Dezvoltarea comprimatelor ca formă farmaceutică de la „comprimata” la „compressi”

Scurt istoric al comprimatelor

Deşi procedeul de comprimare a particulelor de substanţă activă cu ajutorul unui ciocan este raportat încă din secolul al X-lea în literatura arabă, în literatura de specialitate contemporană anul 1943 este considerat momentul naşterii comprimatelor, odată cu brevetarea matriţei de comprimat de către William Brockedon, care a patentat procedeul de comprimare a bicarbonatului de potasiu într-o matriţă sub presiunea unui ciocan^(3,4). Progresul tehnologic înregistrat ca urmare a Revoluţiei Industriale (secolele XVIII-XIX) a contribuit semnificativ la apariţia preselor de comprimare şi ulterior a maşinilor de comprimat cu excentric şi respectiv a maşinii rotative, ca urmare a îmbunătăţirilor aduse de J.A. Ferrari (1847), J.P. Remington (1875), Rosenthal (1873) şi J. Dunton (1876)⁽¹⁰⁾.

Primele încercări de obţinere a formelor farmaceutice solide dozate cu eliberare modificată pot fi reperate la începutul anilor 1880. În literatură sunt prezentate raportări referitoare la pilulele cu acid salicilic acoperite cu făină de porumb şi la pilulele cu clorură de fier cheratinizate, care demonstrau o eliberare dirijată în intestinul subţire conform testelor empirice aplicate la acea vreme⁽⁷⁾.

Medicul arab Abu Bakr Muhammad ibn Zakariya al-Razi, Rhazes sau Rasis (854-925)⁽²⁶⁾, descria, încă din acele timpuri, tehnica de a acoperi pilulele cu un mucilagiu de seminţe de pătlagină, iar medicul de origine persană, Avicenna sau Ibn Sina, menţiona tehnologia de acoperire a pilulelor cu foiţe de argint sau de aur, rolul acestora fiind de a masca gustul neplăcut al substanţelor active farmacodinamic, de a potenţa acţiunea şi de a o proteja faţă de agenţii externi. Odată cu efectele pozitive au fost observate şi o serie de efecte negative în urma utilizării acestor procedee, precum lipsa eliberării substanţei active din pilulele acoperite cu foiţe de argint sau degradarea ei ca urmare a umidităţii create de prezenţa mucilagiului de acoperire⁽¹⁴⁾.

În Persia se utiliza o combinaţie de sucuri de fructe şi zahăr pentru a acoperi pilulele, fiind denumită în latină „condita”, produse asemănătoare fiind descrise de farmacistul francez Moyse (Moses) Charas (1619-1698) sub denumirea de „confitures”, farmaciştii inspirându-se din industria de cofetărie franceză (,,cofeturile de Verdun”)⁽¹⁴⁾.

Anul 1771 marchează apariţia în SUA a unor pilule vermifuge acoperite cu un strat de zahăr, iar farmacistul francez Labelone preia procedeul de drajefiere din bombonerie, astfel că, în 1830, pilulele acoperite cu zahăr în scopul de a masca gustul neplăcut al unor preparate erau deja renumite^(7,14). Farmaciştii Garot, Warmer, Boresquet, Ramon şi Deschamps sunt cei care îmbunătăţesc procedeul de acoperire şi adaugă gumă arabică şi gelatină soluţiei de zahăr (1838-1841), iar englezul J. Denovial patentează în 1855 un aparat care permitea fixarea pilulelor în suporturi metalice cu ace şi imersarea lor în soluţie de gelatină⁽¹⁴⁾. Procedeele de acoperire încep să devină din ce în ce mai diversificate şi constau în adăugarea de ceară albă, şelac, colodiu, licopodiu şi balsam de Canada soluţiei de zahăr şi gelatină⁽⁷⁾. O popularitate mare au avut însă pilulele acoperite cu talc, denumite şi perle^(7,14).

Primele patente pentru utilizarea polimerilor în acoperirea comprimatelor sunt obţinute în SUA pentru nitratul de celuloză (1928) şi acetoftalatul de celuloză (1937)⁽⁷⁾.

Tehnicile de drajefiere evoluează, astfel încât compania Upjohn înregistrează un procedeu de drajefiere rapidă, obţinut din metilceluloză şi polietilenglicoli (brevetul francez nr. 1 305 678/1961), dar şi Laboratoarele Marion dezvoltă drajefierea cu învelişuri care înlocuiesc acoperirea clasică cu zahăr, aceste învelişuri conţinând zeină, dioctilsulfosuccinat de sodiu, monolaurat de polioxietilensorbitan, Cab‑O‑Sil, bioxid de titan şi talc (prin brevetul francez nr. 1 323 056/1962)⁽¹⁴⁾.

