Cadrul legislativ şi structura sistemului de farmacovigilenţă în UE

Conform definiţiei Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), farmacovigilenţa (PhV) reprezintă ştiinţa şi activităţile de detectare, evaluare, înţelegere şi prevenire a reacţiilor adverse (RA) apărute la utilizarea medicamentelor⁽¹⁾.

Începuturile farmacovigilenţei ca ştiinţă au urmat tragicului eveniment iatrogen (1957-1961) de utilizare a talidomidei la femeile însărcinate (ca hipnotic şi antiemetic), efectul teratogen determinând apariţia numeroaselor cazuri de copii cu malformaţii ale membrelor (focomelie). Studiile de farmacovigilenţă de tip beneficiu/risc au condus la menţinerea talidomidei în terapie pentru alte indicaţii (mielom multiplu, boala Crohn, lupus eritematos, artrită reumatoidă etc.), ea fiind însă total contraindicată femeii gravide⁽²⁾.

În 1968, la nivelul OMS s-a iniţiat un proiect internaţional de cercetare, monitorizare şi transmitere a RA la medicamente⁽³⁾. Câteva dintre concluziile raportului au fost:

• constituirea sistemelor naţionale de PhV nu este un lux, ci o necesitate pentru toate ţările;

• activitatea de PhV favorizează utilizarea raţională, sigură şi eficace a  medicamentelor;

• necesitatea stabilirii atribuţiilor centrelor naţionale de PhV în cadrul sistemului internaţional;

• necesitatea elaborării unor ghiduri;

• necesitatea identificării, evaluării şi transmiterii mai rapide a reacţiilor adverse (RA) prin: colectarea datelor de la profesioniştii în domeniul sănătăţii, monitorizarea informaţiilor referitoare la medicamentele noi, studiul statisticilor sanitare etc.

Activităţile privind farmacovigilenţa încep încă din etapa de cercetare a unui medicament (preformulare farmaceutică, formulare farmaceutică, studii  preclinice, studii clinice) şi se extind până la etapa utilizării sale conform indicaţiilor din autorizaţia de punere pe piaţă (APP) şi includ:

• colectarea şi gestionarea informaţiilor referitoare la reacţiile adverse pentru constituirea bazei de date europene EudraVigilance;

• întocmirea rapoartelor periodice de evaluare beneficiu/risc în vederea stabilirii profilelor de siguranţă;

• managementul activ al riscului asociat unui medicament pentru  minimizarea sa;

• realizarea studiilor de siguranţă post-autorizare;

• identificarea şi transmiterea rapidă a RA apărute ca urmare a interacţiunilor: medicament – medicament, medicament – supliment alimentar, medicament – aliment.

Organizarea unui sistem de farmacovigilenţă performant poate contribui esenţial la protejarea sănătăţii pacienţilor, a sănătăţii publice şi la utilizarea eficientă a bugetelor alocate sistemelor de sănătate (prin reducerea incidenţei RA şi creşterea beneficiilor utilizării medicamentelor). Într-un memoriu al Comisiei Europene (Bruxelles, 2008) se sublinia necesitatea îmbunătăţirii sistemului de PhV, întrucât la nivelul UE:

• 5% din totalul spitalizărilor erau cauzate de apariţia RA;

• a 5-a cauză a deceselor intraspitaliceşti o reprezentau RA;

• rata deceselor provocate de RA era de 197.000 pe an;

• costurile suportate ca urmare a apariţiei RA se ridică la 79 bilioane €⁽⁴⁾.

1. O premisă pentru buna funcţionare a sistemelor de PhV naţionale şi a celui european este instituirea unui cadru legislativ coerent.

1. a. Menţionăm câteva dintre momentele de structurare ale acestui cadru european referitor la medicamente şi la aspectele de PhV:

• 1965-1975: Directiva 65/65/EEC şi Directiva 75/319/EEC, care constituie primele încercări de armonizare a legislaţiilor naţionale referitoare la medicamente.

• 1989: extinderea sferei de cuprindere a noţiunii de medicament:

- Directiva 89/342/CEE, cu privire la medicamentele imunologice (vaccinuri, seruri, alergeni);

- Directiva 89/343/CEE, cu privire la produsele radio­farmaceutice;

- Directiva 89/381/CEE, cu privire la produsele pe bază de sânge şi plasmă umană.

• 1993: Regulamentul nr. 2309/1993/EEC pentru stabilirea procedurilor comunitare de autorizare şi supraveghere a produselor medicamentoase de uz uman şi veterinar.

• 2001: Directiva 2001/83/CE de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman.

• 2004: Regulamentul nr. 726/2004/CE de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea şi supravegherea medicamentelor pentru uz uman şi veterinar.

• 2010: modificări şi amendamente

- Directiva 2010/84/EU prin care se aduc amendamente Directivei 2001/83/CE cu referire la aspectele de farmacovigilenţă;

- Regulamentul nr. 1235/2010/EU prin care se aduc completări Regulamentului nr. 726/2004/CE cu referire la aspectele de farmacovigilenţă.

