Farmacoterapia unor afecţiuni dermatologice frecvente. Iatrogenie cu manifestări cutanate

Pielea este cel mai mare organ al corpului uman, cântărind în medie a ÅŸasea parte din greutatea corpului. Pielea protejează organismul de traume mecanice, de variaÅ£ii de temperatură, de umiditate excesivă sau deficitară, de radiaÅ£ii ÅŸi de microorganisme patogene⁽¹⁾.

Pielea are trei straturi:

• epidermă, alcătuită din patru straturi:

  • stratul cornos (alcătuit din celule moarte, keratinizate; principala barieră în calea pătrunderii în organism a substanÅ£elor din mediu);

  • stratul lucidum;

  • stratul spinos;

  • stratul germinativ (secretă keratinocitele, care migrează apoi spre stratul cornos, dezvoltând pereÅ£i groÅŸi ÅŸi acumulând keratina, o proteină fibroasă dură);

• derm (are funcÅ£ie secretorie, conÅ£inând glandele sudoripare ÅŸi glandele sebacee; stochează o mare cantitate de apă; participă la termoreglare ÅŸi la protecÅ£ia organismului; are funcÅ£ie senzorială, conÅ£inând terminaÅ£ii nervoase ÅŸi receptori);

• Å£esut subcutanat (conÅ£ine cantităţi mari de grăsime; participă la reglarea temperaturii corporale, asigură suport nutriÅ£ional ÅŸi căptuÅŸeÅŸte ÅŸi protejează Å£esuturile profunde ale organismului)⁽¹⁾.

Patologia dermatologică

Principalele leziuni dermatologice sunt^(1,2,3):

Macule – leziuni nepalpabile, plate, modificate la culoare, cu diametru sub 1 cm (pistrui).

Petele – leziuni nepalpabile, plate, modificate la culoare, mai mari de 1 cm (de exemplu, în vitiligo sau cloasmă).

Papule – formaţiuni solide, palpabile, eventual modificate la culoare, sub 1 cm diametru (veruci, comedoane, nevi).

Noduli – formaţiuni solide, palpabile, de obicei aflate sub piele (eritem nodos, acnee severă).

Tumori – formaţiuni solide, palpabile, proeminente, dar extinse şi sub piele, mai mari de 2 cm (neoplazii).

Plăci – leziuni palpabile cu diametru mai mare de 1 cm, ridicate sau adâncite raportat la suprafaţa pielii (psoriazis).

Vezicule – leziuni sub 1 cm, pline de lichid (herpes, dermatită acută alergică de contact).

Bule – leziuni de peste 1 cm diametru, pline de lichid (pemfigus bulos).

Flictene – nume generic pentru vezicule şi bule.

Pustule – vezicule care conţin puroi (infecţii bacteriene, foliculită, psoriazis pustular).

Erupţii urticariene – leziuni bombate, edematoase, eritematoase şi pruriginoase (hipersensibilitate la medicamente, înţepături de insecte, boli autoimune, arsuri solare).

Comedoane – glandă sebacee blocată (acnee).

Chisturi – cavitate închisă, care nu comunică cu exteriorul, cu conţinut fluid.

Abcese – acumulare de puroi în derm sau în straturile subcutanate.

Furuncule – nodul inflamator la nivelul unui folicul pilos, consecutiv unei foliculite.

Eroziuni – pierderea unei părţi a epidermei.

Excoriaţii – eroziuni liniare provocate prin scărpinare, frecare sau ciupire.

Ulcere – pierdere de substanţă la nivelul epidermei şi dermei (ulceraţii de decubit).

Fisuri – crăpătură liniară la nivelul epidermei, care poate ajunge şi în derm (tinea pedis).

Atrofie – subţierea pielii, cu aspect uscat şi ridat (expunere cronică la soare, îmbătrânire, lupus eritematos; după folosirea îndelungată a corticosteroizilor cu potenţă mare).

Cruste – reziduuri uscate de puroi, sânge sau ser apărute la nivelul unei răni, pustule sau flictene.

Lichenificări – îngroşare a pielii, apărută în urma inflamaţiei cronice sau a scărpinatului (dermatită atopică, dermatită alergică topică).

Noţiuni de formulare a medicamentelor topice folosite în afecţiuni dermatologice

Leziunile dermatologice pot fi acute, subacute sau cronice. Caracteristicile diferite ale acestor leziuni solicită utilizarea unor forme farmaceutice diferite, adaptate fiecărei situaÅ£ii în parte. Regula generală care se aplică cu succes în alegerea vehiculului preparatului dermatologic este următoarea: dacă leziunea e uscată, ea trebuie umezită ÅŸi hidratată; dacă leziunea e umedă ÅŸi supurează, ea trebuie uscată⁽¹⁾. Un alt aspect de care trebuie Å£inut seama în alegerea formei farmaceutice este acceptarea de către pacient; din raÅ£iuni cosmetice, mulÅ£i pacienÅ£i folosesc creme ÅŸi geluri pe timpul zilei, care nu lasă pe piele reziduuri grase, inestetice, ÅŸi unguente seara.

