Aspecte contemporane în managementul farmacologic al migrenei

Introducere

Migrena reprezintă o cefalee primară episodică, cu localizare hemicranică şi caracter pulsatil. Este caracterizată prin diverse combinaţii de tulburări neurologice, gastrointestinale şi vegetative. Din punct de vedere fiziopatologic, este o cascadă complexă de evenimente neurovasculare şi biochimice, care determină vasodilatare şi inflamaţie neurogenă, neinfecţioasă, a vaselor meningeale^(1,2).

Conform datelor epidemiologice, migrena afectează aproximativ 15% din populaţia globală^(1,2) şi este cea mai invalidantă şi a doua cea mai răspândită dintre toate tulburările neurologice la nivel mondial^(4,5), iar OMS clasifică migrena pe locul 19 în privinţa dizabilităţii pentru ambele sexe⁽⁶⁾.

Migrena este divizată în patru faze: premonitorie (prodrom), aura, cefaleea şi postdromul (de rezoluţie). Fiecare etapă are o anumită durată: prodromul – până la 72 de ore, aura – până la 60 de minute, cefaleea – de la 4 la 72 de ore, postdromul – până la 24 de ore. Acestea se pot manifesta într-o ordine secvenţială liniară, dar, în majoritatea cazurilor, fazele migrenei arată o suprapunere semnificativă, astfel încât ordonarea liniară este atât atractivă, cât şi înşelătoare prin simplitatea sa⁽¹⁴⁾.

Fiziopatologia migrenei

În conformitate cu studiile recente, sistemul trigeminovascular (STV) are un rol esenţial în declanşarea migrenei⁽³⁾. Neuronii fibrelor nociceptive, cu origine în ganglionul trigeminal, care inervează meningele şi arterele cerebrale mari, sunt stimulaţi şi eliberează substanţe vasoactive⁽³⁾. Secreţia acestor mediatori (peptidul vasoactiv intestinal, oxidul nitric, peptidul asociat genei calcitoninei – CGRP, peptidul activator al adenilat-ciclazei pituitare etc.) declanşează o cascadă de evenimente intracelulare la nivel de miocit cerebrovascular, determinând vasodilataţie meningeală – expresia fenotipică a migrenei. De asemenea, acţiunea neuromediatorilor, cu origine din STV, asupra structurilor subcorticale explică, din punct de vedere fiziopatologic, simptomele asociate crizelor migrenoase (aura)⁽¹⁰⁾. Studiile neuroimagistice (PET 15O-H20) arată o creştere a fluxului sangvin cerebral (FSC) în structuri subcorticale specifice, în timpul fazei premonitorii şi de aură^(8.9). Când aceste substanţe biologice interesează nucleul tractului solitar, pacientul acuză greaţă şi vomă; locus coeruleus – stres psihologic, dereglări în regimul somn-veghe, dezechilibru ortostatic, instabilitate emoţională; nucleii pulvinari din talamus – dereglări vizuale, fotofobie.

Factorii-trigger ai migrenei

Numeroase studii elucidează factorii precipitanţi ai migrenei, precum şi rolul acestora în cronicizarea cefalalgiei respective⁽⁷⁾. Influenţa estrogenilor endogeni şi exogeni, expunerea macroorganismului la tiramină şi tirozină, în diverse situaţii clinice sunt exemple elocvente de factori-trigger ai migrenei. Analizând rolul hormonilor sexuali feminini, statistica ne arată faptul că, în perioada prepubertară, pentru fete şi băieţi, prevalenţa migrenei este de 4%; la adulţi, rata femeilor devine de două-trei ori mai mare (18% – F, 6% – B); la 20% dintre femei, migrena debutează la pubertate (60% dintre aceste femei; ulterior, au crize migrenoase în perioada perimenstruală); două treimi din femeile cu migrenă anterioară remarcă o ameliorare odată cu menopauza fiziologică^(1,6). Fiziopatologic, acest fenomen se explică prin inhibarea enzimei tirozin-hidroxilază de către un metabolit al estrogenului, 2-hidroxiestrona, dereglându-se astfel lanţul de sinteză a catecolaminelor. Ca rezultat, apare scăderea concentraţiei adrenalinei şi noradrenalinei, ulterior cu micşorarea efectului vasopresor, manifestându-se vasodilatarea meningeală – nucleul evenimentelor neurovasculare în migrenă. Prin urmare, la pacientele cu migrenă sau cu predispoziţie migrenoasă, se administrează cu precauţie contraceptivele orale combinate şi terapia hormonală de substituţie⁽¹⁾.
 