• 2012: noi modificări şi amendamente.

- Regulamentul nr. 520/1212/EU din 19 iunie 2012.

- Regulamentul nr. 1027/2012/EU din 25 octombrie 2012.

- Directiva 2012/26/EU din 25 octombrie prin care se aduc amendamente Directivei 2001/83/CE cu referire la aspectele de farmacovigilenţă⁽⁵⁾.

1.b. În România, reglementarea se realizează prin:

• Legea 95/2006, titlul XVII – Medicamentul (cu modificările şi completările ulterioare).

• OUG nr. 35/2012 - modifică titlul XVII al Legii 95/2006 prin implementarea Directivei 2010/84/UE în legislaţia natională.

• Hotărâri ale Consiliului Ştiinţific al ANM (DM) referitoare la aspectele de PhV:

- HOTĂRÂREA Nr. 5/05.06.2014 referitoare la adoptarea Ghidului de bună practică de farmacovigilenţă - Anexa I – Definiţii.

- HOTĂRÂREA Nr. 3/28.03.2014 referitoare la aprobarea Ghidului de bună practică de farmacovigilenţă, Modulul XV - Comunicarea pe probleme de siguranţă.

- HOTĂRÂREA Nr. 25/11.10.2013 referitoare la aprobarea Ghidului de bună practică de farmacovigilenţă, Modulul IV - Auditurile de farmacovigilenţă.

- HOTĂRÂREA Nr. 15/22.04.2013 referitoare la aprobarea Ghidului de bună practică de farmacovigilenţă - Modulul I - Sistemele de farmacovigilenţă si sistemele lor de calitate ⁽⁶⁾.

2. Structura sistemului european de PhV are la bază sistemele naţionale de PhV şi sistemele de PhV ale deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP). La acestea se adaugă activitatea comitetului ştiinţific Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) din cadrul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) şi pârghiile suplimentare de lucru - ghidurile de bună practică în PhV, sistemul de monitorizare suplimentară a medicamentelor şi baza de date EudraVigilance.

2.a. Sistemul de PhV la nivel naţional este asigurat în România prin Departamentul de PhV şi managementul riscului din cadrul agenţiei Naţionale a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (ANMDM)⁽⁶⁾ care se află în relaţii de colaborare cu:

• Pharmacovigilance Risk Assessment Committee  (PRAC);

• Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP);

• Co-ordination Group for Mutual Recognition and Descentralised Procedures Human (CMDh).

O consecinţă importantă a acestei colaborări cu structurile europene este formularea de către Consiliul Ştiinţific al ANMDM a unor hotărâri prin care se implementează la nivel naţional reglementările din UE (ex: ghidurile de bună practică în PhV).

Alte atribuţii ale Departamentul de PhV şi managementul riscului sunt:

• colectarea, gestionarea şi transmiterea  electronică către baza de date Eudra Vigilance a RA semnalate (de către  profesionişti, pacienţi);

• redactarea de comunicate către profesioniştii din domeniul sănătăţii (ex: pentru monitorizarea utilizării valproaţilor în sarcină şi apelul pentru raportarea RA);

• gestionarea rapoartelor periodice actualizate referitoare la siguranţă;

• organizarea inspecţiilor de PhV la DAPP şi înlăturarea deficienţelor.

2.b. Sistemele de PhV ale DAPP⁽⁶⁾

Conform OUG nr. 35/2012, prin care se realizează transpunerea în legislaţia naţională a Directivei 2010/84/UE, solicitanţii unei APP (autorizare/reautorizare) trebuie să depună:

1) Rezumatul sistemului de farmacovigilenţă, care va include:

• dovada că solicitantul dispune de serviciile unei persoane calificate, responsabilă cu PhV;

• lista statelor membre UE  în care persoana calificată îşi desfăşoară activitatea;

• datele de contact ale persoanei calificate;

• declaraţie pe propria răspundere care să arate că solicitantul dispune de mijloacele necesare pentru a îndeplini sarcinile şi responsabilităţile de PhV;

• indicarea adresei unde este păstrat dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă pentru medicament.

2) Planul de management al riscului

3) Raportul Periodic Actualizat privind Siguranţa (RPAS)

• Dosar standard al sistemului de farmacovigilenţă - DSSF  (Pharmacovigilance system master file – PSMF): conţine descrierea detaliată a sistemului de farmacovigilenţă utilizat de deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă în legătură cu unul sau mai multe medicamente autorizate.

• Plan de management al riscului (PMR): cuprinde descrierea detaliată a sistemului de management al riscului pentru un anumit medicament, care trebuie să conţină:

- profilul de siguranţă a medicamentului;

- modalitatea de caracterizare suplimentară a profilului de siguranţă;

- măsurile de prevenire sau de reducere la minimum a riscurilor asociate;

- rezultatele studiilor din perioada post-autorizare.

Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS) - Rezultatele analizei raportului beneficiu-risc (prezentate conform modulului VII din ghidurile de PhV) al unui medicament, în vederea depunerii de către DAPP la momente de timp stabilite în cursul etapei post-autorizare.

2.c. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)⁽⁷⁾

PRAC este comitetul ştiinţific đin cadrul EMA care a fost constituit în iulie 2012 şi înlocuieşte PhVWP (Pharmacovigilance Working Party). Atribuţiile PRAC vizează toate aspectele referitoare la managementul riscului în cazul medicamentelor de uz uman: detecţia şi evaluarea informaţiilor despre  RA, auditurile de PhV, realizarea studiilor de siguranţă post-autorizare etc. PRAC se întruneşte în şedinţe de lucru lunare şi recomandările sale sunt utilizate de către CHMP şi CMDh.

Organizarea şi funcţionarea PRAC:

• Membrii PRAC:

- un reprezentant al organizaţiilor de pacienţi numit de Comisia Europeană după consultări cu Parlamentul European;

- un reprezentant al profesioniştilor în domeniul sănătăţii numit de Comisia Europeană după consultări cu Parlamentul European;

- experţii aleşi de fiecare stat membru al UE în funcţie de competenţă în domeniul PhV;

- 6 experţi independenţi numiţi de Comisia Europeană.

• Conducerea PRAC: un preşedinte şi un vicepreşedinte aleşi de către membrii săi. Mandatele conducerii şi membrilor PRAC sunt de 3 ani şi pot fi reînnoite numai o dată.

2.d. Medicamente supuse unei monitorizări suplimentare⁽⁶⁾

Din 2012, în legislaţiea UE se introduce conceptul de monitorizare suplimentară a medicamentelor şi se menţionează categoriile supuse acestei proceduri:

• medicamentele care conţin substanţe active noi (autorizate în UE după 1.01.2011);

• medicamentele biologice (vaccinuri, derivate din plasmă, sânge) autorizate în UE după 1.01.2011);

• medicamentele pentru care PRAC solicită studii suplimentare (apar noi date la utilizarea pe termen lung).

Medicamentele monitorizate suplimentar se marchează cu simbolul triunghi negru care apare pe ambalajul secundar, pe prospect şi în rezumatul caracteristicilor produsului (RCP). Aplicarea acestui însemn trebuie să îndemne la raportarea oricărui eveniment, fără a descuraja utilizarea respectivului medicament.

2.e. Ghiduri de bună practică în PhV⁽⁶⁾

Buna Practică de Farmacovigilenţă (Good pharmacovigilance practice - GVP) se realizează pe baza unui set de ghiduri referitoare la desfăşurarea activităţii de PhV în UE. Aceste ghiduri sunt elaborate de EMA în cooperare cu autorităţile competente din statele membre şi cu DAPP.

Actualul ghid este structurat în două părţi:

P I – conţine 16 module (M) referitoare la procedurile care trebuie urmate în activitatea de PhV:

M I – PhV şi sistemul de calitate,  M II – dosarul standard al activităţii de PhV,  M III – inspecţia, M IV – auditul,  M V – managementul riscului, M VI – managementul sistemului de raportare a RA, M VII – raportul periodic actualizat referitor la siguranţă, M VIII – studii de siguranţă post-autorizare, M IX – monitorizarea semnalului, M X – monitorizarea suplimentară, M XV – comunicate de siguranţă, M XVI – măsuri de minimizarea riscului.

P II – conţine referiri la produsele medicale biologice.

Anexele I-V: definiţii, alte ghiduri de PhV – PhV în timpul sarcinii şi alăptării, PhV la populaţia pediatrică, metode de analiza semnalului etc.

2.f. EudraVigilance⁽⁸⁾

EudraVigilance reprezintă baza de date prin care se gestionează la nivel european informaţiile din rapoartele de RA primite de la autorităţile naţionale de reglementare a medicamentului şi de la DAPP. EudraVigilance funcţionează în cadrul EMA din decembrie 2001 şi datorită ei se pot realiza:

analiza periodică a rapoartelor de RA suspecte şi identificarea rapidă a semnalelor (orice informaţie asupra unui medicament care necesită investigaţii suplimentare);

monitorizarea raportului beneficiu/risc;

monitorizarea siguranţei post-autorizare.

Se remarcă o preocupare constantă pentru eficientizarea sistemului de PhV care vizează atât actualizarea situaţiilor concrete apărute, cât şi perfecţionarea structurilor organizatorice.

 În România, conform reglementărilor în vigoare, una dintre atribuţiile farmacistului în exercitarea profesiei o constituie participarea la activitatea de farmacovigilenţă, respectiv raportarea la ANMDM – Departamentul de farmacovigilenţă şi managementul riscului a reacţiilor adverse aduse la cunoştinţa sa de către pacient.