Leziunile acute inflamatorii pot fi eritematoase, veziculante, edematoase, pruriginoase, supurative ÅŸi însoÅ£ite de senzaÅ£ie de căldură. Ca regulă generală, cu cât e mai severă leziunea acută, cu atât mai blândă trebuie să fie terapia iniÅ£ială; astfel, o dermatită severă poate fi abordată iniÅ£ial cu mai mult succes cu soluÅ£ii apoase diluate aplicate sub formă de comprese sau spălături decât cu corticosteroizi topici potenÅ£i. Folosirea soluÅ£iilor apoase în leziunile umede se bazează pe efectul lor de uscare: pe măsură ce se evaporă apa, este antrenată umiditatea excesivă ÅŸi de la nivelul leziunii⁽¹⁾.

Leziunile subacute sunt mai puÅ£in supurative, formarea de vezicule diminuându-se. Sunt frecvent acoperite de cruste. Åži ele necesită curăţare ÅŸi uscare cu soluÅ£ii apoase, dar de durată mai scurtă decât leziunile acute⁽¹⁾.

Leziunile cronice sunt caracterizate prin eritem, scarificare, lichenificare, uscăciune ÅŸi prurit. Leziunile uscate, lichenificate sau descuamate sunt cel mai bine abordate cu baze grase ÅŸi ocluzive, care au efect emolient ridicat; uneori, un agent keratolitic este adăugat pentru macerarea suplimentară a stratului cornos îngroÅŸat⁽¹⁾.

Pruritul

Pruritul este o senzaţie neplăcută, care conduce la scărpinat. Scărpinatul induce o oarecare stare de calmare, dar stimularea receptorilor cutanaţi şi eventualele leziuni ale pielii produse prin scărpinat întreţin ciclul mâncărime-scărpinat.

Pruritul care durează mai mult de ÅŸase săptămâni este considerat prurit cronic. Pruritul cronic este cel mai des întâlnit simptom în dermatologie⁽⁴⁾.

O serie de afecÅ£iuni sistemice sunt însoÅ£ite de prurit: abcese cerebrale, sindrom carcinoid, cancere de sân, plămân sau stomac, infarcte cerebrale, diabet zaharat, gută, limfoame Hodgkin ÅŸi non-Hodgkin, hipertensiune arterială, anemie feriprivă, mielom multiplu, scleroză multiplă, boli biliare obstructive, policitemia vera, distiroidii, uremie. ÃŽn primele trei luni de sarcină pruritul poate apărea frecvent⁽¹⁾.

Pruritul este, de asemenea, una dintre cele mai frecvente reacÅ£ii adverse produse de medicamente. Pruritul acut postmedicamentos cedează spontan după întreruperea administrării medicamentului ofensator. Pruritul cronic cauzat de medicamente nu cedează spontan la întreruperea administrării medicamentului⁽⁴⁾.

Medicamentele care sunt frecvent implicate în apariţia pruritului acut şi mecanismele de apariţie a acestuia sunt (în paranteză este indicată frecvenţa de apariţie a pruritului):

• inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei (1-15%) – creÅŸterea nivelului de bradikinină, colestază cu afectare hepatică, prurit secundar leziunilor cutanate;

• antagoniÅŸti ai receptorilor angiotensinei II (sartani) – colestază cu afectare hepatică;

• beta-blocante – secundar leziunilor cutanate, colestază cu afectare hepatică;

• blocante ale canalelor de calciu (sub 2%) – secundar leziunilor cutanate, colestază cu afectare hepatică sau mecanism necunoscut;

• amiodarona – colestază;

• ticlopidina – colestază;

• heparinele fracÅ£ionate – reacÅ£ie urticariană;

• biguanidele antidiabetice – colestază;

• sulfonamidele antidiabetice (sub 5%) – mecanism necunoscut;

• statine (16%) – secundar leziunilor cutanate sau mecanism necunoscut;

• peniciline (2-20%) – secundar leziunilor cutanate sau colestază;

• cefalosporine (sub 2%) – secundar leziunilor cutanate sau mecanism necunoscut;

• fluorochinolone (1-4%) – secundar leziunilor cutanate sau mecanism necunoscut;

