FARMACOLOGIE

Determinarea eficacităţii anticoagulantelor parenterale directe la pacienţii infectaţi cu SARS-CoV-2

 Determining the effectiveness of direct parenteral anticoagulants in patients infected with SARS-CoV-2

First published: 24 octombrie 2024

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.219.4.2024.10195

Abstract

The retrospective study of the medical files of patients who died from SARS-CoV-2 infection demonstrated that two of the multiple causes of death were the venous thromboembolism (VTE) and disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC). All patients received treatment with direct parenteral anticoagulants (UFH, LMWH) based on laboratory indicators such as: fibrinogen, partially activated thrombin time (TTPA), platelets, thrombin time (TT), but also according to international guidelines. Carrying out the detailed analysis of the correlation of the laboratory indices with the doses of anticoagulants administered to the patients, it was determined that the doses used were below the effective limit.
 

Keywords
SARS-CoV-2 infection, direct anticoagulants, venous thromboembolism, disseminated intravascular coagulation syndrome 

Rezumat

Studiul retrospectiv al fişelor medicale ale pacienţilor decedaţi în urma infecţiei cu SARS-CoV-2 a demonstrat că două dintre cauzele multiple ale decesului au fost tromboembolismul venos (TEV) şi sindromul coagulării intravasculare diseminate (CID), care au fost confirmate prin efectuarea investigaţiilor de laborator precum: determinarea fibrinogenului, a timpului trombinic parţial activat (TTPA), a timpului trombinic (TT), a trombocitelor. Toţi pacienţii au primit tratament parenteral cu anticoagulante directe (HNF, HGMM). Efectuând analiza detaliată a corelării indicilor de laborator cu dozele anticoagulantelor administrate pacienţilor, s-a determinat că dozele utilizate s-au plasat sub limita celor terapeutice eficiente. 
 

Introducere

Infecţia cu SARS-CoV-2 a afectat un număr important de persoane din întreaga lume pe parcursul ultimilor ani, curmând prea multe vieţi omeneşti şi determinând comunitatea să studieze toate verigile etiopatogenetice ale acestei maladii pentru a putea rezista noilor provocări şi a o putea dirija mai bine. Multiple studii, investigări paraclinice, dar şi monitorizarea pacienţilor au permis tragerea unor concluzii privind conduita tratamentului acestora(3,11,12,21,39,41). Virusul, penetrând celulele endoteliale, contribuie la disfuncţia acestora atât în vasele arteriale, cât şi în cele venoase. Iar gradul reacţiei suprainflamatorii-tromboinflamatorii ca răspuns la infecţia sistemică determină rata morbidităţii şi a mortalităţii la pacienţii cu COVID-19(17,20,38).

O metaanaliză efectuată a determinat că rata tromboembolismului venos este aproximativ 30% la pacienţii care au suferit de COVID-19 forma severă, printre care se numără mai des tromboza venoasă profundă (TVP) şi embolia pulmonară (EP)(18). Ischemia miocardică acută şi accidentele cerebrovasculare s-au determinat la 8% şi 3% dintre pacienţii infectaţi cu SARS-CoV-2, care necesitau terapie intensivă, în timp ce coagulopatia sistemică şi coagularea intravasculară diseminată (CID) au fost prezente la aproximativ 7% dintre aceşti pacienţi. Dovezi ale microtrombozei în mai multe organe, inclusiv plămâni, inimă, rinichi şi ficat, piele şi grăsime, deşi au fost identificate numai la autopsie, confirmă prezenţa coagulopatiei sistemice şi a coagulării intravasculare diseminate (CID) la aceşti pacienţi(15,16,18).

Materiale şi metodă

S-a efectuat o analiză retrospectivă a 100 de fişe medicale ale pacienţilor decedaţi cu formele grave şi foarte grave de COVID-19, internaţi în secţiile de terapie intensivă în anul 2021. Vârsta pacienţilor a variat de la 29 la 86 de ani. Toţi pacienţii incluşi în studiu au fost testaţi şi confirmaţi pozitiv cu infecţia cu SARS-CoV-2. La toţi, în diagnosticul de deces a fost menţionată tromboembolia arterei pulmonare sau sindromul coagulopatiei intravasculare diseminate. Prin urmare, s-a încercat stabilirea unei corelaţii între dezvoltarea complicaţiilor hemoragice şi trombotice manifestate la aceşti pacienţi şi utilizarea preparatelor anticoagulante directe administrate parenteral (HNF, HGMM), şi anume: momentul iniţierii medicaţiei anticoagulante, regimul de dozare a preparatelor, concordanţa acestuia cu dinamica indicilor de laborator: valoarea D-dimerilor, fibrinogenul, timpul trombinic parţial activat (TTPA), timpul trombinic (TT), trombocitele etc.

Rezultate şi discuţie

Procesele tromboembolice au fost confirmate în toate cazurile de deces ale pacienţilor cu infecţia cu SARS-CoV-2. Obţinerea acestor date la toţi pacienţii, precum şi datele din literatură care le confirmă ne-au pus mai multe întrebări, la care am încercat să găsim răspuns: a fost oare tratamentul anticoagulant eficient, la timp iniţiat, care anticoagulante s-au dovedit a fi mai efective, au fost alese corect dozele acestora ş.a., reieşind din datele de laborator şi cum ultimele au putut ghida medicii în luarea deciziilor corecte în dozarea anticoagulantelor etc. Analiza şi înţelegerea mai profundă a acestui proces ne-ar permite obţinerea de noi strategii în gestionarea şi tratarea bolii şi vor ajuta la un control mai eficient al complicaţiilor caracteristice stării de hipercoagulabilitate(17).