De asemenea, vasodilatarea meningeală este provocată şi de contactul organismului uman cu tiramina şi cu tirozina (consum alimentar repetat şi consecutiv; administrarea tiraminei intravenos sau administrarea internă în asociere cu inhibitori MAO). Surse importante de tirozină şi tiramină sunt caşcavalul maturat, ciocolata neagră, fructele de avocado, fructele uscate, murăturile, vinul roşu etc. Din moment ce este captată în butonul presinaptic, tiramina, fiind în exces, este metabolizată insuficient de către enzima mitocondrială monoamin-oxidază (MAO). Excesul de tiramină este metabolizat de către enzima citoplasmatică tiramin-β-hidroxilază, transformându-se în octopamină. Ulterior, octopamina substituie neuromediatorii vasopresori din veziculele butonului presinaptic (de exemplu, norepinefrina). La început, avalanşa de norepinefrină eliberată din vezicule determină o creştere a rezistenţei periferice vasculare prin vasoconstricţie, însă, după ce se epuizează, se remarcă vasodilataţia, deoarece octopamina nu are afinitate pentru receptorii α₁-adrenergici şi nu-i poate stimula pentru a produce vasoconstricţie. Deci pacienţii cu migrenă trebuie să evite contactul cu tiramina şi tirozina, atât alimentar, cât şi farmacologic, pentru a limita riscul de declanşare a crizelor migrenoase.

Managementul terapeutic

Conform protocoalelor şi studiilor clinice, terapia antimigrenoasă de succes reprezintă o combinaţie dintre managementul nefarmacologic (acupunctură, biofeedback, terapie cognitiv‑comportamentală, terapie de relaxare, stimulare magnetică cerebrală, stimulare electrică transcraniană, stimularea nervului vag etc.)^(2,13) şi managementul farmacologic, conform FDA şi EMA: acut specific – ergoţii, triptanii, ditanii, gepanţii, derivaţii izotioureici; acut nespecific – AINS, analgezicele opioide/nonopioide, antiemeticele şi/sau cafeină; profilactic specific – anticorpii monoclonali anti-CGRP sau antireceptorul-CGRP; profilactic nespecific – antidepresivele, β-adrenoblocantele, anticonvulsivantele, blocantele canalelor ionilor de calciu, blocantele receptorilor pentru angiotensina II, inhibitorii enzimei de conversie a angio­tensinei^(10,11,14). Actualităţile terapeutice relevă multiple ţinte ale preparatelor farmacologice noi, acestea fiind centrate spre modularea activităţii neuronale, mediată prin intermediul receptorilor 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F şi α₁, R-CGRP^(10,12). Acţiunea medicamentelor specifice antimigrenoase rezultă în limitarea neuroinflamaţiei şi a vasodilataţiei meningeale, reducându-se hiperexcitabilitatea indusă de neuromediatorii ­proinflamatori şi vasodilatatori asupra structurilor subcorticale, responsabile de simptomatica migrenei^(1,14). Clasele de medicamente menţionate au indicaţii şi contraindicaţii specifice şi diverse, motiv pentru care putem adapta administrarea antimigrenoaselor conform necesităţilor individuale ale pacienţilor, ceea ce reprezintă un punct forte pentru tendinţa actuală de medicină individualizată. Managementul terapeutic specific abortiv şi specific profilactic demonstrează eficacitate în tratamentul antimigrenos, conform studiilor clinice internaţionale şi naţionale^(2,13,14). Chiar dacă opţiunile terapeutice menţionate ameliorează starea pacienţilor şi calitatea vieţii, utilizarea inadecvată a medicamentelor poate duce la cronicizarea migrenei⁽⁷⁾.

Concluzii

Ultimele descoperiri efectuate în farmacoterapia antimigrenoasă sunt un argument persuasiv care demonstrează importanţa evaluării migrenei în context patogenetic amplu. Esenţa multifactorială specifică migrenei reprezintă cheia managementului terapeutic de succes al acestei patologii. Dacă tratamentul este administrat corect, atât farmacologic, cât şi nefarmacologic, luându-se în calcul o abordare individualizată a pacientului, prognosticul este favorabil. Contrar acestui fapt, managementul neeficient al migrenei şi absenţa înlăturării factorilor-trigger duc la cronicizarea patologiei, cu repercusiuni nefavorabile pentru sănătatea pacientului.