• tetracicline (1-2%) – mecanism necunoscut sau colestază;

• trimetoprim/sulfametoxazol (2-10%) – secundar leziunilor cutanate;

• antimalarice (clorochină) (până la 70% dintre negrii africani; incidenţă mult mai mică la caucazieni ÅŸi asiatici) – sunt implicate predispoziÅ£ii genetice; posibile mecanisme: creÅŸterea eliberării de histamină sau activarea receptorilor opioizi µ;

• antidepresive triciclice – colestază;

• inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei – activarea receptorilor serotoninergici periferici sau secundar leziunilor cutanate;

• neuroleptice – colestază;

• antiepileptice (carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, topiramat) – secundar leziunilor cutanate sau mecanism alergic;

• paclitaxel – secundar leziunilor cutanate sau mecanism necunoscut;

• tamoxifen – xeroză;

• citokine, factori de creÅŸtere ÅŸi anticorpi monoclonali – efect pruritogenic direct al IL2, reacÅ£ii urticariene sau mecanism necunoscut;

• antitiroidiene – colestază;

• hormoni corticosteroizi ÅŸi hormoni sexuali – colestază;

• antiinflamatoare nesteroidiene (1-7%) – creÅŸterea sintezei leucotrienelor;

• opioide (2-100%) – activarea receptorilor opioizi µ centrali (pruritul apare mai ales după administrarea spinală)⁽⁴⁾.

Un caz tipic de prurit cronic medicamentos este cel care apare după folosirea substituentului de volum plasmatic hidroxietil amidon, reacÅ£ie care se instalează la 3-6 luni după perfuzarea medicamentului, afectând între 12% ÅŸi 54% dintre pacienÅ£i. Mecanismul pare a fi depunerea substanÅ£ei în structurile nervoase cutanate (celule Schwann, celule perineuronale, macrofage endoneurale), keratinocite, macrofage din derm ÅŸi celule endoteliale vasculare, cu iritarea mecanică a terminaÅ£iilor nervoase⁽⁴⁾.

Stabilirea tipului de prurit ÅŸi a mecanismelor implicate este importantă pentru alegerea strategiei de reducere a pruritului. De exemplu, pruritul indus de antimalarice se tratează cu antihistaminice H1 (prometazină, clorpromazină) sau, ca terapie de a doua linie, cu antagoniÅŸti ai receptorilor opioizi µ. Pruritul indus de opioide se tratează cu antagoniÅŸti µ (naloxon sau naltrexon) sau cu agoniÅŸti k/antagoniÅŸti µ (nalbufină); ca medicaÅ£ie de a doua alegere se folosesc antagoniÅŸti dopaminergici D2 (droperidol). Pruritul care apare consecutiv colestazei hepatice se gestionează cu acid ursodeoxicolic sau cu rifampicină. Celelalte tipuri de prurit acut postmedicamentos se tratează cu doze mari de antihistaminice sau, ca terapie de a doua alegere, cu antagoniÅŸti opioizi µ⁽⁴⁾.

Pruritul cronic indus de hidroxietil amidon este un prurit refractar la tratament, de durată ÅŸi care afectează semnificativ calitatea vieÅ£ii. Anxietatea asociată pruritului poate fi severă ÅŸi poate impune suport psihologic sau psihiatric. Antihistaminicele, neurolepticele ÅŸi corticosteroizii sunt ineficace în acest tip de prurit. Unii pacienÅ£i beneficiază de antagoniÅŸti opioizi µ, de fototerapie sau de aplicarea topică de capsaicină, dar aceasta este slab tolerată local, pentru că produce senzaÅ£ie de arsură⁽⁴⁾.

Infecţiile cutanate bacteriene

InfecÅ£iile cutanate bacteriene se datorează frecvent speciilor de Streptococcus ÅŸi Staphylococcus (din ce în ce mai frecvent implicat fiind S. aureus meticilino-rezistent – MRSA, ceea ce face ca infecÅ£ia să fie mai greu de tratat). Aceste infecÅ£ii se clasifică în⁽⁵⁾:

• infecÅ£ii ale pielii ÅŸi Å£esuturilor moi:

  • impetigo – infecÅ£ie superficială a pielii, manifestată cu flictene ÅŸi cruste;

  • abcese cutanate minore – colecÅ£ii de puroi bine localizate, însoÅ£ite de edem ÅŸi de durere:

    • abcesele cutanate la nivelul trunchiului, membrelor, axilei sau feÅ£ei sunt de regulă produse de Staphylococcus aureus (posibil MRSA);

    • abcesele inghinale, vaginale, perirectale sau fesiere pot fi produse de aerobi ÅŸi/sau anaerobi de provenienţă fecală;

    • furunculele sunt abcese cutanate localizate în jurul unui folicul pilos.