Literatura de specialitate descrie afectarea de către SARS-CoV-2 a tuturor etapelor hemostazei, atât a celei primare (trombocitele, factorul von Willebrand, endoteliul), cât şi a hemostazei secundare şi fibrinolizei(7,9). Coagulopatia însoţeşte permanent parcursul infecţiei, cu crearea numeroaselor dificultăţi în luarea deciziilor terapeutice corecte. Apariţia infecţiei cu SARS-CoV-2 şi pericolele coagulopatiei asociate ne oferă noi provocări.

Anticoagulantele directe (ACD), fie parenterale, fie orale, rămân medicamente de primă linie în tratamentul tromboembolismului acut. Cu toate că nu există un consens universal în ceea ce priveşte atât momentul oportun de iniţiere a terapiei, cât şi durata tratamentului anticoagulant la pacienţii cu COVID-19, corelarea dintre regimul de dozare şi eficacitate, dar şi riscul de hemoragie rămân a fi studiate în continuare(8).

Una dintre cauzele decesului la pacienţii studiaţi a fost tromboembolismul venos, sau sindromul CID, cu toate că toţi au administrat tratament anticoagulant. Prin urmare, e necesar să înţelegem de ce terapia anticoagulantă aplicată la aceşti pacienţi nu a fost eficientă, deşi au fost folosite aceleaşi scheme de tratament şi aceleaşi principii de dozare ale preparatelor medicamentoase administrate pe cale parenterală. De cele mai multe ori, aceasta a constituit fie heparina, numită standard sau nefracţionată (HNF), fie heparina cu greutatea moleculară mică (HGMM). Nu s-au utilizat alte anticoagulante directe pentru administrare parenterală, precum fondaparinux, argatroban şi bivaluridină, cu toate că în literatură se menţionează, fie şi mai rar, utilizarea lor în stările acute. Evoluţia şi finalul infecţiei cu SARS-CoV-2 la aceşti pacienţi impun necesitatea depistării factorilor care au putut influenţa eficacitatea ACD, gradul de sensibilitate şi corespundere a testelor de laborator cu starea reală a pacientului(4,24,42).

Heparina standard sau, mai des numită, nefracţionată (HNF), ca şi HMMM, care reprezintă glicozaminoglicane, sunt produşi din pulmonii bovinelor sau intestinul porcinelor, care pentru efectuarea acţiunii anticoagulante are nevoie atât de factorul IIa (trombina), cât şi de factorul -Xa, ce reprezintă ţintele acestea, dar şi de prezenţa antitrombinei în calitate de cofactor, în special pentru cea nefracţionată, deoarece nivelurile reduse de antitrombină nu vor putea asigura eficacitatea deplină a HNF(28). Deficienţa de antitrombină, care mai rar poate fi de origine ereditară şi e cel mai adesea dobândită, poate fi o explicaţie a manifestării rezistenţei la heparină(14,25). Multe stări patologice şi uneori chiar tratamentele acestora sunt asociate cu niveluri reduse de antitrombină, printre acestea boli hepatice, sepsis, coagulare intravasculară diseminată acută, utilizarea asparaginazei la pacienţii cu leucemie acută şi utilizarea circulaţiei extracorporale(43). Până în prezent nu sunt descrise studii care să fi evaluat nivelul minim necesar de antitrombină pentru asigurarea bună a activităţii anticoagulante a heparinei. Cu atât mai mult că însăşi utilizarea HNF poate duce la scăderea activităţii antitrombinei, efect care nu este caracteristic pentru HGMM(16). Unele studii clinice au confirmat că suplimentarea antitrombinei a fost eficientă în restabilirea răspunsului la HNF, care se administra în doze mari şi rezultatele testelor au reflectat efectul satisfăcător anticoagulant. Un exemplu poate servi practica frecvent utilizată în chirurgia cardiacă de suplimentare a antitrombinei(2,35).

Pe lângă acţiunea anticoagulantă, HNF manifestă şi efect antiagregant, care-l completează pe cel anticoagulant, acesta fiind determinat de cuplarea HNH cu trombocitele, eritrocitele, dar şi intima afectată a vasului prin crearea sarcinii negative şi, prin urmare, respingerea acestora şi preîntâmpinarea adeziunii lor. Dar, dacă aceste două efecte se completează reciproc, alte efecte caracteristice HNF, la fel, benefice pentru organismul uman, contribuie la diminuarea efectului anticoagulant. Printre acestea pot fi enumerate efectele: antiinflamator, antienzimatic, hipolipemiant, imunodepresiv, antitoxic etc.(13) Luarea în considerare a efectelor enumerate e impusă de pierderea unor cantităţi ale heparinei administrate care sunt necesare pentru manifestarea acestor efecte, dar în detrimentul efectului anticoagulant. Prin urmare, la pacientul cu un proces inflamator HNF, cuplându-se cu enzimele proinflamatorii şi alte substanţe biologic active – 1) proteine de adeziune celulară (integrine, L-selectină, P-selectină); 2) proteine ale matricei extracelulare (colagen, fibrinogen); 3) chemokine (interleukină-8, factor trombocitar 4, factor de necroză tumorală α); 4) glicoproteine; 5) lipoproteine; 6) proteine microbiene; 7) proteine virale; 8) proteine nucleare etc. –, pentru manifestarea efectelor menţionate asupra organismului uman, va pierde din doza efectivă a acţiunii anticoagulante(42). Deci există mulţi factori care pot juca un rol decisiv în aprecierea sensibilităţii organismului uman la HNF şi pot fi determinaţi chiar de la începutul tratamentului prin examinarea minuţioasă a hemoleucogramei, analizei biochimice şi imunologice, coagulogramei, care ne va ghida în selectarea dozelor terapeutice efective.

