționale, un pacient putând progresa, dar neputând regresa la un stadiu anterior. Această abordare are valoare preventivă: stadiile A și B identifică populații la risc pentru care intervențiile farmacologice (IECA, statine, controlul tensiunii arteriale) previn instalarea IC simptomatice. Tabelul 3 prezinta stadializarea IC.

Stadiile A-B corespund pacienților asimptomatici sau la risc, fără echivalent NYHA; stadiul C cuprinde clasele NYHA I-III; stadiul D corespunde clasei NYHA IV refractare. Cele două clasificări sunt complementare și ambele sunt utilizate în ghidurile ACC/AHA/HFSA 2022 pentru a ghida deciziile terapeutice și de monitorizare⁽³⁾.

2. Metodologie

Această lucrare reprezintă o recenzie narativă a managementului farmacologic al insuficienței cardiace. Strategia de identificare a surselor a combinat căutarea sistematizată în bazele de date PubMed/MEDLINE, Cochrane Library și ClinicalTrials.gov, cu revizuirea manuală a listelor de referințe ale articolelor incluse. Termenii de căutare principali au fost: heart failure, pharmacological management, heart failure with reduced ejection fraction, heart failure with preserved ejection fraction, SGLT2 inhibitors, mineralocorticoid receptor antagonists, beta-blockers, sacubitril/valsartan, guideline-directed medical therapy, în diferite combinații. Au fost incluse studii controlate randomizate de faza III, metaanalize, recenzii sistematice și documentele oficiale ale ghidurilor internaționale (ghidurile ESC 2021 și actualizarea ESC 2023, respectiv ghidul ACC/AHA/HFSA 2022), publicate în limba engleză în intervalul 1987-2025. Au fost excluse rapoartele de caz, studiile observaționale cu mai puțin de 500 de participanți și publicațiile disponibile exclusiv sub formă de rezumat de conferință. Limitările inerente acestui tip de recenzie includ posibilitatea subiectivităţii în selecția surselor și excluderea literaturii nepublicate sau negative.

3. Rezultate și discuție

3.1. Managementul farmacologic al insuficienței cardiace

Managementul farmacologic al IC a parcurs trei ere distincte (tabelul 4): era neuroumorală (1987-2000), care a stabilit rolul fundamental al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și betablocantelor; era optimizării neuroumorale (2001-2018), care a adăugat antagoniștii receptorilor angiotensinei II (ARB), antagoniștii receptorilor mineralocorticoizi (MRA) și antagoniștii receptorilor angiotensinei și neprilizinei (ARNI); și era terapiei metabolice (2019-prezent), dominată de inhibitorii cotransportorului sodiu-glucoză 2 (SGLT2), care acționează prin mecanisme complet diferite de inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)⁽²⁾.

Termenul „IC cu fracție de ejecție intermediară” (HFmrEF; FE 40-49%) a apărut în ghidurile ESC 2016, înlocuind zona de incertitudine anterioară. Ghidurile ESC 2021 au redenumit această categorie „IC cu fracție de ejecție ușor redusă”, reflectând evidențe tot mai robuste că această formă răspunde similar cu IC cu fracție de ejecție redusă (HfrEF)⁽²⁾.

3.2. Terapia cvadruplă în HfrEF

Terapia cvadruplă reprezintă astăzi standardul de îngrijire în insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție redusă (HFrEF; FE <40%), susținut de o recomandare de clasa I, nivel de evidență A în ghidurile ESC 2021 și ACC/AHA/HFSA 2022⁽²⁾. Terapia cvadruplă conține ARNI (sau IECA/ARB), betablocant, antagonist mineralocorticoid (MRA) și inhibitor SGLT2. Această paradigmă marchează o schimbare radicală față de abordarea secvențială clasică. Cele patru clase de medicamente nu se mai inițiază pe rând după optimizarea clasei precedente, ci cât mai simultan posibil, la doze inițiale mici, cu titrare ulterioară. Justificarea fiziologică este că fiecare clasă acționează prin mecanisme complementare: inhibarea RAAS și a neprilizinei de către IECA, respectiv ARNI, modularea simpatică de către betablocante, blocarea aldosteronului de către MRA și mecanismele cardiometabolice ale inhibitorilor SGLT2, producând efecte aditive sau sinergice pe remodelare, fibroză miocardică și hemodinamică⁽¹⁾.