Comprimatele cu eliberare prelungită se obţineau prin comprimarea unui amestec de granule cu tratamente şi solubilităţi diferite, asigurându-se astfel cedarea substanţei active într-o perioadă prelungită. Acest tip de comprimate erau asemănătoare spansulelor (capsule operculate, care conţin granule sferice diferite, introduse de Smith, Kline, French – SKF), fiind înregistrate comprimatele de tip Spacetab (Sandoz) sau Lentrule (Specia), comprimate cu aspect marmorat, datorat granulelor de culori diferite.

Urmând ca model comprimatele de tip Spacetab (Sandoz), au fost introduse în terapie specialităţile Belledenal (alcaloizi din beladonă şi fenobarbital) şi Bellergal (0,2 mg alcaloizi din beladonă, 40 mg fenobarbital şi 0,6 mg tartrat de ergotamină), produse recomandate pentru efectul anticolinergic, antispasmodic şi sedativ⁽¹⁴⁾.

Prima oficializare a comprimatelor a fost realizată de Farmacopeea Britanică în 1885 şi ulterior în Farmacopeea americană în 1916, în Farmacopeea Franceză din 1937, iar în Farmacopeea Română, în ediţia a V-a din 1943⁽¹⁰⁾.

Incursiuni în evoluţia comprimatelor în Farmacopeea Română      

Farmacopeea Română (FR) ediţia I, coordonată şi redactată între anii 1860 şi 1862 de C.C. Hepites, alături de un colectiv format din farmacişti şi medici, nu are înregistrate monografii de generalităţi sau individuale pentru forma farmaceutică de comprimate sau pentru „Pilulae”, dar în ediţia a II-a (figura 1) găsim două monografii pentru pilule: Pilule laxative (Pilule anethine) şi Pilule de protojodur de fer (Pilule Blancard). De remarcat, în cadrul monografiei Pilule Blancard, modul de exprimare a concentraţiei, fiecare pilulă conţinând „cinci centigrame” de iodură de fer^(15,16).
 

Ediţia a III-a a FR oficializează monografia Pilule laxative (Pilulae laxantes, franc. Pilules laxatives, germ. Abführende Pillen), având următoarea formulă: Aloe socotrina, Colocintide in pulvere, Guma-rezină de scamonia în părţi egale (20 g), dar şi alte ingrediente, cum ar fi: Rezina de ialapa (franc. Résine de jalape), utilizată oficinal în pilule şi pişcoturi laxative; extract de helebor negru (franc. Extrait d’hellébore); săpun amigdalin în părţi egale de 15 g şi alcool concentrat cât este nevoie. A doua monografie, Pilule de protoiodur de fer (Pilulae ferri jodati Blancard, franc. Pilules de Blancard, germ. Blancard’sche Pillen), preciza următoarea compoziţie: iod pur 40 g, pilitură de fer 20 g, apă distilată 60 g, miere depurată 50 g şi pulbere de genţiană 80 g.

Partea a treia a FR III este dedicată farmaciei veterinare, în care identificăm două monografii: Pilule coreice pentru câini şi Pilule tenifuge pentru câini. Monografia Pilule coreice pentru câini prezintă formula următoare: 1 g de sulfat de chinină, 5 g de pulbere de valeriană şi extract de valeriană cât este necesar, obţinându-se 20 de pilule care se administrau câte 2-4 pe zi. Formula preparatului farmaceutic veterinar Pilule tenifuge pentru câini are în compoziţia sa rădăcină de Filix-mas pulbere (15 centigrame), gumă gută (20 centigrame), sirop simplu cât este necesar şi calomel (40 centigrame). Calomelul prezintă o monografie individuală în aceeaşi ediţie a FR, el mai fiind cunoscut sub următoarele denumiri: mercuriu protoclorurat, calomel, calomelas, protoclorur de mercuriu, calomel prin volatilizare (franc. Protochlorure de mercure, germ. Mildes Quecksilberchlorür)⁽¹⁷⁾.

FR ediţia a IV‑a a fost editată în 1926, sub decretul regelui Ferdinand I al României, şi adoptată pentru toate ţinuturile României Mari, fiind aprobată de Consiliul Sanitar Superior şi aplicată de N.N. Săveanu (ministrul sănătăţii şi ocrotirilor sociale). Necesitatea editării ediţiei a IV-a a FR se datorează unificării provinciilor pierdute, care au fost recâştigate după Primul Război Mondial, fiind impus ca toate ţinuturile României Mari să respecte aceleaşi indicaţii privind medicamentele, decizie iniţiată de dr. A. Iteanu (fost preşedinte al Asociaţiei Generale a Farmaciştilor din România).