Este bine cunoscut că doar 5% dintre pacienţi au o sensibilitate înaltă faţă de HNF, 20% – o sensibilitate medie şi restul de 75% din populaţie constituie persoanele cu sensibilitate redusă. Deci, în cazul unui proces de tromboză acut, doar 5% dintre pacienţi vor necesita doze terapeutice minime, ceilalţi 95%, care constituie marea majoritate, vor necesita doze terapeutice medii şi maxime. Comorbidităţile pacientului, la fel, nu trebuie neglijate, deoarece acestea pot reduce sau creşte sensibilitatea la HNF şi, prin urmare, influenţează acţiunea anticoagulantă a acesteia(5).

Particularităţile farmacocinetice ale HNF vor fi dependente de metabolizarea ei de către heparinază din reticulul endoplasmatic al ficatului şi rinichilor, deci funcţia acestor organe va influenţa gradul de activitate a acestei enzime, iar în final va determina regimul de dozare a heparinei. Infecţiile virale similare, cum ar fi gripa H1N1, au demonstrat niveluri crescute de factor VIII, factor V, fibrinogen, factor von Willebrand şi anticorpi antifosfolipidici, care se depistează în prezenţa leziunilor endoteliale(31). Aceşti pacienţi s-au dovedit a fi mai predispuşi la formarea cheagurilor la nivelul plămânilor (tromboembolism pulmonar/TP) şi la apariţia trombozei venoase profunde (TVP).

Investigarea pacienţilor cu COVID-19 a depistat, deseori, un nivel înalt de anticorpi antifosfolipidici (SAFl) – un grup de proteine imune, pe care organismul le produce ca răspuns autoimun la fosfolipide, acestea din urmă fiind componente structurale ale membranelor celulare. Desigur că anticorpii antifosfolipidici pot apărea şi accidental la 5% din populaţia sănătoasă, motiv pentru care anticorpii antifosfolipidici se consideră cu semnificaţie clinică numai în prezenţa sindromului antifosfolipidic (SAFL). Dar nivelul înalt al acestora poate fi întâlnit la pacienţii cu boli autoimune, infecţii (HIV, sifilis, mononucleoză, rubeolă), cancere (tumori solide, leucemii, limfoame), utilizarea unor medicamente (procainamide, fenotiazine, contraceptive orale, stări postvaccinale, posttransfuzionale), care în prezenţa SAFL decurge cu tromboze arteriale şi/sau venoase. Anticorpii antifosfolipidici cuprind: anticoagulantul lupic (AL), anticorpii anticardiolipidici care atacă molecule-ţintă specifice (beta2-glicoproteina, protrombina, proteinele C şi S, anexina V). Mecanismul exact prin care aceşti anticorpi determină apariţia trombozei nu este definitivat, dar se presupune că, prin activarea plachetelor, activarea celulelor endoteliale şi interacţiunea cu beta2-glicoproteina – proteină serică, ce leagă fosfolipidele anionice de la suprafaţa celulelor endoteliale şi are efect anticoagulant(24,47).

O constatare comună la pacienţii decedaţi au fost nivelurile ridicate de fibrinogen (5-5,5 mg/l) şi produse de descompunere a fibrinei – D-dimerii, care indică fibrinoliză în curs şi care au atins niveluri foarte ridicate, adesea > 2 µg/ml, ceea ce coincide cu datele din literatură(38). D-dimerii au fost investigaţi ca un marker pentru a putea prezice gravitatea maladiei, adaptarea tratamentului anticoagulant, dar şi pentru a gestiona îngrijirea pacientului.

Testele funcţionale utilizate pentru monitorizarea efectului anticoagulant al heparinei măsoară cât de repede are loc formarea cheagurilor in vitro. Unul din testele frecvent utilizate este timpul de tromboplastină parţială activată pe bază de plasmă (TTPA), pentru a monitoriza efectul anticoagulant cu HNF când este administrată intravenos, pentru atingerea intervalului terapeutic ţintă de 0,2 până la 0,8 UI/mililitru în tratamentul sau prevenirea trombozei. Există diferite intervale terapeutice pentru pacienţii cu sindroame coronariene acute şi cei cu tromboembolism nou determinat(40,44).

Majoritatea testelor TTPA utilizate astăzi se bazează pe densitatea optică pentru a detecta formarea cheagurilor de fibrină. Rezultatele de la diferite laboratoare pot varia din cauza diferenţelor dintre reactivii utilizaţi pentru a determina TTPA, inclusiv dacă se adaugă sau nu componente fosfolipidice. În practica clinică, modificările substanţiale ale TTPA pot fi asociate cu modificări minore ale nivelului de heparină, în special când există o variaţie a nivelurilor de proteine ​​procoagulante ale pacientului, cum ar fi factorul VIII şi fibrinogenul, caracteristice bolilor inflamatorii acute. Un TTPA mai scurt la un pacient cu niveluri crescute de factor VIII nu corespunde neapărat cu pierderea efectului anticoagulant ca răspuns la HNF(6,22). De aceea, testul nu poate fi considerat înalt specific şi trebuie raportat cu alte teste. Analiza retrospectivă la pacienţii decedaţi a demonstrat că pe fundalul tratamentului cu HNF, dar şi cu HGMM, indicele de laborator TTPA, care se determină peste o zi, se menţinea în intervalul 17-25 de secunde, care se consideră o normă pentru omul sănătos, dar nu şi pentru cel cu proces de tromboză acut. Doar TTPA de 1,5-2,5 ori mai mare decât norma, care constituie 40-60 secunde, poate asigura acţiunea anticoagulantă eficientă a heparinei standard(37).