Dovada cantitativă cea mai convingătoare pentru terapia cvadruplă provine din analiza comparativă publicată de Vaduganathan et al. în 2020⁽⁵⁾. Autorii au analizat indirect datele individuale de pacienți din trei RTC pivotale (EMPHASIS-HF, PARADIGM-HF și DAPA-HF), estimând că terapia cvadruplă față de terapia convențională (IECA+BB) reduce endpointul compozit moarte de cauză cardiovasculară și spitalizare ca urmare a IC cu HR 0,38 (95% CI; 0,30-0,47). În termeni de speranță de viață, pacienții de 55 de ani câștigă estimativ 6,3 ani liberi de evenimente, iar cei de 80 de ani, 2,7 ani. Van Essen et al. extind această analiză la 89 RCT-uri cu 103754 de pacienți, confirmând că terapia cvadruplă reduce mortalitatea totală cu HR 0,39 față de placebo – ceea ce reprezintă o reducere absolută de aproximativ 10 decese la 100 de pacienți tratați timp de un an, un efect fără precedent în farmacologia cardiovasculară⁽²¹⁾.

Referitor la implementarea clinică, studiul STRONG-HF a demonstrat că up-titrarea rapidă a terapiei medicale conform ghidurilor (GDMT) imediat după spitalizare reduce riscul de deces sau respitalizare la 180 de zile cu 34% față de îngrijirea uzuală (HR 0,66; 95% CI; 0,50-0,86; p=0,0021)⁽²²⁾. Deși evenimentele adverse sunt mai frecvente în brațul de intervenție (41% versus 29%), evenimentele grave și letale sunt comparabile (16% versus 17%), confirmând că beneficiul depășește riscul. Pe baza STRONG-HF, ghidurile ESC 2023 recomandă explicit inițierea și titrarea intensivă a GDMT înainte de externare și în primele șase săptămâni postspitalizare^(23,24).

Paradoxul implementării rămâne însă major. Datele din studii la nivel de ghiduri contrastează puternic cu practica reală. Registrul TITRATE-HF arată că, deși 66% din pacienții nou diagnosticați cu HFrEF primesc terapie cvadruplă la șase luni, doar 1,3% ating dozele-țintă pentru toate cele patru clase⁽²⁵⁾. Studiul lui Berge et al. cuantifică direct impactul clinic al îmbunătățirii implementării după introducerea ghidurilor ESC 2021: utilizarea inhibitorilor SGLT2 a crescut de la 3% (2020) la 85% (2023), iar mortalitatea la șase luni a scăzut de la 2,7% (pre-2021) la 1,8% (2023)⁽²⁶⁾.

Secvența optimă de inițiere a terapiei cvadruple nu a fost testată direct în RCT, studiile existente testează clasele individual față de placebo pe fundalul terapiei standard, nu pe secvențe comparative.

3.3. Inhibitorii SGLT2 în insuficiența cardiacă

Inhibitorii cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2) reprezintă cea mai importantă inovație farmacologică în tratamentul IC din ultimul deceniu. Clasa a fost inițial dezvoltată ca medicamente antidiabetice, dar trialurile de siguranță cardiovasculară (EMPA-REG OUTCOME 2015, CANVAS 2017, DECLARE-TIMI 2018) au semnalat o reducere neașteptată a spitalizărilor pentru IC la pacienți diabetici cu risc CV înalt. Această observație a generat o ipoteză centrală: beneficiul inhibitorilor SGLT2 în IC este independent de statusul diabetic, fiind mediat prin mecanisme cardiometabolice distincte de efectul hipoglicemiant.

Trialul DAPA-HF a inclus 4744 de pacienți cu HFrEF (FE ≤40%), NYHA II-IV, din care 45,3% fără diabet zaharat de tip 2. Dapagliflozin 10 mg/zi a redus ­endpointul primar compozit (agravare IC sau deces CV) cu HR 0,74 (95% CI; 0,65-0,85; p<0,001)⁽¹⁷⁾. Mortalitatea CV a scăzut cu HR 0,82 (95% CI; 0,69-0,98), iar mortalitatea totală cu HR 0,83 (95% CI; 0,71-0,97)⁽¹⁷⁾. Petrie et al. demonstrează că beneficiul este practic identic la pacienți cu DM2 (HR 0,75) și fără DM2 (HR 0,73), deschizând calea utilizării inhibitorilor SGLT2 la pacienți nondiabetici. Efectele adverse metabolice (hipoglicemie, cetoacidoză) au fost extrem de rare și comparabile cu placebo la nondiabetici⁽²⁷⁾.