Pentru prima dată apare oficializată monografia de generalităţi „Pilulae” (sin. pilule, hapuri; franc. pilules, germ. pillen, ung. pilulák), în care se preciza că pilulele sunt medicamente de forma unor mici mase sferice, destinate a fi luate pe cale internă. În monografie apar detalii despre excipienţii care se pot folosi: agenţi de toluare, argintare, aurare, cheratinizare, dar şi despre substanţele conspergante (ex.: grafit, licopodiu), care aveau rolul de a preveni aderarea pilulelor. Totodată, e important de remarcat faptul că de obicei pilulele aveau masa reglementată la 0,1‑0,2 g, iar în cazul depăşirii valorii pragului maximal primeau denumirea de „boluri”^(18,25).

În cadrul acestei ediţii sunt oficializate două monografii individuale noi: Pilulae ferri carbonici blaudii (pilulele lui Blaud, franc. pilules de Blaud), Pilulae ferri iodati (pilulele lui Blancard, pilule de iodur feros, pilulae Blancardi, franc. Pilules d’iodure ferreux, germ. Jodeisenpillen) şi o monografie din ediţia a III‑a: Pilulae laxantes, având formula uşor modificată. Monografia Pilulae laxantes (pilulae anethinae, pilule purgative, franc. Pilules purgatives, germ. Ábführende pillen) nu mai prezintă extract de helebor negru, cum era în FR III, iar săpunul de migdale este înlocuit cu Sapo medicinalis (săpun medicinal, sapo oleaceus, franc. Savon medicinal, germ. Medizinische Seife)⁽¹⁸⁾.

FR ediţia a V-a, aprobată de mareşalul Antonescu în noiembrie 1943, oficializează prima dată monografia de generalităţi pentru comprimate (Comprimata, tablettae, compressa, tablete), în care comprimatele erau definite ca „forme medicamentoase de consistenţă solidă, având formă de cilindri plaţi, tablete sau discuri, obţinute prin comprimarea medicamentelor în pulbere, cărora li se putea adăuga substanţe ajutătoare inerte”, iar cele destinate administrării externe trebuiau să producă o coloraţie albastră (figura 2). FR V oficializează monografii individuale de uz intern: Comprimata acidi acetylsalicylici (comprimate de acid acetilsalicilic) şi Comprimata santonini (comprimate de santonină) şi de uz extern: Comprimata hydrargyri bichlorati (comprimate de clorură mercurică, comprimate de sublimat) şi Comprimata hydrargyri oxycyanati (comprimate de oxicianură de mercur).
 

Monografia Comprimata hydrargyri bichlorati şi Comprimata hydragyri oxycyanati, precum şi substanţele lor active – Hydrargyrum bichloratum corosivum (doza pentru o dată = 0,02 g şi doza pentru 24 ore = 0,06 g), respectiv Hydragyrum oxycyanatum (doza pentru o dată = 0,01 g şi doza pentru 24 ore = 0,02 g) fac parte din lista medicamentelor toxice (Venena), aceste doze maximale putând fi depăşite de către medic în prescripţiile sale, doar cu condiţia ca doza depăşită să fie scrisă şi în litere, urmată de menţiunea „sic volo”⁽¹⁹⁾.

Istoria monografiei Comprimata santonini are la bază principiul activ cu aceeaşi denumire, care era obţinut prin extracţie din specia Artemisia cina, care conţinea 2-3% santonină. Începând cu 1830, aceasta era utilizată pentru proprietăţile antihelmintice, fiind activă pe nematode (în special genul Ascaris), iar ulterior, în 1880, a fost asociată cu clorura de mercur (Hydrargyrum chloratum), pentru efectul laxativ. La începutul secolului XX, studiile raportează efectul antipiretic, antiinflamator şi analgezic al santoninei. Deşi dozele de santonină erau prescrise în limita de toxicitate (1-3 g), totuşi literatura ştiinţifică descrie manifestări de toxicitate hepatică, cardiacă şi embrionară, fiind retrasă din uzul terapeutic, motiv pentru care, începând cu FR ediţia a VIII‑a, monografia este eliminată^(11,12).

Formula preparatului Comprimata santonini era: Santoninum 10 p, Hydrargyrum chloratum 50 p şi Saccharum lactis 190 p, obţinându-se comprimate de 0,25 g sau 0,50 g ce conţineau 0,01 g sau 0,02 g de santonină/comprimat, dar fără exprimarea în funcţie de Hydrargyrum chloratum, care se păstra la Separanda (doza pentru o dată = 0,20 g şi doza pentru 24 ore = 0,6 g) (figura 3)^(19,27).
 