Un alt test funcţional – timpul de coagulare activat (TCA) pe bază de sânge integral (o modificare a timpului de coagulare, după Lee-White) – adaugă un activator, cum ar fi caolin sau sticlă, sângelui integral pentru a accelera coagularea in vitro prin activarea sistemului de contact. Spre deosebire de TTPA, TCA are o gamă de sensibilitate la niveluri ridicate de heparină – 1 până la 5 UI/mililitru –, care este liniară, şi, prin urmare, poate fi utilizat în doze mari pentru monitorizarea pacientului şi în timpul bypassului cardiopulmonar şi al altor proceduri intervenţionale. Mai multe variabile legate de pacient (prezenţa stărilor de deficienţă dobândită sau congenitală şi utilizarea de inhibitori precum anticorpii antifosfolipidici) şi legate de procedură (de exemplu, hipotermia după bypass cardiopulmonar şi practica hemodiluţiei) pot prelungi timpul de coagulare activat independent de efectele heparinei(4,23).

Timpul de trombină (TT) este timpul de coagulare a plasmei sanguine în prezenţa trombinei. Indicele serveşte la diagnosticarea disfibrinogenemiilor ori la stabilirea prezenţei produşilor de degradare ai fibrinogenului, confirmând astfel o fibrinoliză. Un timp de trombină lung ne confirmă eficacitatea heparinei la utilizarea acesteia în tromboze. Timpul de trombină, pe fondul aplicării heparinei pentru asigurarea efectului scontat trebuie menţinut de două-trei ori mai mare decât norma, care corespunde intervalului de 25-40 de secunde. Analiza pacienţilor a demonstrat că indicele a constituit doar 11-15 secunde la pacienţii decedaţi.

Timpul de trombină evaluează activitatea factorului de coagulare I – fibrinogenul, trombina fiind enzima necesară în transformarea acestuia în fibrină. Procesul de hemostază iniţiat de un vas de sânge lezat are ca scop limitarea şi, în cele din urmă, oprirea hemoragiei. Pe lângă hemostaza primară, în acelaşi timp, începe şi hemostaza secundară – o cascadă de activare a factorilor de coagulare, inclusiv fibrinogenul. Fibrinogenul este transformat prin trombină în fibre insolubile denumite fibrină, care, formând o plasă de fibrină, aderă la locul leziunii. Împreună cu aderarea trombocitelor, aceasta formează un cheag de sânge stabil şi previne pierderea suplimentară de sânge, păstrându-se în locul acesta până la vindecarea leziunii. Pentru a forma un cheag stabil, trebuie să existe suficiente trombocite şi factori de coagulare. Fibrinogenul este un alt indice, care poate servi drept confirmare a unui tratament efectiv al heparinei şi trebuie să se menţină sub nivelul de 1 g/l, însă nivelul acestuia se menţinea peste 5 g/l. Prin urmare, nivelul înalt de fibrinogen demonstra, la fel, menţinerea procesului de formare a trombilor(40).

Desigur, TTPA şi TT nu se consideră exclusiv specifice, deoarece pot fi modificate şi de alţi factori sau comorbidităţi şi atunci pot fi relevante doar în asociere(5). Însă asocierea TTPA şi TT reduse, alături de fibrinogenul crescut, confirmă ineficacitatea tratamentului aplicat şi, mai mult decât atât, nu s-a efectuat corijarea lui.

Dacă luăm în considerare toţi indicii coagulogramei în timpul tratamentului cu HNF, se ajunge la concluzia că procesul de tromboză a persistat permanent pe fondul tratamentului, prin urmare dozele utilizate nu au dezvoltat efectul antitrombotic necesar. Analiza fişelor de indicaţie au demonstrat că dozele aplicate de HNF s-au aflat în limitele 20000-30000 U nictemeral, ceea ce constituie, de fapt, doze profilactice sau intermediare, dar nu şi terapeutice, care ar trebui să depăşească această limită. Conform mai multor ghiduri internaţionale, dozele curative efective se consideră în intervalul 36000-50000 UA pe zi(36).

Analizând cele descrise, dar şi specificitatea absolută a testului antifactor Xa, în care plasma pacientului este adăugată la un exces de factor Xa, ar constitui cea mai informativă investigaţie în determinarea eficacităţii tratamentului cu heparină. Prezenţa unui anticoagulant inhibă factorul Xa, scade activitatea acestuia, producând un rezultat invers proporţional cu nivelul anticoagulantului. Antifactorul Xa este din ce în ce mai utilizat pentru a monitoriza eficacitatea HNF, deoarece acest test reflectă numai nivelul heparinei plasmatice şi nu este influenţat de factorii care afectează TTPA, cum ar fi nivelurile crescute ale factorului VIII, fibrinogenul etc., şi care pot duce medicul, deseori, în eroare. Testele antifactor Xa sunt în special folosite pentru a monitoriza heparina când testele funcţionale ale TTPA sunt inexacte sau mascate la pacienţii cu deficit de factor congenital sau dobândit(30,44,37).

O secvenţă specifică de pentazaharidă este necesară pentru ca orice tip de heparină să se lege de antitrombină. Heparinele leagă mai întâi antitrombina, sporind activitatea acesteia. Când formează un complex cu antitrombina, atât HNF, cât şi HGMM pot inhiba factorul Xa. Cu toate acestea, lanţurile de polizaharide mai lungi aflate în preparatele nefracţionate sunt necesare pentru inhibarea trombinei; lanţul lung de heparină trebuie să lege atât antitrombina, cât şi trombina pentru a inhiba trombina activată. HGMM inhibă în principal factorul Xa într-un raport care variază de la 2:1 la 4:1, în funcţie de lungimea lanţurilor într-un preparat dat; unele dintre lanţurile mai lungi prezente în preparatele de heparină cu greutate moleculară mică se pot lega atât la antitrombină, cât şi la trombină, inhibând, astfel, trombina. HNF are unele efecte inhibitoare asupra activităţii factorului Xa, dar rolul său principal implică inhibarea trombinei(27).