EMPEROR-Reduced a testat empagliflozin 10 mg/zi asupra a 3730 de pacienți cu HFrEF (FE ≤40%). Endpointul primar a fost redus cu HR 0,75 (95% CI; 0,65-0,86; p<0,001). Un element distinct față de DAPA-HF: EMPEROR-Reduced a arătat o reducere mai mare a ratei de declin a eGFR în timp (–1,73 versus +1,51 ml/min/1,73 m²/an față de placebo), sugerând un beneficiu nefroprotector specific empagliflozinului, posibil prin reducerea hiperfiltrării glomerulare și a presiunii intraglomerulare⁽¹⁸⁾. Metaanaliza realizată de Zannad și colaboratorii în 2020 a combinat datele individuale din ambele trialuri (8474 de pacienți), confirmând reducerea mortalității totale cu HR 0,87 (95% CI; 0,77-0,98; p=0,018)⁽²⁸⁾.

Vaduganathan et al. au extins perspectiva la întregul spectru de FE, incluzând DELIVER și EMPEROR-Preserved (HFpEF/HFmrEF), alături de trialurile HFrEF și SOLOIST-WHF (IC acutizată, indiferent de FE). La 21947 de pacienți din cinci trialuri, inhibitorii SGLT2 au redus riscul compozit CV-moarte/spitalizare IC cu HR 0,77 (95% CI; 0,72-0,82), mortalitatea CV cu HR 0,87 și mortalitatea totală cu HR 0,92. Efectele sunt consistente pe subgrupuri de pacienți (vârstă, sex, etiologie ischemică versus nonischemică, FE, funcție renală), oferind baza pentru utilizarea universală a clasei în IC, indiferent de fenotip sau comorbiditate metabolică. Mecanismele cardioprotectoare propuse includ: diureză osmotică cu reducerea presarcinii, natriureză cu scăderea TA, modificări ale metabolismului energetic miocardic (utilizarea corpilor cetonici ca substrat preferențial), reducerea stresului oxidativ și a inflamației, efecte antifibrotice și ameliorarea funcției endoteliale⁽²⁹⁾.

3.4. Dovezi farmacologice în HFpEF și HfmrEF

Insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție prezervată (HFpEF; FE ≥50%) și cea cu fracție ușor redusă (HFmrEF; FE 40-49%) reprezintă împreună mai mult de jumătate din toate cazurile de IC și au constituit, istoric, o zonă neacoperită terapeutic. Mai multe trialuri mari cu medicamente dovedite utile în HFrEF nu au confirmat în HFpEF, reflectând parțial eterogenitatea biologică a sindromului HFpEF și dificultatea de a recruta și defini corect această populație.

Situația s-a schimbat în 2021, odată cu studiul EMPEROR-Preserved⁽¹⁹⁾. Studiul a inclus 5988 de pacienți cu IC și FE >40% (mediana 54%), testând empagliflozin 10 mg/zi față de placebo timp de 26,2 luni. Endpointul primar (deces CV sau spitalizare pentru IC) a fost redus cu HR 0,79 (95% CI; 0,69-0,90; p<0,001), cu reducere semnificativă a spitalizărilor totale pentru IC (HR 0,73). Beneficiul a fost consistent la pacienți cu și fără DM2 și a apărut la pacienți cu FE de la 41% la >70%, deși analiza sugerează un efect atenuat la FE ≥65%, zona în care mecanismele fiziopatologice sunt predominant noncardiace (fibroză, rigiditate arterio-ventriculară). Studiul DELIVER a testat dapagliflozin pe o populație de 6263 de pacienți cu FE >40%, înregistrând reducerea endpointului primar compozit cu HR 0,82 (95% CI; 0,73-0,92; p<0,001)⁽²⁰⁾. Metaanaliza realizată de Vaduganathan et al. la 12 251 de pacienți din EMPEROR-Preserved și DELIVER confirmă consistența efectului și confirmă clasa inhibitorilor SGLT2 ca primă terapie cu dovezi de clasa I în HFpEF⁽²⁹⁾.

Un alt progres major vine din studiul FINEARTS-HF, care a testat finerenona, un antagonist nonsteroidian neselectiv al receptorilor mineralocorticoizi, asupra a 6001 pacienți cu HFmrEF/HFpEF (FE ≥40%)‌⁽⁷⁾. Finerenona a redus endpointul compozit (total evenimente IC + moarte CV) cu RR 0,84 (95% CI; 0,74-0,95; p=0,007), cu o reducere semnificativă a evenimentelor de agravare IC (RR 0,82). Ghidurile ESC 2023 includ finerenona cu recomandare clasa a II-a pentru HFmrEF/HFpEF la pacienți cu DZ2 sau boală cronică de rinichi (CKD)⁽²³⁾.