Institutul Farmaceutic din Bucureşti a fost răspunzător cu editarea FR ediţia a VI-a în 1948, sub conducerea dr. I.C. Pop, director al institutului în perioada Republicii Populare Române şi avizată de ministrul dr. Fl. Bagdasar, dar denumirea şi numărul de monografii nu se modifică faţă de ediţia anterioară⁽²⁰⁾.

În 1956, sub coordonarea prof. dr. farm. C.N. Ionescu (preşedinte al Comisiei şi membru corespondent al Academiei Republicii Populare Române), dr. farm. L. Coniver (secretar al comisiei) şi membrii: dr. farm. V. Ciocănelea, dr. farm. V. Cucu, farm. El. Demetrescu, farm. R. Simionovici, farm. I. Solomon şi dr. farm. H. Vârcovici, apare ediţia a VII-a a FR, ca urmare a dezvoltării industriei proprii de medicamente, a evenimentelor sociale şi economice care au succedat anului 1948, dar şi a marilor descoperiri din domeniul ştiinţelor farmaceutice. Farmacopeeea URSS, ediţia a VIII-a din 1952, suplimentul acesteia din acelaşi an, dar şi alte farmacopei apărute la începutul anilor ’50 au servit drept model în redactarea acestei ediţii a FR. Monografia Comprimata hydrargyri oxycyanati, oficializată în FR VI, nu mai este prezentă în ediţia a VII-a a FR, iar un număr de 13 monografii noi de comprimate sunt oficializate. Monografia de generalităţi pentru Comprimata aduce noi informaţii prin precizarea procentelor maxime pentru excipienţii folosiţi la comprimare (stearină max. 1%, parafină/grăsimi solide max. 2%, talc max. 3%) şi un control al comprimatelor mult mai detaliat şi riguros.

În această ediţie a FR identificăm o serie de monografii individuale noi, după cum urmează: Comprimata acidi ascorbici 0,05 g, Comprimata acidi nicotinici 0,05 g, Comprimata acidi phenylaerhylbarbiturici 0,015 g, 0,05 g şi 0,10 g, Comprimata amidopyrini 0,10 g şi 0,30 g, Comprimata chloramini T 0,50 g, Comprimata folii digitalis 0,10 g (frunze de digitală date prin sita nr. VI), Comprimata hexamethylentetramini 0,50 g (prin comprimare directă fără excipient), Comprimata natrii aethylisoamylbarbiturici 0,05 g şi 0,10 g, Comprimata natrii salicylici cum natrio bicarbonico, Comprimata nicotinamidi 0,05 g, Comprimata sulfanilamide 0,50 g, Comprimata sulfathiazole 0,50 g şi Comprimata thiamini hydrochlorici 0,005 g⁽²¹⁾.

Necesitatea granulării anterior operaţiei de comprimare s-a impus începând cu FR VII, deoarece se observase lipsa de omogenitate a substanţelor solide pulverizate utilizate în procesul de comprimare directă. Acest lucru influenţa în mod negativ curgerea pulberilor în matriţa maşinii de comprimat, cu variaţii semnificative atât ale greutăţii finale a comprimatului, cât şi ale conţinutului de substanţa activă per comprimat⁽¹³⁾.

La aproape 100 de ani de la redactarea primei ediţii a Farmacopeii Române de către eruditul C. Hepites, iese de sub tipar Farmacopeea Română ediţia a VIII-a (1965), această ediţie fiind sub coordonarea prof. dr. doc. farm. Petre Ionescu-Stoian. Ca urmare a cercetării şi a experienţei acumulate în domeniul medicamentului, specialiştii din diverse domenii au armonizat opiniile ştiinţifice pentru introducerea unor elemente noi în farmacopee. Spre deosebire de ediţiile anterioare, toate monografiile de generalităţi, inclusiv monografia de comprimate, au fost întocmite pe baza studiilor experimentale. De altfel, având în vedere baza experimentală prezentă în cadrul Institutului pentru Controlul de Stat al Medicamentului şi Cercetări Farmaceutice coordonat de prof. dr. doc. farm. Petre Ionescu-Stoian, Ministerul Sănătăţii decide ca din 1961 responsabilitatea redactării noii ediţii să revină acestui institut. Se remarcă, de asemenea, existenţa Comisiei pentru Tehnică Farmaceutică la redactarea acestei ediţii⁽²²⁾.