Mecanisme multiple sunt responsabile de ineficienţa HNF, deseori numită şi rezistenţă la heparină. Cele descrise demonstrează dependenţa rezistenţei de combinaţia dintre proprietăţile caracteristice ale HNF şi factorii individuali ai pacientului. Mai multe teste pentru heparină adaugă exces de antitrombină exogenă, care poate preveni rezistenţa la heparină la pacienţii cu un nivel scăzut de antitrombină. Rezistenţa la heparină, care se bazează atât pe date de laborator, cât şi pe cele clinice, impune necesitatea utilizării dozelor mari de heparină pentru a atinge scopul anticoagulant efectiv pentru pacient, diapazonul dozelor terapeutice fiind între 36 000 şi 80 000 UA (500 U/kilogram masă corporală)(4,24).

Dezavantajul HNF reprezintă aprecierea dificilă a sensibilităţii individuale, reieşind din multitudinea de factori determinanţi, dar timpul de înjumătăţire scurt, reversibilitatea rapidă şi prezenţa antidotului determină poziţionarea în calitate de anticoagulant de elecţie în cazurile critice, când starea pacientului nu este stabilă, iar în avantaj se plasează anticoagulantele directe cu durată scurtă de acţiune. Avantajele HMMM sunt condiţionate de cuplarea în proporţie mică cu proteinele plasmatice, ceea ce face efectul anticoagulant previzibil, stabil pe o durată mai lungă (18-34 de ore). Dar, deoarece nu se cuplează cu trombina, riscul de hemoragie este minimal în comparaţie cu HNF şi, prin urmare, nu necesită un control de laborator riguros. Testele care apreciază eficacitatea acestora sunt considerate a fi TTPA şi nivelul antifactorului Xa. Contraindicaţie poate constitui doar insuficienţa renală, deoarece este calea principală de eliminare a preparatului(10).

Printre preparatele anticoagulante directe şi administrate parenteral la pacienţii cu COVID-19 s-a regăsit şi fondaparinux – o moleculă sintetică, cu o structură asemănătoare cu a HMMM, care funcţionează prin acelaşi mecanism de acţiune, doar că T1/2 este mult mai lung şi variază de la 17 până la 20 de ore. Acesta e binevenit la pacienţii care necesită ACD, dacă evoluţia maladiei este stabilă. Dar devine greu manevrabil la pacienţii în stare critică, atunci când tactica de conduită se schimbă în permanenţă(33).

Printre anticoagulantele directe administrate parenteral, trebuie menţionate argatrobanul şi bivalirudina, care reprezintă inhibitori direcţi ai trombinei şi manifestă efectul independent de antitrombină – un avantaj mare în comparaţie cu toate heparinele şi fondaparinux. Un alt avantaj ar fi considerarea la ambele a T1/2 scurt: 45 de minute pentru argatroban şi 25 de minute pentru bivaluridină, ceea ce permite o conduită mai bună în stările critice, testele de laborator fiind aceleaşi ca şi pentru HNF: TTPA, TT, TCA. Deosebirea dintre acestea două o constituie doar calea de metabolizare şi eliminare din organism. Argatrobanul necesită metabolizare hepatică, pe când bivaluridina se elimină în stare neschimbată pe cale renală. Prin urmare, patologiile organelor menţionate vor influenţa selectarea unui preparat sau a altuia pentru a evita cumularea acestuia în organism. La pacienţii cu COVID-19 s-au dovedit a fi o bună alternativă în prezenţa rezistenţei la heparină sau a trombocitopeniilor induse de heparină(1,34).

Alţi reprezentanţi ai anticoagulantelor directe, care acţionează direct pe factorul Xa fără implicarea antitrombinei, sunt rivaroxobanul, apixabanul etc., dar care pot fi administrate doar pe cale internă. Avantajele acestor preparate, spre deosebire de heparine, le constituie inhibarea atât a factorului Xa liber, cât şi a celui legat de cheag, durata lungă a preparatului, risc relativ mic de hemoragie, dar şi prezenţa antidotului – andexanet alfa. Printre caracteristicile pozitive ale acestor preparate ar fi de menţionat şi probabilitatea redusă de dezvoltare a efectului rebound, în comparaţie cu heparinele şi inhibitorii direcţi ai trombinei. Dar ar servi şi ca strategie de rezervă în cazurile de dezvoltare a rezistenţei la heparină. Cu toate avantajele multiple ale anticoagulantelor directe orale, acestea nu au fost folosite în terapia intensivă a pacienţilor cu COVID-19, ci în formele uşoare şi de gravitate medie, în special la domiciliu(19).

Concluzii

Analiza efectuată a fişelor medicale ale pacienţilor cu COVID-19, care au decedat în urma complicaţiilor survenite şi în care au fost menţionate ca o cauză de deces tromboembolismul venos sau sindromul coagulării intravasculare diseminate, a impus determinarea cauzei ineficacităţii tratamentului anticoagulant aplicat la aceşti pacienţi. Schema de tratament la toţi a inclus de cele mai multe ori HNF sau, mai rar, HMMM. Dozele heparinei standard au variat la pacienţi între 20000 şi 30000 U nictemeral. Pe fondul acestor doze, indicii de laborator în ansamblu nu demonstrau efectul anticoagulant efectiv, ci dimpotrivă, indicau prezenţa procesului activ de formare a trombilor. Toate cele menţionate anterior ne permit să concluzionăm că dozele heparinelor utilizate la aceşti pacienţi nu au fost eficiente şi necesitau ajustarea la indicii de laborator, adică majorarea lor, pentru asigurarea efectului anticoagulant scontat.      

 

 

Autori pentru corespondenţă: Prof. dr. Nicolae Bacinschi E-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.

A grey and black sign with a person in a circle

Description automatically generated

Bibliografie

  1. Arachchillage DJ, Remmington C, Rosenberg A, Xu T, Passariello M, Hall D, Laffan M, Patel BV. Anticoagulation with argatroban in patients with acute antithrombin deficiency in severe COVID-19. Br J Haematol. 2020 Sep;190(5):e286-e288. doi: 10.1111/bjh.16927.