3.5. Betablocante în IC

Betablocantele au constituit al doilea pilon major al terapiei neuroumorale în IC, după inhibitorii RAAS. Mecanismul de acțiune în IC este aparent paradoxal. În anii 1980, creșterea frecvenței cardiace era considerată un mecanism compensator esențial, iar betablocantele erau contraindicate în IC. Trialurile din a doua jumătate a anilor 1990 au răsturnat această paradigmă. MERIT-HF (metoprolol succinat CR/XL, 1999) a demonstrat reducerea mortalității totale cu 34% la 3991 de pacienți cu HFrEF NYHA II-IV⁽¹¹⁾. CIBIS-II (bisoprolol, 1999) a arătat o reducere similară de 34% la 2647 de pacienți⁽¹²⁾. COPERNICUS (carvedilol, 2001) a extins indicația la IC severă (NYHA III-IV, FE <25%), cu reducerea mortalității cu 35%⁽³⁰⁾. Mecanismele principale includ: reducerea frecvenței cardiace cu prelungirea timpului de umplere diastolic și reducerea consumului de O₂, protecție antiaritmică (reducerea mortalităţii subite), reducerea neurotoxicității simpatice și favorizarea remodelării inverse a ventriculului stâng⁽³¹⁾.

Metaanaliza cu date individuale de pacienți realizată de Cleland et al. a inclus 11 trialuri cu 14262 de pacienți în ritm sinusal, stratificând beneficiul pe categorii de FE. Betablocantele reduc semnificativ mortalitatea totală și mortalitatea CV la FE <40% și la FE 40-49% (HR CV deces 0,48; 95% CI; 0,24-0,97 în sinus ritm pentru FE 40-49%), dar beneficiul nu este statistic semnificativ la FE ≥50%, cel puțin în absența fibrilației atriale⁽³²⁾. Aceasta justifică recomandarea de clasa I pentru betablocante în HFrEF și HFmrEF, dar clasa IIb (sau absența recomandării) în HFpEF pur. Pacienții în fibrilație atrială nu au beneficiat semnificativ de betablocante în ceea ce privește mortalitatea (în contrast cu cei în ritm sinusal), sugerând că efectul antiadrenergic neurohormonal, nu controlul simplu al frecvenței, este mecanismul dominant.

Referitor la alegerea agentului, Chatterjee et al. au analizat 21 de trialuri cu șase betablocante diferite (atenolol, bisoprolol, bucindolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol) printr-o metaanaliză de rețea (NMA). Concluzia este că efectul este în principal unul de clasă – niciun betablocant nu s-a dovedit superior celorlalte pe mortalitate totală sau moarte subită⁽³³⁾. Cu toate acestea, există considerente clinice relevante: carvedilol (blocant neselectiv beta1/beta2 și alfa1) oferă efecte antioxidante și vasodilatatorii adiționale și este preferat la pacienți cu IC și diabet, unde betablocantele selective pot afecta mai puțin recuperarea glicemică după hipoglicemie. Nebivololul (betablocant selectiv beta1, având și efect vasodilatator NO-mediat) poate avea beneficii în IC la vârstnici⁽¹⁾.

Un aspect practic critic este utilizarea betablocantului în IC acutizată. Ghidurile și practica curentă se confruntă cu dilema privind continuarea administrării, reducerea dozei sau stoparea betablocantului la pacienții spitalizați pentru decompensarea IC. Analiza lui Gilstrap et al. pe 16052 de pacienți din registrul Get With The Guidelines arată că discontinuarea betablocantului în timpul spitalizării este asociată cu o mortalitate la 30 de zile de 8,8% (versus 3,5% la cei cu continuare) și cu o mortalitate la un an de 41,6% (versus 28,2%). Lucrarea concluzionează că betablocantul trebuie menținut sau inițiat (la doze mici, la pacienți stabili hemodinamic) chiar în context de spitalizare pentru IC⁽³⁴⁾.