Monografia de generalităţi a comprimatelor preia titulatura de „Compressi” alături de cea de „Comprimata”, regăsită în FR ediţia a VII‑a. De asemenea, dispare denumirea de „Tablete”. Până la acest moment, farmacopeile considerau sinonime denumirile de comprimate şi tablete, datorită faptului că se ţinea cont în special de aspectul exterior al preparatului, ambele având forme de cilindri plaţi sau discuri^(21,22). Totuşi, în această perioadă, specialiştii în domeniul medicamentelor clarifică şi diferenţiază termenul de tabletă (care denumeşte o formă farmaceutică solidă obţinută prin tăierea sau presarea în forme a unei paste de consistenţă moale şi supusă apoi uscării) de cel de comprimat (formă farmaceutică solidă obţinută prin procedee de comprimare)^(13,14). Pe lângă modalitatea de preparare, diferenţele apar şi în ceea ce priveşte cantitatea de substanţă activă (comprimatele conţin peste 80% substanţă activă, iar tabletele, un procent inferior acestei valori) sau tipurile de excipienţi utilizaţi. Tot acum sunt definite şi pastilele, acestea fiind bomboanele medicamentoase preparate cu un procent mare de zahăr⁽¹³⁾.

Deşi în această perioadă comprimatele erau considerate forme farmaceutice industriale, în FR VIII nu apare nicio precizare cu referire la utilizarea anumitor excipienţi şi nici nu sunt prezentate informaţii despre metodele de preparare. Cu toate acestea, este obligatoriu ca forma farmaceutică obţinută să corespundă din punctul de vedere al controlului de calitate specificat de farmacopee.

În cadrul monografiei de generalităţi, excipienţii utilizaţi în procesul de comprimare sunt denumiţi „substanţe ajutătoare” şi dispar precizările din FR VII referitoare la tipul şi rolul acestora (aglutinanţi, dezintegranţi şi lubrifianţi), precum şi cele referitoare la cantitatea maximă în care acestea se pot adăuga (cu excepţia talcului, pentru care se menţionează încă acelaşi procent maxim de 3%)^(21,22). În general, excipienţii utilizaţi la acel moment includeau diluanţi (lactoză, manită, levuloză, amidon, clorură de sodiu, clorură de amoniu, pulbere de cacao); aglutinanţi (zahăr sub formă de sirop, amidon sau gumă arabică sub formă de mucilagiu); lubrifianţi (parafină, stearină, unt de cacao, talc, amidon, acid boric, licopodiu); dezagreganţi (amidon, pectine, carrageenan, agar-agar sau chiar bicarbonatul de sodiu, care generau dezagregarea comprimatului la nivelul stomacului în contact cu acidul clorhidric)⁽¹³⁾.

Se observă dispariţia în FR VIII a renumitei monografii de Comprimata santonini 0,02 g, precum şi a altor monografii individuale (Comprimata acidi nicotinici 0,05 g, Comprimata chloramini T 0,5 g, Comprimata hexamethylentetramini 0,5 g, Comprimata natrii aethylisoamylbarbiturici 0,05 g sau 0,1 g, Comprimata natrii salicylici cum natrii bicarbonici, Comprimata nicotinamidi 0,05 g, şi Comprimata sulfanilamidi 0,5 g)⁽²²⁾. Aceste monografii includeau substanţe medicamentoase care se utilizau din ce în ce mai rar la acea vreme, fiind înlocuite de derivaţi chimici cu activitate farmacologică superioară sau cu o stabilitate fizică şi chimică mult mai bună. În acest fel au putut fi respectate noile exigenţe de calitate specifice comprimatelor. Alteori, toxicitatea ridicată a substanţei active a impus retragerea comprimatului de pe piaţa farmaceutică şi, în consecinţă, nu a mai fost necesară oficializarea, cum este cazul monografiei Comprimata hydrargyri bichlorati.

Dezvoltarea industriei naţionale de medicamente, precum şi începutul importului de substanţe farmaceutice noi s-au reflectat în numărul mare de monografii individuale noi de comprimate. Remarcăm faptul că în perioada care a precedat apariţia ediţiei a VIII-a a FR s-au înfiinţat primele companii farmaceutice din România (Întreprinderea de Medicamente Terapia – 1920, Întreprinderea de Medicamente Biofarm – 1921, Fabrica Chimică nr. 2 – 1955, Uzina de Medicamente Bucureşti – 1962), care furnizau pieţei farmaceutice o gamă de comprimate în curs de dezvoltare. Merită să precizăm că FR VIII reuneşte 14 monografii de comprimate neacoperite (ex.: Comprimata ephedrini, Comprimata isoniazidi, Comprimata cyclobarbitali, Comprimata prednisoni) şi opt monografii de comprimate acoperite (ex.: Comprimata obducta chinini, Comprimata obducta chloramphenicoli, Comprimata obducta erithromycini, Comprimata obducta tocopheroli)⁽²²⁾. O deosebită atenţie revine monografiei Comprimata amphetamini – 3 mg (figura 4). Deşi fusese sintetizată încă din 1887 de chimistul român Lazăr Edeleanu, amfetamina este redescoperită în 1927 de chimistul G.A. Alles datorită efectului său farmacologic, demonstrând proprietăţi simpatomimetice⁽⁹⁾. Este renumită pentru utilizarea sa în timpul celui de-al Doilea Război Mondial ca stimulant al performanţelor fizice ale soldaţilor. Până a fi declarate „drog de mare risc”, primele comprimate erau prescrise pentru efectul bronhodilatator şi decongestiv, fiind de asemenea utilizate şi în tratamentul narcolepsiei⁽⁶⁾.
 