  2. Avidan MS, Levy JH, van Aken H, Feneck RO, Latimer RD, Ott E, Martin E, Birnbaum DE, Bonfiglio LJ, Kajdasz DK, Despotis GJ. Recombinant human antithrombin III restores heparin responsiveness and decreases activation of coagulation in heparin-resistant patients during cardiopulmonary bypass. 

  3. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005 Jul;130(1):107-13. doi: 10.1016/j.jtcvs.2004.10.045.

  4. BTS Guidance on Venous Thromboembolic Disease in patients with COVID-19. Updated on May, 2020. brit-thoracic.org. https://britthoracic.org.uk/about-us/covid-19-information-for-the-respiratory-community.

  5. Cirisano FD, Lee S, Greenspoon JS. Apparent heparin resistance form elevated factor VIII in a patient with postoperative deep venous thrombosis. A case report. J Reprod Med. 1996 Mar;41(3):191-4.

  6. Despotis GJ, Summerfield AL, Joist JH, Goodnough LT, Santoro SA, Spitznagel E, Cox JL, Lappas DG. Comparison of activated coagulation time and whole blood heparin measurements with laboratory plasma anti-Xa heparin concentration in patients having cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg. 1994 Dec;108(6):1076-82.

  7. Eikelboom JW, Hirsh J. Monitoring unfractionated heparin with the aPTT: time for a fresh look. Thromb Haemost. 2006 Nov;96(5):547-52.

  8. Favaloro EJ, Henry BM, Lippi G. The complicated relationships of heparin-induced thrombocytopenia and platelet factor 4 antibodies with COVID-19. Int J Lab Hematol. 2021 Aug;43(4):547-558. doi: 10.1111/ijlh.13582.

  9. Halaby R, Cuker A, Yui J, Matthews A, Ishaaya E, Traxler E, Domenico C, Cooper T, Tierney A, Niami P, van der Rijst N, Adusumalli S, Gutsche J, Giri J, Pugliese S, Hecht TEH, Pishko AM. Bleeding risk by intensity of anticoagulation in critically ill patients with COVID-19: A retrospective cohort study. J Thromb Haemost. 2021 Jun;19(6):1533-1545. doi: 10.1111/jth.15310.

  10. Han H, Yang L, Liu R, Liu F, Wu KL, Li J, Liu XH, Zhu CL. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Chem Lab Med. 2020 Jun 25;58(7):1116-1120. doi: 10.1515/cclm-2020-0188.

  11. Hansen JB, Sandset PM, Huseby KR, Huseby NE, Bendz B, Ostergaard P, Nordøy A. Differential effect of unfractionated heparin and low molecular weight heparin on intravascular tissue factor pathway inhibitor: evidence for a difference in antithrombotic action. Br J Haematol. 1998 Jun;101(4):638-46. doi: 10.1046/j.1365-2141.1998.00770.x.

  12. Hajra A, Mathai SV, Ball S, Bandyopadhyay D, Veyseh M, Chakraborty S, Lavie CJ, Aronow WS. Management of Thrombotic Complications in COVID-19: An Update. Drugs. 2020 Oct;80(15):1553-1562. doi: 10.1007/s40265-020-01377-x.

  13. Hanff TC, Mohareb AM, Giri J, Cohen JB, Chirinos JA. Thrombosis in COVID-19. Am J Hematol. 2020 Dec;95(12):1578-1589. doi: 10.1002/ajh.25982.

  14. Hirsh J, Bauer KA, Donati MB, Gould M, Samama MM, Weitz JI. Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):141S-159S. doi: 10.1378/chest.08-0689. 

  15. Hultin MB, McKay J, Abildgaard U. Antithrombin Oslo: type Ib classification of the first reported antithrombin-deficient family, with a review of hereditary antithrombin variants. Thromb Haemost. 1988 Jun 16;59(3):468-73.

  16. Iba T, Connors JM, Levy JH. The coagulopathy, endotheliopathy, and vasculitis of COVID-19. Inflamm Res. 2020 Dec;69(12):1181-1189. doi: 10.1007/s00011-020-01401-6.

  17. Iba T, Levy JH, Levi M, Connors JM, Thachil J. Coagulopathy of Coronavirus Disease 2019. Crit Care Med. 2020 Sep;48(9):1358-1364. doi: 10.1097/CCM.0000000000004458. 

  18. Kohansal Vajari M, Shirin M, Pourbagheri-Sigaroodi A, Akbari ME, Abolghasemi H, Bashash D. COVID-19-related coagulopathy: A review of pathophysiology and pharmaceutical management. Cell Biol Int. 2021 Sep;45(9):1832-1850. doi: 10.1002/cbin.11623.

  19. Kollias A, Kyriakoulis KG, Dimakakos E, Poulakou G, Stergiou GS, Syrigos K. Thromboembolic risk and anticoagulant therapy in COVID-19 patients: emerging evidence and call for action. Br J Haematol. 2020 Jun;189(5):846-847. doi: 10.1111/bjh.16727. 

  20. Kumar D, Kaimaparambil V, Chandralekha S, Lalchandani J. Oral Rivaroxaban in the Prophylaxis of COVID-19 Induced Coagulopathy. J Assoc Physicians India. 2022 Feb;70(2):11-12.

  21. Langer F, Kluge S, Klamroth R, Oldenburg J. Coagulopathy in COVID-19 and Its Implication for Safe and Efficacious Thromboprophylaxis. Hamostaseologie. 2020 Aug;40(3):264-269. doi: 10.1055/a-1178-3551.

  22. Levi M, Toh CH, Thachil J, Watson HG. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2009 Apr;145(1):24-33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07600.x.