• infecÅ£ii bacteriene acute ale pielii ÅŸi structurilor epiteliale (engl. ABSSSI – Acute Skin and Skin Structure Infections):

  • celulita este o infecÅ£ie a pielii ÅŸi Å£esutului subcutanat, provocată de obicei de Streptococcus pyogenes sau Staphylococcus aureus (frecvent MRSA, mai ales în celulita purulentă, sau în rană infectată, sau dacă pacientul e colonizat nazal cu MRSA); la pacienÅ£ii imunocompromiÅŸi, bacteriile oportuniste pot fi implicate în apariÅ£ia celulitei. Zona afectată este dureroasă, caldă, eritematoasă ÅŸi inflamată; nodulii limfatici locali sunt ÅŸi ei inflamaÅ£i.

  • erizipelul este o infecÅ£ie mai puÅ£in profundă, implicând dermul superficial, structurile superficiale limfatice;

  • abcesele cutanate majore, care au suprafaţă mare ÅŸi sunt însoÅ£ite de eritem ÅŸi induraÅ£ie;

  • rănile infectate.

• alte infecÅ£ii:

  • foliculita este o infecÅ£ie a foliculului pilos de origine bacteriană (Staphylococcus aureus, rar Pseudomonas aeruginosa), fungică, virală sau parazitară, agravată de transpiraÅ£ie, traumă, frecare sau aplicarea de materiale ocluzive pe piele. Tratamentul se face local, cu clindamicină.

Tratamentul impetigoului se face cu antibiotice active pe streptococii b-hemolitici şi pe stafilococii aurii. Formele uşoare se pot trata topic cu mupirocin sau retapamulin (Altargo®, ung. 1%). Tratamentul sistemic se face cu peniciline antistafilococice orale (oxacilină) sau cefalosporine de generaţia I (cefalexin). Dacă este suspectată prezenţa MRSA, antibioticele folosite sunt clindamicina, doxiciclina sau asocierea sulfametoxazol-trimetoprim.

Furunculele trebuie drenate prin aplicare de comprese calde sau chirurgical, dacă sunt mari. Tratamentul sistemic se face cu antibiotice betalactamice (oxacilină, cefalexină) sau cu doxiciclină ori asocierea sulfametoxazol-trimetoprim dacă e suspectată prezenÅ£a MRSA sau dacă pacientul este alergic la peniciline⁽⁵⁾.

Tratamentul celulitei se face cu antibiotice (tabelul 1). PacienÅ£ii imunocompromiÅŸi au risc mare de forme grave de celulită, de aceea necesită tratament antibiotic intens. Erizipelul membrelor inferioare se tratează cu peniciline antistafilococice, iar cel localizat la nivelul feÅ£ei sau dacă este suspectată prezenÅ£a MRSA se tratează cu vancomicină⁽⁵⁾.
 

Acneea ÅŸi rozaceea

Acneea este o afecţiune inflamatorie a unităţii pilosebacee a pielii (folicul pilos şi glande sebacee adiacente), care afectează majoritatea adolescenţilor, dar poate apărea şi la alte vârste, şi care poate avea un impact psihologic important asupra persoanei afectate sau poate lăsa cicatrice sau hiperpigmentări.

Acneea apare prin exces de producere a sebumului (care conduce la formarea de comedoane, prin blocarea unităţii pilosebacee), prin hiperkeratinizare (celulele epiteliale desprinse de pe piele în mod natural se aglomerează la nivelul foliculului pilos, blocând eliminarea sebumului, cu formarea punctelor negre)  ÅŸi prin infecÅ£ii bacteriene adăugate (anaerobul Propionibacterium acnes se dezvoltă în leziunile acneice, întreÅ£inând inflamaÅ£ia ÅŸi formând leziunile cu cap alb caracteristice acneei: papule, pustule, noduli ÅŸi chisturi)⁽⁶⁾.

În prezent, acneea nu mai este considerată o afecţiune autolimitantă.

Scopurile terapiei antiacneice sunt: reducerea numărului şi severităţii leziunilor existente, prevenirea formării de noi leziuni şi prevenirea formării de cicatrice permanente, care să conducă la desfigurări.

Intervenţii nefarmacologice

PacienÅ£ii trebuie să evite produsele de curăţare agresive ÅŸi să cureÅ£e regiunile afectate de acnee de două ori pe zi cu un săpun facial noncomedogenic. EmolienÅ£ii nongraÅŸi pot îmbunătăţi tolerabilitatea medicamentelor antiacneice aplicate topic. Pentru minimizarea formării de cicatrice, nu este recomandată stoarcerea leziunilor acneice inflamate⁽⁶⁾.