Ca urmare a datelor obţinute din practica medicală curentă privind eficienţa şi siguranţa unor preparate farmaceutice, remarcăm în FR VIII unele modificări aduse monografiilor individuale de comprimate. Menţionăm în acest sens creşterea concentraţiei de substanţă activă pentru comprimatele de tiamină de la 0,005 g la 0,1 g, precum şi exprimarea concentraţiei comprimatelor din frunze de digitală în Unităţi Internaţionale (1 UI/cpr.).

Precizăm că în această ediţie a farmacopeii nu se mai regăsesc comprimatele de uz veterinar, acestea fiind detaliate separat în cadrul unui supliment al FR VIII.

Cu toate că FR VII face câteva precizări în cadrul monografiei de generalităţi legate de „comprimatele dragefiate”, FR VIII este prima ediţie care oficializează în monografii distincte comprimatele neacoperite („Comprimata”) şi cele acoperite denumite „Comprimata obducta” (figura 5)⁽²²⁾.
 

Comprimatele acoperite s-au dezvoltat încă de la începutul anilor 1900, firma Abbott fiind prima care pătrunde pe piaţa farmaceutică cu acest tip special de comprimat. Deja în 1950, Dr. Dale Wurster patentează tehnica de acoperire prin suspendare în aer. Este important de precizat că termenul de obducti („obducere” = acoperire) este utilizat prima oară în Farmacopeea elveţiană ediţia a V-a⁽¹⁰⁾.

Sub denumirea de Compressi obducti sunt incluse preparatele farmaceutice solide care conţin unul sau mai multe straturi cu rol protector sau funcţional, reunind sub această denumire atât drajeurile, cât şi viitoarele comprimate filmate. Deşi, în general, substanţa activă era prezentă în nucleul comprimatului, încă de atunci se contura ideea de a include substanţa activă în stratul de acoperire. Tehnicile cele mai timpurii de drajefiere includeau acoperirea unui nucleu cu învelişuri de zahăr şi gelatină (metoda Svanik) sau cu suspensie de amidon şi carboximetilceluloză (metoda Sahleström)⁽¹⁴⁾.

Comprimatele acoperite sunt forme farmaceutice cu avantaje clare de mascare a gustului neplăcut al unor componente (Comprimata obducta chinini, FR VIII) sau de protejare a substanţelor active împotriva degradării fizice sau chimice (Comprimata obducta tetracyclini, FR VIII). În cadrul FR VIII este menţionat prima dată rolul funcţional al acoperirii comprimatelor – şi anume acela de obţinere a unui înveliş enterosolubil (monografia Comprimata obducta erythromycini)⁽²²⁾.

În concordanţă cu progresele realizate în domeniul sintezei de noi substanţe farmaceutice, necesitatea editării unei noi ediţii a FR devine o prioritate. Astfel, în 1976 este publicată ediţia a IX-a a FR, care a urmat aceeaşi rigoare ştiinţifică impusă de ediţia precedentă, fiind tot rezultatul colaborării specialiştilor de la Institutul pentru Controlul de Stat al Medicamentului şi Cercetări Farmaceutice, sub coordonarea prof. dr. doc. farm. Petre Ionescu-Stoian. Acestora li se adaugă contribuţia unor colective de cercetători din învăţământul superior, respectiv din industria de medicamente. În FR IX regăsim monografiile de generalităţi Comprimata şi Comprimata obducta, dar sunt aduse câteva modificări importante⁽²³⁾.

În cadrul monografiei Comprimata sunt menţionate, ca element de noutate, comprimatele destinate altor căi de administrare, precum comprimatele vaginale. Încă din Evul Mediu erau utilizate pe cale vaginală „pesariile” obţinute prin încorporarea diferitelor pulberi în seva plantelor, având ca scop tratamentul local al unor afecţiuni vaginale şi care se apropiau de „supozitoarele vaginale” din zilele noastre, fiind administrate cu rol calmant sau contraceptiv. Comprimatele vaginale sunt caracterizate prin mărime mai mare decât cea a comprimatelor orale şi o stabilitate mai bună comparativ cu ovulele⁽¹⁴⁾.