  23. Levine MN, Hirsh J, Gent M, Turpie AG, Cruickshank M, Weitz J, Anderson D, Johnson M. A randomized trial comparing activated thromboplastin time with heparin assay in patients with acute venous thromboembolism requiring large daily doses of heparin. Arch Intern Med. 1994 Jan 10;154(1):49-56. 

  24. Limperger V, Franke A, Kenet G, Holzhauer S, Picard V, Junker R, Heller C, Gille C, Manner D, Kurnik K, Knoefler R, Mesters R, Halimeh S, Nowak-Göttl U. Clinical and laboratory characteristics of paediatric and adolescent index cases with venous thromboembolism and antithrombin deficiency. An observational multicentre cohort study. Thromb Haemost. 2014 Sep 2;112(3):478-85. doi: 10.1160/TH14-02-0149.

  25. Manukyan D, Müller-Calleja N, Jäckel S, Luchmann K, Mönnikes R, Kiouptsi K, Reinhardt C, Jurk K, Walter U, Lackner KJ. Cofactor-independent human antiphospholipid antibodies induce venous thrombosis in mice. J Thromb Haemost. 2016 May;14(5):1011-20. doi: 10.1111/jth.13263.

  26. Maurin N. Heparinresistenz und Antithrombinmangel [Heparin resistance and antithrombin deficiency]. Med Klin (Munich). 2009 Jun 15;104(6):441-9. German. doi: 10.1007/s00063-009-1093-8.

  27. Navarro-Fernández J, de la Morena-Barrio ME, Padilla J, Miñano A, Bohdan N, Águila S, Martínez-Martínez I, Sevivas TS, de Cos C, Fernández-Mosteirín N, Llamas P, Asenjo S, Medina P, Souto JC, Overvad K, Kristensen SR, Corral J, Vicente V. Antithrombin Dublin (p.Val30Glu): a relatively common variant with moderate thrombosis risk of causing transient antithrombin deficiency. Thromb Haemost. 2016 Jul 4;116(1):146-54. doi: 10.1160/TH15-11-0871.

  28. Owings JT, Bagley M, Gosselin R, Romac D, Disbrow E. Effect of critical injury on plasma antithrombin activity: low antithrombin levels are associated with thromboembolic complications. J Trauma. 1996 Sep;41(3):396-405; discussion 405-6. doi: 10.1097/00005373-199609000-00004.

  29. Panicucci F, Sagripanti A, Conte B, Pinori E, Vispi M, Lecchini L. Antithrombin III, heparin cofactor and antifactor Xa in relation to age, sex and pathological condition. Haemostasis. 1980;9(5):297-302. doi: 10.1159/000214368.

  30. Pannucci CJ, Fleming KI, Holoyda K, Moulton L, Prazak AM, Varghese TK Jr. Enoxaparin 40 mg per Day Is Inadequate for Venous Thromboembolism Prophylaxis After Thoracic Surgical Procedure. Ann Thorac Surg. 2018 Aug;106(2):404-411. doi: 10.1016/j.athoracsur.2018.02.085.

  31. Price EA, Jin J, Nguyen HM, Krishnan G, Bowen R, Zehnder JL. Discordant aPTT and anti-Xa values and outcomes in hospitalized patients treated with intravenous unfractionated heparin. Ann Pharmacother. 2013 Feb;47(2):151-8. doi: 10.1345/aph.1R635.

  32. Raschke RA, Guidry JR, Foley MR. Apparent heparin resistance from elevated factor VIII during pregnancy. Obstet Gynecol. 2000 Nov;96(5 Pt 2):804-6. doi: 10.1016/s0029-7844(00)01053-x.

  33. Rosborough TK, Shepherd ME. Heparin resistance as detected with an antifactor Xa assay is not more common in venous thromboembolism than in other thromboembolic conditions. Pharmacotherapy. 2003 Feb;23(2):142-6. doi: 10.1592/phco.23.2.142.32094. 

  34. Russo V, Cardillo G, Viggiano GV, Mangiacapra S, Cavalli A, Fontanella A, Agrusta F, Bellizzi A, Amitrano M, Iannuzzo M, Sacco C, Lodigiani C, Di Micco P. Fondaparinux Use in Patients With COVID-19: A Preliminary Multicenter Real-World Experience. J Cardiovasc Pharmacol. 2020 Oct;76(4):369-371. doi: 10.1097/FJC.0000000000000893.

  35. Saugel B, Phillip V, Moessmer G, Schmid RM, Huber W. Argatroban therapy for heparin-induced thrombocytopenia in ICU patients with multiple organ dysfunction syndrome: a retrospective study. Crit Care. 2010;14(3):R90. doi: 10.1186/cc9024.

  36. Schwartz RS, Bauer KA, Rosenberg RD, Kavanaugh EJ, Davies DC, Bogdanoff DA. Clinical experience with antithrombin III concentrate in treatment of congenital and acquired deficiency of antithrombin. The Antithrombin III Study Group. Am J Med. 1989 Sep 11;87(3B):53S-60S. doi: 10.1016/0002-9343(89)80533-9.

  37. Smythe MA, Priziola J, Dobesh PP, Wirth D, Cuker A, Wittkowsky AK. Guidance for the practical management of the heparin anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis. 2016 Jan;41(1):165-86. doi: 10.1007/s11239-015-1315-2.

  38. Takemoto CM, Streiff MB, Shermock KM, Kraus PS, Chen J, Jani J, Kickler T. Activated partial thromboplastin time and anti-xa measurements in heparin monitoring: biochemical basis for discordance. Am J Clin Pathol. 2013 Apr;139(4):450-6. doi: 10.1309/AJCPS6OW6DYNOGNH.

  39. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020 May;18(5):1094-1099. doi: 10.1111/jth.14817.

  40. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, Clark C, Iba T. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 May;18(5):1023-1026. doi: 10.1111/jth.14810.