3.6. Antagoniștii receptorilor mineralocorticoizi

Antagoniștii receptorilor mineralocorticoizi (MRA) reprezintă al treilea pilon al inhibării neuroumorale în IC, adăugaţi IECA/ARB și betablocantelor. Aldosteronul, hormon secretat de corticosuprarenală ca urmare a stimulării prin angiotensină II și a hiponatriemiei, exercită efecte nefaste în IC prin retenție hidrosalină, fibroză miocardică și vasculară, activare simpatică și disfuncție endotelială. Deși IECA reduc inițial nivelul aldosteronului, fenomene ulterioare (aldosterone escape) apar la 30-40% dintre pacienți în timp, justificând blocarea directă a receptorilor mineralocorticoizi. Trialul RALES a randomizat 1663 de pacienți cu IC severă (FE ≤35%, NYHA III-IV) la spironolactonă 25 mg versus placebo și a înregistrat o reducere a mortalității totale cu 30% (HR 0,70; p<0,001), oprind studiul prematur din cauza beneficiului evident⁽¹³⁾. EMPHASIS-HF (eplerenona la pacienți NYHA II cu HFrEF, FE ≤30% sau FE 31-35% cu spitalizare recentă) a extins indicația la clasa funcțională mai ușoară, cu reducerea endpointului compozit deces de cauză cardiovasculară sau spitalizare datorată IC cu HR 0,63 (p<0,001)⁽¹⁵⁾.

Metaanaliza cu date individuale de pacienți publicată de Jhund et al. sintetizează datele din patru trialuri majore: RALES și EMPHASIS-HF (HFrEF), TOPCAT (spironolactonă în HFpEF) și FINEARTS-HF (finerenona în HFmrEF/HFpEF), totalizând 13846 de pacienți. Rezultatul global arată reducerea riscului de deces CV sau spitalizare datorată IC cu HR 0,77 (95% CI; 0,72-0,83). Această analiză oferă baza cantitativă pentru diferențierea recomandărilor de utilizare a MRA în IC: recomandare de clasa I în HFrEF, respectiv recomandare de clasa IIa/IIb în HFpEF (cu finerenona ca opțiune preferată în această categorie)⁽⁷⁾.

Finerenona (MRA nonsteroidian) a fost testată în FINEARTS-HF la 6001 pacienți cu HFmrEF/HFpEF (FE ≥ 40%)⁽⁷⁾. Față de spironolactonă, finerenona are o selectivitate mai mare pentru receptorii mineralocorticoizi (față de cei androgenici și progesteronici), cu absența efectelor hormonale adverse (ginecomastie la bărbați, menstruații neregulate la femei) și cu o distribuție tisulară mai favorabilă, cu penetrare cardiacă și renală superioară. În FINEARTS-HF, finerenona a redus endpointul compozit cu RR 0,84 (95% CI; 0,74-0,95; p=0,007), o reducere absolută de circa 4 evenimente/100 pacienți-ani⁽⁷⁾.

3.7. Interacțiunea IC – diabet zaharat

Relația dintre insuficiența cardiacă și metabolismul glucozei este profundă și bidirecțională. Diabetul zaharat de tip 2 este prezent la 30-45% dintre pacienții cu IC și constituie un factor de risc independent pentru dezvoltarea și progresia IC prin mai multe mecanisme: lipotoxicitate miocardică, glicare proteică avansată, stres oxidativ, activare neurohormonală și cardiomiopatie diabetică specifică (disfuncție diastolică precoce). Invers, IC cronică induce rezistență la insulină prin activare simpatică, hipoperfuzie musculară, eliberare de citokine proinflamatorii (TNF-alfa, IL-6) și hipoxie tisulară, creând un cerc vicios. Această intersecție are consecințe terapeutice directe: medicamentele prescrise pentru IC pot influența glicemia și invers, medicamentele antidiabetice pot agrava sau ameliora IC⁽³⁵⁾.

Medicamentele utilizate în IC care influențează glicemia

Diureticele tiazidice (hidroclorotiazida, clortalidona), utilizate frecvent în HFpEF și hipertensiunea din contextul IC, cresc glicemia prin inducerea hipokaliemiei (potasiul reglează secreția de insulină pancreatică) și printr-un efect direct de inhibare a secreției insulinei. Efectul este dependent de doză și asociat cu un risc crescut de diabet nou instalat la utilizare cronică⁽³⁶⁾.