Comprimatele efervescente sunt menţionate prima dată în FR IX, însă subliniem faptul că primele comprimate efervescente erau cunoscute încă din 1930 drept renumitele comprimate cu acid acetilsalicilic Alka Seltzer®, produse de firma Bayer. Datorită prezenţei bicarbonatului de sodiu şi a unor săruri cu caracter acid (citraţi, fosfaţi sau sulfaţi), comprimatele efervescente degajă dioxid de carbon în contact cu apa şi sunt printre primele comprimate care permiteau o eliberare accelerată a substanţei active^(8,10). Între timp, dezvoltarea comprimatelor efervescente ia amploare şi sunt formulate preparate cu ergotamină, digoxin sau levodopa. Au fost raportate, de asemenea, comprimate efervescente acoperite cu film polimeric de acetoftalat de celuloză, care permiteau o eliberare dirijată la nivel intestinal, cu apariţia ulterioară a efervescenţei şi eliberarea accelerată a principiului activ⁽⁸⁾.

Comprimatele sublinguale erau cunoscute încă din 1878, prima substanţă formulată în acest mod fiind nitroglicerina. Acestea erau destinate plasării la nivelul mucoasei sublinguale, permiţând o absorbţie sistemică rapidă. Este raportată prezenţa pe piaţa farmaceutică şi a comprimatelor sublinguale cu alte substanţe active precum isoproterenol clorhidrat sau ergotamină tartrat. În FR IX se remarcă două monografii individuale de comprimate sublinguale (Comprimata nitroglycerini 0,5 mg şi Comprimata methyltestosteroni 0,01 g). Excipienţii cu coeficient de solubilitate foarte mare, precum sucroza, lactoza sau manitolul, erau amestecaţi cu substanţa medicamentoasă şi îmbibaţi cu soluţii alcoolice sau cu solvenţi volatili, urmând apoi a fi comprimate. De multe ori însă, comprimatele sublinguale obţinute nu corespundeau caracteristicilor farmacotehnice, având o friabilitate ridicată^(5,23).

FR IX menţionează posibilitatea adăugării de corectori de gust pentru comprimatele de uz oral şi cele efervescente şi admite ajustarea cantităţii sau a tipului de excipient doar dacă se obţine aprobarea Ministerului Sănătăţii. Ca element de noutate, în modul general de preparare a comprimatelor sunt precizate etape preliminare precum pulverizarea şi omogenizarea substanţei active şi a excipienţilor, urmate apoi de alegerea modalităţii de comprimare: directă sau indirectă, cu o granulare prealabilă⁽²³⁾.

O atenţie deosebită revine comprimatelor cu matriţă inertă care erau formulate de obicei prin încorporarea substanţei active într-o matriţă de clorură de polivinil sau polimetacrilat de metil insolubilă în sucurile digestive şi care se elimina ca atare prin tractul gastrointestinal. Acest procedeu reprezintă practic primele încercări de formulare a unui comprimat cu eliberare dirijată sau controlată a substanţei medicamentoase, fiind prototipul viitoarelor comprimate cu cedare modificată. Întrucât gama de excipienţi utilizată nu era foarte diversă, adesea se încerca obţinerea unui control al eliberării de substanţă activă prin varierea raportului substanţă activă – matriţă inertă sau prin numărul de straturi de acoperire^(1,2). În cadrul Institutului pentru Controlul de Stat al Medicamentului şi Cercetări Farmaceutice se intensifică cercetările privind polimerii utilizaţi pentru obţinerea de comprimate cu efect retard, polietilena-amil-sodiu fiind obiectul unor brevete de invenţie obţinute de prof. dr. doc. farm. Petre Ionescu-Stoian (brevet R.S.R. nr. 43 117 şi 51 831). Utilizând această nouă matriţă inertă din punct de vedere chimic şi fiziologic, industria de medicamente de la acea vreme fabrică comprimate retard cu ergotamină, rădăcină de Belladona şi fenobarbital (Bergofen-retard, Bellergal-retard)⁽¹⁴⁾.