Intervenţii farmacologice

Pentru succesul farmacoterapiei, pacienÅ£ii trebuie educaÅ£i în privinÅ£a importanÅ£ei aderenÅ£ei la terapie. Efectele terapiei antiacneice apar uneori după săptămâni de tratament; este posibil ca, în prima fază a tratamentului, acneea să se agraveze. AÅŸteptările pacientului trebuie corect stabilite, pentru ca acesta să nu abandoneze terapia ÅŸi să obÅ£ină rezultatele scontate⁽⁶⁾.

Terapia topică este de primă intenÅ£ie în cazurile uÅŸoare ÅŸi medii de acnee. Terapia de inducÅ£ie poate dura până la 12 săptămâni, iar terapia de menÅ£inere, încă 3-4 luni⁽⁶⁾. Asocierea mai multor medicamente topice pentru diferite aspecte ale patogenezei acneei poate fi utilă. Terapia asociată trebuie utilizată la majoritatea pacienÅ£ilor acneici⁽⁷⁾.

Peroxidul de benzoil sau combinaÅ£iile cu eritromicină sau clindamicină sunt tratamente eficiente ca monoterapie pentru acneea uÅŸoară; în acneea moderată până la severă se foloseÅŸte în asociere cu un retinoid topic sau terapie antibiotică sistemică (unde are încă un efect util, de prevenire a apariÅ£iei rezistenÅ£ei bacteriene)⁽⁷⁾. Peroxidul de benzoil este comedonolitic (creÅŸte rata de turnover a celulelor epiteliale, deblocând foliculul pilos ÅŸi glandele sebacee) ÅŸi are activitate antibacteriană asupra Propionibacterium acnes⁽⁶⁾.

Antibioticele topice (eritromicina sau clindamicina) sunt antiacneice eficiente, deoarece sunt active împotriva Propionibacterium acnes, dar nu sunt recomandate ca monoterapie din cauza riscului de instalare a rezistenÅ£ei bacteriene⁽⁷⁾.

Retinoizii topici (tretinoin, isotretnoin, tazaroten, adapalen) sunt recomandaÅ£i ca monoterapie în acneea în care predomină comedoanele sau în combinaÅ£ie cu antibiotice (topice sau orale) la pacienÅ£ii cu leziuni inflamatorii sau mixte⁽⁷⁾. Retinoizii stimulează ­turnover-ul celulelor epiteliale, cu deblocarea unităţii pilosebacee cutanate, ÅŸi au proprietăţi antiinflamatoare prin inhibarea chemotaxiei neutrofilelor ÅŸi monocitelor. ReacÅ£iile adverse ale retinoizilor topici sunt: eritemul, uscăciunea pielii, descuamarea, senzaÅ£ia de arsură ÅŸi pruritul (apar în prima lună de tratament ÅŸi de regulă cedează la continuarea acestuia); pot agrava acneea la începutul tratamentului; determină fotosensibilitate, de aceea se recomandă limitarea expunerii la soare ÅŸi folosirea hainelor protectoare ÅŸi a produselor care asigură fotoprotecÅ£ie. Din cauza riscului teratogen, folosirea în timpul sarcinii nu este recomandată. Nu se folosesc nici la copii sub 12 ani. Adapalen este retinoidul topic cu cele mai puÅ£ine reacÅ£ii adverse⁽⁶⁾.

Acidul azelaic are efecte antibacteriene, antiinflamatoare ÅŸi stabilizează procesul de keratinizare. Este o alternativă la retinoizi în acneea uÅŸoară ÅŸi moderată ÅŸi este recomandat în tratamentul depigmentării postinflamatorii care apare în acnee⁽⁷⁾.

Keratoliticele (sulf, rezorcinol, acid salicilic) şi substanţele care favorizează vindecarea leziunilor acneice (acetat de zinc) sunt antiacneice de a doua alegere, având eficacitate mai mică decât a celor de primă alegere, dar şi reacţii adverse mai uşoare^(6,7).

ÃŽn tratamentul acneei preadolescentine la copii se pot utiliza preparate topice cu adapalen, tretinoin ÅŸi peroxid de benzoil, care s-au dovedit sigure⁽⁷⁾.

De cele mai multe ori, acneea moderat-severă necesită tratament sistemic. Se folosesc antibiotice, retinoizi şi/sau terapie hormonală antiandrogenică, în administrare orală.

Retinoizii sistemici. Isotretinoin (Roaccutane® caps. moi 10 mg, Sotret® caps. moi 10 sau 20 mg) se foloseÅŸte pentru tratamentul acneei nodulare severe, al acneei moderate rezistente la tratament topic ÅŸi al acneei care produce cicatrice sau stres psihosocial marcat⁽⁷⁾.
 