  41. Thachil J. The protective rather than prothrombotic fibrinogen in COVID-19 and other inflammatory states. J Thromb Haemost. 2020 Aug;18(8):1849-1852. doi: 10.1111/jth.14942.

  42. ATTACC Investigators; ACTIV-4a Investigators; REMAP-CAP Investigators; Lawler PR, Goligher EC, Berger JS, Neal MD, McVerry BJ, Nicolau JC, Gong MN, Carrier M, Rosenson RS, Reynolds HR, Turgeon AF, Escobedo J, Huang DT, Bradbury CA, Houston BL, Kornblith LZ, Kumar A, Kahn SR, Cushman M, McQuilten Z, Slutsky AS, Kim KS, Gordon AC, Kirwan BA, Brooks MM, Higgins AM, Lewis RJ, Lorenzi E, Berry SM, Berry LR, Aday AW, Al-Beidh F, Annane D, Arabi YM, Aryal D, Baumann Kreuziger L, Beane A, Bhimani Z, Bihari S, Billett HH, Bond L, Bonten M, Brunkhorst F, Buxton M, Buzgau A, Castellucci LA, Chekuri S, Chen JT, Cheng AC, Chkhikvadze T, Coiffard B, Costantini TW, de Brouwer S, Derde LPG, Detry MA, Duggal A, Džavík V, Effron MB, Estcourt LJ, Everett BM, Fergusson DA, Fitzgerald M, Fowler RA, Galanaud JP, Galen BT, Gandotra S, García-Madrona S, Girard TD, Godoy LC, Goodman AL, Goossens H, Green C, Greenstein YY, Gross PL, Hamburg NM, Haniffa R, Hanna G, Hanna N, Hegde SM, Hendrickson CM, Hite RD, Hindenburg AA, Hope AA, Horowitz JM, Horvat CM, Hudock K, Hunt BJ, Husain M, Hyzy RC, Iyer VN, Jacobson JR, Jayakumar D, Keller NM, Khan A, Kim Y, Kindzelski AL, King AJ, Knudson MM, Kornblith AE, Krishnan V, Kutcher ME, Laffan MA, Lamontagne F, Le Gal G, Leeper CM, Leifer ES, Lim G, Lima FG, Linstrum K, Litton E, Lopez-Sendon J, Lopez-Sendon Moreno JL, Lother SA, Malhotra S, Marcos M, Saud Marinez A, Marshall JC, Marten N, Matthay MA, McAuley DF, McDonald EG, McGlothlin A, McGuinness SP, Middeldorp S, Montgomery SK, Moore SC, Morillo Guerrero R, Mouncey PR, Murthy S, Nair GB, Nair R, Nichol AD, Nunez-Garcia B, Pandey A, Park PK, Parke RL, Parker JC, Parnia S, Paul JD, Pérez González YS, Pompilio M, Prekker ME, Quigley JG, Rost NS, Rowan K, Santos FO, Santos M, Olombrada Santos M, Satterwhite L, Saunders CT, Schutgens REG, Seymour CW, Siegal DM, Silva DG Jr, Shankar-Hari M, Sheehan JP, Singhal AB, Solvason D, Stanworth SJ, Tritschler T, Turner AM, van Bentum-Puijk W, van de Veerdonk FL, van Diepen S, Vazquez-Grande G, Wahid L, Wareham V, Wells BJ, Widmer RJ, Wilson JG, Yuriditsky E, Zampieri FG, Angus DC, McArthur CJ, Webb SA, Farkouh ME, Hochman JS, Zarychanski R. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with COVID-19. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):790-802. doi: 10.1056/NEJMoa2105911.

  43. Varjú I, Longstaff C, Szabó L, Farkas ÁZ, Varga-Szabó VJ, Tanka-Salamon A, Machovich R, Kolev K. DNA, histones and neutrophil extracellular traps exert anti-fibrinolytic effects in a plasma environment. Thromb Haemost. 2015 Jun;113(6):1289-98. doi: 10.1160/TH14-08-0669.

  44. Wang TF, Makar RS, Antic D, Levy JH, Douketis JD, Connors JM, Carrier M, Zwicker JI. Management of hemostatic complications in acute leukemia: Guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2020 Dec;18(12):3174-3183. doi: 10.1111/jth.15074.

  45. Whitman-Purves E, Coons JC, Miller T, DiNella JV, Althouse A, Schmidhofer M, Smith RE. Performance of Anti-Factor Xa Versus Activated Partial Thromboplastin Time for Heparin Monitoring Using Multiple Nomograms. Clin Appl Thromb Hemost. 2018 Mar;24(2):310-316. doi: 10.1177/1076029617741363.

  46. Williams MR, D’Ambra AB, Beck JR, Spanier TB, Morales DL, Helman DN, Oz MC. A randomized trial of antithrombin concentrate for treatment of heparin resistance. Ann Thorac Surg. 2000 Sep;70(3):873-7. doi: 10.1016/s0003-4975(00)01550-2.

  47. Yost GW, Steinhubl SR. Monitoring and Reversal of Anticoagulation and Antiplatelets. Interv Cardiol Clin. 2013 Oct;2(4):643-663. doi: 10.1016/j.iccl.2013.05.008. 

  48. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, Xia P, Cao W, Jiang W, Chen H, Ding X, Zhao H, Zhang H, Wang C, Zhao J, Sun X, Tian R, Wu W, Wu D, Ma J, Chen Y, Zhang D, Xie J, Yan X, Zhou X, Liu Z, Wang J, Du B, Qin Y, Gao P, Qin X, Xu Y, Zhang W, Li T, Zhang F, Zhao Y, Li Y, Zhang S. Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with COVID-19. N Engl J Med. 2020 Apr 23;382(17):e38. doi: 10.1056/NEJMc2007575.