De altfel, monografia Comprimata obducta din cadrul FR IX defineşte clar funcţiile acoperirii comprimatelor: mascarea gustului neplăcut, creşterea stabilităţii substanţelor faţă de factorii externi, dar şi obţinerea unui control dirijat al eliberării acestora în tractul gastrointestinal. Mai mult, monografia prezintă diferenţiat tipurile de drajeuri. Prima categorie, Comprimata obducta gastrosolventes, prezintă un înveliş solubil în apă sau în mediu acid, iar cea de-a doua categorie, Comprimata obducta enterosolventes, cuprinde doar comprimatele cu învelişuri solubile în intestin. Substanţele utilizate pentru obţinerea comprimatelor acoperite includeau unt de cacao, ciocolată, sirop de zahăr asociat cu amidon sau carbonat de calciu, precum şi alte substanţe insolubile care puteau realiza o eliberare controlată a substanţei active: nitroceluloză, răşini (benzoe, mastix, sandarac) sau balsamuri (balsam de Tolu). Cu toate acestea, masa stratului de acoperire nu trebuia să depăşească greutatea nucleului în care era de obicei dispersată substanţa activă^(13,23).

FR IX păstrează nomenclatura monografiilor individuale de Comprimata, în această ediţie regăsindu-se cel mai mare număr de monografii din toate ediţiile (38 de monografii individuale de comprimate neacoperite şi şapte monografii individuale de comprimate acoperite). Este introdus un număr mare de monografii individuale noi, dintre care remarcăm prezenţa comprimatelor cu antibiotice, antifungice sau corticosteroizi (Comprimata obducta nystatini, Comprimata neomycini, Comprimata erythromycini, Comprimata dexamethasoni), dar şi absenţa unor monografii individuale care erau prezentate în FR VIII. Acest aspect este rezultatul eliminării din terapie a unor substanţe active, ca urmare a potenţialului de farmacodependenţă (Comprimata ephedrini, Comprimata amphetamini). De asemenea, perfectarea metodelor de extracţie a substanţelor active din produsele vegetale a eliminat şi riscul variaţiilor de efect terapeutic şi a generat unele modificări; de exemplu, nu mai figurează Comprimata digitalis, dar este introdusă monografia Comprimata digoxini⁽²³⁾.

Farmacopeea Română ediţia a X-a este redactată sub patronajul aceluiaşi institut de cercetare, sub coordonarea prof. dr. doc. D. Dobrescu. Această ultimă ediţie ,tipărită în 1993, marchează alinierea la standardele farmacopeilor de circulaţie internaţională. În FR X regăsim toate categoriile de comprimate sub monografia intitulată Compressi sau Tabulettae (figura 6).
 

În această monografie sunt înscrise comprimatele pentru administrare pe cale orală, în timp ce comprimatele destinate altor căi de administrare sunt prezentate în Suplimentele FR X.

Pentru prima oară, denumirea de drajeu este în mod explicit destinată doar comprimatelor acoperite cu „straturi continue din zahăr sau alte substanţe dulci”. Tot aici sunt definite comprimatele filmate ca având „pelicule subţiri din diferite substanţe”. Substanţele auxiliare utilizate la comprimare sunt mult mai diverse, printre acestea numărându-se agenţii de curgere sau excipienţii care dirijează eliberarea substanţei active. Apar noi excipienţi pentru care se impune o limită cantitativă (ex.: stearat de magneziu max. 1%, Aerosil max. 10%). În ceea ce priveşte aspectul, comprimatele pot prezenta diferite şanţuri sau inscripţionări pentru a fi mai bine diferenţiate sau pentru a permite ruperea/divizarea acestora.

Monografiile individuale din FR X au titulatura de Compressi (33 de monografii individuale de comprimate), respectiv Compressi obducti (11 monografii individuale de comprimate acoperite). În această farmacopee sunt eliminate o serie de monografii individuale precum Comprimata obducta chinini sulfatis sau Comprimata dexamethasoni, dar reintroduse monografii care figurau în FR VIII (Compressi digitalis) şi o serie de monografii noi (Compressi obducti vincamini, Compressi colchicini şi Compressi obducti tinidazoli)⁽²⁴⁾.

Concluzii

În prezent, comprimatele reprezintă forma farmaceutică industrială cu cea mai spectaculoasă evoluţie de-a lungul anilor. Deşi există mărturii privind administrarea unor amestecuri de pulbere presate „cu ciocanul” încă din secolul X, abia în secolele XVIII‑XIX asistăm la standardizarea unor metode de obţinere a comprimatelor. Această dezvoltare este în strânsă corelaţie cu realizările tehnologice şi ştiinţifice din domeniul medical. Dacă la sfârşitul secolului al XIX-lea erau oficializate primele monografii de comprimate în farmacopeile internaţionale de referinţă (Farmacopeea Britanică, Farmacopeea Americană şi Farmacopeea Franceză), în prezent aceste normative includ monografii pentru comprimate cu cedare modificată. În plus, sunt standardizate unele metode de obţinere a comprimatelor şi principalele determinări farmacotehnice pentru evaluarea calitativă a acestei forme farmaceutice, la care ne vom referi într-un material viitor.