Este recomandată monitorizarea de rutină a funcÅ£iei hepatice, a colesterolului seric ÅŸi a trigliceridelor la iniÅ£ierea tratamentului ÅŸi pe parcursul lui. Nu este necesară monitorizarea sangvină de rutină⁽⁷⁾.

Sarcina este incompatibilă cu administrarea de retinoizi. Femeile cu potenÅ£ial fertil care iau isotretinoin trebuie sfătuite în ceea ce priveÅŸte metodele contraceptive eficace⁽⁷⁾.

Antibioticele sistemice. Antibioticele sistemice sunt recomandate în tratamentul acneei moderate ÅŸi severe ÅŸi în cel al formelor de acnee inflamatorie rezistente la tratamentele topice⁽⁷⁾.

Tetraciclinele sunt antibioticele cele mai folosite în tratamentul acneei. Doxiciclina ÅŸi minociclina sunt mai eficiente decât tetraciclina⁽⁷⁾.

Medicamente de a doua alegere sunt eritromicina, azitromicina ÅŸi asocierea trimetoprim-sulfametoxazol⁽⁶⁾. Eritromicina ÅŸi azitromicina trebuie utilizate la persoanele care nu pot folosi tetraciclinele (femeile însărcinate sau copiii de 8 ani). Utilizarea eritromicinei trebuie restricÅ£ionată din cauza riscului crescut de rezistenţă bacteriană⁽⁷⁾.

Utilizarea sistemică a antibioticelor ar trebui limitată la cea mai scurtă durată posibilă, dar de regulă tratamentul durează câteva luni. Se recomandă reevaluarea periodică a tratamentului, pentru a minimiza dezvoltarea rezistenÅ£ei bacteriene⁽⁷⁾.

Monoterapia cu antibiotice sistemice nu este recomandată; se practică terapia concomitentă cu peroxid de benzoil sau cu retinoid în administrare topică⁽⁷⁾.

Contraceptivele orale ÅŸi medicamentele cu efect antiandrogenic (spironolactonă, ciproteron) se pot folosi ca terapie de a doua alegere în tratamentul acneei moderat-severe la femei. Contraceptivele orale combinate scad secreÅ£ia de androgeni, scăzând astfel producÅ£ia de sebum, având astfel efecte antiacneice⁽⁷⁾. TotuÅŸi, numai unele dintre contraceptivele orale combinate sunt autorizate pentru punerea pe piaţă ÅŸi pentru indicaÅ£ia terapeutică acnee (tabelul 3).
 

Corticoterapia orală poate fi ÅŸi ea folosită în acnee. Administrarea temporară a corticosteroizilor poate fi benefică la pacienÅ£ii care au o acnee inflamatorie severă în timpul începerii tratamentului antiacneic standard. La pacienÅ£ii cu hiperandrogenism suprarenal, corticosteroizii orali în doze mici pot participa la controlul acneei⁽⁷⁾.

Rozaceea este o afecÅ£iune inflamatorie cronică, caracterizată prin înroÅŸirea feÅ£ei, telangiectazie, eritem, papule, pustule ÅŸi, în cazuri severe, rinofimă (hipertrofia neregulată ÅŸi deformată a nasului)⁽⁹⁾.

Tratamentul depinde de severitate. Se folosesc metronidazol, ivermectin sau brimonidină local, antibiotice topice ÅŸi orale, rareori isotretinoin sistemic. Rinofima severă se tratează chirurgical⁽⁹⁾.

Utilitatea ivermectinei (Soolantra®, cremă 1%) în acneea rosacee se datorează probabil efectelor antiinflamatorii ÅŸi distrugerii acarienilor Demodex, care sunt factor favorizant al inflamaÅ£iei pielii⁽⁸⁾.

Brimonidina (Mirvaso®, gel 0,3% – medicament care nu mai este înregistrat în România, dar este înregistrat în UE) e un agonist înalt selectiv al receptorilor alfa2-adrenergici care reduce eritemul prin vasoconstricÅ£ie cutanată directă⁽¹⁰⁾.