Betablocantele neselective (propranolol) maschează simptomele adrenergice ale hipoglicemiei (tremor, tahicardie), prelungesc hipoglicemia prin inhibarea glicogenolizei hepatice și pot agrava dislipidemia. Carvedilol are o influență mai favorabilă pe metabolismul glucozei față de metoprolol, studii comparative arătând că carvedilol nu agravează rezistența la insulină și poate ameliora sensibilitatea la insulină prin blocada alfa1⁽³⁶⁾.

Corticosteroizii, uneori utilizați în pericardite, miocardite sau ca antiinflamatoare în IC avansată, induc rezistență la insulină, hiperglicemie postprandială marcantă și pot precipita diabetul steroidian⁽³⁶⁾.

Utilizarea medicamentelor antidiabetice la pacienți cu IC

Tiazolidindionele (pioglitazona, rosiglitazona) sunt contraindicate în IC (clasa III, nivel de evidență A în ghidurile ESC). Ele activează receptorii PPAR-gama, retenție renală de sodiu și apă prin stimularea canalelor epiteliale de sodiu, rezultând creștere în greutate de 2-4 kilograme, edeme periferice și risc de spitalizare pentru IC crescut cu 30-50%. Rosiglitazona a fost retrasă de pe piața europeană în 2010, parțial din cauza potenţialului de risc cardiovascular⁽¹⁾.

Metformina este considerată sigură și potențial benefică în IC compensată, la pacienți cu eGFR >30 ml/min/1,73 m². Date observaționale sugerează o asociere cu mortalitate redusă în IC asociată cu DZ2, posibil prin efecte cardioprotectoare pe lanțul respirator mitocondrial (activare AMPK, analogă parțial cu inhibitorii SGLT2). Ghidurile nu o contraindică în IC stabilă, dar contraindicarea clasică în IC decompensată persistă din cauza riscului de acidoză lactică⁽³⁷⁾.

În ceea ce privește sulfonilureele (glibenclamida, glipizida), datele observaționale sunt mixte, cu unele studii sugerând creșterea mortalității CV față de metformină în IC asociată cu DZ2, posibil prin stimularea secreției de insulină în condiții de stres miocardic și hipoglicemie episodică⁽³⁸⁾.

Inhibitorii SGLT2 se află în intersecția unică a celor două boli: scad glicemia și tratează IC. Inzucchi et al. (subanaliza DAPA-HF) demonstrează că dapagliflozin reduce cu 32% incidența DZ tip 2 de novo la pacienți cu HFrEF și prediabet (HR 0,68; 95% CI; 0,50-0,94), sugerând că medicamentul poate preveni progresia spre DZ manifest la această populație cu risc metabolic⁽³⁹⁾. Fernandez-Fernandez et al. demonstrează că efectele CV și renale ale inhibitorilor SGLT2 se mențin la pacienți cu boală renală cronică nondiabetică, extinzând indicația dincolo de DZ2⁽⁴⁰⁾. Agoniștii receptorilor GLP-1 (semaglutidă, liraglutidă, dulaglutidă) au demonstrat în trialurile de siguranță CV (LEADER, SUSTAIN-6, REWIND) reducerea semnificativă a evenimentelor cardiovasculare adverse majore (MACE), dar un efect neutru pe spitalizările pentru IC. Studiul STEP-HFpEF (semaglutidă 2,4 mg la pacienți cu HfpEF și obezitate) a arătat ameliorarea simptomelor și a capacității de efort, dar nu a avut rezultate semnificative asupra endpointului de mortalitate sau spitalizare cauzată de IC, astfel că ghidurile actuale nu includ GLP-1 agoniștii ca terapie pentru IC în sine, ci ca opțiune la pacienții cu DZ2 plus obezitate și HfpEF⁽⁴¹⁾.

4. Concluzii

Managementul farmacologic al insuficienței cardiace a evoluat de la monoterapia cu IECA la terapia cvadruplă (ARNI, betablocant, MRA și inhibitor SGLT2), cu beneficii dovedite asupra mortalității și spitalizărilor în HFrEF, extinse în ultimii ani și la HFpEF/HFmrEF prin inhibitorii SGLT2 și finerenonă. Relația bidirecțională cu diabetul zaharat de tip 2 adaugă o dimensiune terapeutică distinctă, în care inhibitorii SGLT2 oferă o soluție integrată pentru ambele condiții. Provocarea centrală rămâne implementarea: inițierea precoce și titrarea intensivă a terapiei ghidate reprezintă prioritatea clinică pentru reducerea reală a mortalității în această populație.  

Autor corespondent: Cristian‑Daniel Marineci E-mail: daniel.marineci@umfcd.ro

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.