Micozele cutanate

Micozele cutanate sunt a doua cea mai frecventă afecÅ£iune dermatologică, după acnee⁽¹¹⁾. InfecÅ£iile superficiale cutanate, în care patogenul rămâne în stratul keratinizat al pielii sau al unghiei, sunt cunoscute sub numele de tinea. Fungii frecvent implicaÅ£i sunt dermatofiÅ£i precum Trichophyton, Microsporum ÅŸi Epidermophyton. Candida ÅŸi alte ciuperci pot fi ÅŸi ele implicate. ÃŽn funcÅ£ie de localizare, există:

• tinea pedis (la nivelul plantei ÅŸi în spaÅ£iile interdigitale); se manifestă cu mâncărime, crăpături ale pielii, descuamări albicioase ÅŸi zone îngroÅŸate, cheratinizate; mirosul neplăcut se datorează suprainfecÅ£iei cu Pseudomonas sau cu bacteroizi; uneori, mai ales în timpul verii, ia forme veziculobuloase, care pot determina limfangită ÅŸi celulită; forma ulcerativă este foarte dureroasă, ca urmare a macerării pielii ÅŸi formării de ulceraÅ£ii care supurează; factori favorizanÅ£i: materiale ocluzive, traumatisme la nivelul piciorului, folosirea duÅŸurilor publice;

• tinea mannum (la nivelul palmei ÅŸi în spaÅ£iile interdigitale); se prezintă cu descuamări albicioase ÅŸi cu zone hiperkeratinizate;

• tinea cruris (la nivel inghinal); se prezintă cu papule ÅŸi pustule pe partea internă a coapsei ÅŸi în pliurile cutanate inghinale (de regulă, fără a afecta penisul ÅŸi scrotul – deosebire de candidoze); mai frecventă la bărbaÅ£ii tineri; factori favorizanÅ£i: îmbrăcăminte strâmtă, transpiraÅ£ie excesivă, igienă deficitară, temperatură ÅŸi umiditate crescute;

• tinea corporis (la nivelul trunchiului ÅŸi membrelor); se manifestă cu pete circulare, acoperite de scuame, bine delimitate, care pot avea în centru o papulă sau o placă ce dispare cu timpul, modificând culoarea pielii după dispariÅ£ie; pruritul poate fi prezent;

• tinea versicolor (apare în zone cu glande sebacee); de regulă, se manifestă cu depigmentare; îi afectează mai ales pe tineri; factori de risc: temperatură ÅŸi umiditate ridicate, haine strâmte, imunodeficienţă, malnutriÅ£ie, predispoziÅ£ie ereditară;

• tinea barbae (afectează zona unde creÅŸte barba);

• tinea capis (la nivelul gâtului ÅŸi scalpului); poate progresa spre alopecie inflamatorie; pot apărea noduli inflamaÅ£i ÅŸi descuamare; limfadenopatia cervicală este frecventă;

• tinea unguium (onicomicoza) (la nivelul fanerei ÅŸi al patului unghial); unghia devine opacă, groasă, dură, galbenă sau maronie, friabilă; unghia se poate detaÅŸa de patul unghial; prevalenÅ£a creÅŸte cu vârsta, iar unghiile de la picioare sunt mai frecvent afectate decât unghiile de la mâini⁽¹¹⁾.

Infecţiile fungice cutanate se transmit prin contact direct; după infestare, fungul se localizează în stratul cornos, determinând îngroşarea keratinocitelor.

Măsurile nefarmacologice recomandate în infecÅ£iile fungice cutanate superficiale includ folosirea hainelor de bumbac largi; spălarea zonei infectate, zilnic, cu apă ÅŸi săpun; uscarea atentă a zonei infectate după baie, mai ales a pliurilor pielii; nefolosirea la comun a prosoapelor, papucilor etc., pentru a preveni transmiterea; folosirea de încălţăminte de protecÅ£ie la piscine ÅŸi băi publice⁽¹¹⁾.

Tratamentul farmacologic se face de regulă local. InfecÅ£iile micotice care acoperă largi suprafeÅ£e ale pielii, onicomicozele, micozele cutanate cronice sau cele care nu răspund la terapie locală se tratează cu antimicotice sistemice⁽¹¹⁾.

Antimicoticele locale se aplică pe pielea afectată de 1-2 ori pe zi, timp de patru săptămâni pentru tinea pedis şi de două săptămâni pentru celelalte dermatofiţii. Aplicarea antimicoticului trebuie, de regulă, să continue încă o săptămână după rezoluţia simptomelor. Formele farmaceutice trebuie aplicate prin frecare, astfel încât să li se asigure o bună penetrare în stratul cornos.
 

Tinea capitis nu cedează de regulă la antimicotice locale (aplicarea antimicoticului pe zonele cu păr este dificilă ÅŸi de multe ori inflamaÅ£ia ÅŸi infecÅ£ia sunt severe). Se poate administra itraconazol oral, timp de 4-8 săptămâni⁽¹¹⁾.

Onicomicozele necesită ÅŸi ele tratament sistemic, deoarece unghia este greu penetrată de antifungice, preparatele topice având eficacitate scăzută. Cele mai folosite terapii sunt itraconazol, 200 mg de două ori pe zi timp de o lună sau 200 mg o dată/zi timp de 12 săptămâni, sau terbinafina 250 mg/zi timp de 12 săptămâni. Itraconazolul ÅŸi terbinafina au toxicitate hepatică semnificativă, de aceea, înainte de începerea tratamentului ÅŸi apoi periodic, se monitorizează funcÅ£ia hepatică. Itraconazolul are efecte inotrop negative ÅŸi poate determina insuficienţă cardiacă congestivă⁽¹¹⁾.

Dermatitele

Dermatita atopică este o dermatoză inflamatorie cronică, având mecanism încă incomplet cunoscut.

Hidratarea adecvată a pielii este esenţială în dermatita atopică; pentru aceasta, se aplică cu largheţe produse emoliente. Corticosteroizii topici, datorită efectelor antiproliferative, antiinflamatorii şi imunosupresoare, sunt larg folosiţi în gestionarea dermatitei atopice. Dacă corticosteroizii topici sunt contraindicaţi sau nu sunt toleraţi, se folosesc imunomodulatorii inhibitori de calcineurină tacrolimus sau pimecrolimus^(12,13).

Este importantă alegerea preparatului topic cu corticosteroid optim, deoarece acestea diferă ca potenţă relativă. Clasificarea Stoughton-Cornell a corticosteroizilor topici în funcţie de potenţă cuprinde şapte clase. Au potenţe foarte mari medicamentele din grupul I; corticosteroizi cu potenţă mare sunt cei din grupul II; cei din grupurile III, IV şi V au potenţe medii, iar grupurile VI şi VII au potenţe scăzute. Încadrarea într-o anumită categorie de potenţă poate varia în funcţie de substanţă (esterul folosit), de forma farmaceutică, de excipienţii utilizaţi sau de concentraţie. Aflarea potenţei unui produs medicamentos cu corticosteroid topic se face consultând documentaţia produsului respectiv (tabelul 5 )^(5,4).
 

ReacÅ£iile adverse ale corticosteroizilor topici includ atrofia pielii, telangiectazia, acneea steroidică, striuri cutanate, hipersensibilitatea de contact. Dozele mari de corticosteroizi cu potenţă mare aplicate timp îndelungat sau sub pansament ocluziv ori pe porÅ£iuni subÅ£iri ale pielii (faţă, axilă, pielea copiilor) sau pe piele deteriorată determină apariÅ£ia reacÅ£iilor adverse sistemice: supresia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian ÅŸi risc de infecÅ£ii⁽¹³⁾.

Dermatita de contact apare la contactul dintre piele şi o substanţă care declanşează inflamaţie, eritem şi prurit.

Dermatita de contact poate fi de două feluri:

• iritantă; apare chiar de la prima expunere la săpunuri, cosmetice, detergenÅ£i, solvenÅ£i, acizi ÅŸi baze sau plante; nu e rezultatul unui proces imunologic, ci al unei lezări a pielii; simptomele apar în minute sau ore de la contact;

• alergică; este manifestarea unei reacÅ£ii de hipersensibilitate întârziată, de tip IV, care apare la repetarea contactului cu o substanţă care a produs sensibilizare: rezine, iederă, sumac, metale (nichel sau aur din bijuterii), latex sau cauciuc, fum de Å£igară, anestezice locale (lidocaină, benzocaină). Sistemul imunitar este implicat, cu formarea limfocitelor T cu memorie; apariÅ£ia simptomelor are loc după ore sau zile de la reexpunere⁽⁶⁾.

Tratamentul dermatitei de contact presupune în primul rând identificarea agentului ofensator şi stoparea contactului cu acesta, precum şi evitarea contactelor ulterioare.

Tratamentul nefarmacologic urmăreÅŸte combaterea pruritului ÅŸi hidratarea pielii. Se pot folosi băi cu coloizi din tărâţe, duÅŸuri călduÅ£e, comprese calde ÅŸi emoliente aplicate după baie⁽⁶⁾.

Tratamentul farmacologic se face cu astringente (calamină), pentru reducerea supuraÅ£iei la nivelul leziunilor ÅŸi calmarea mâncărimilor. Corticosteroizii topici ameliorează eritemul, inflamaÅ£ia, durerea ÅŸi pruritul. Se folosesc preparate cu potenţă mare în zonele unde penetrarea este slabă, cum ar fi coatele ÅŸi genunchii. Produsele cu potenţă medie ÅŸi redusă se aplică pe zonele cu penetrabilitate mai mare (faÅ£a, axilele, zona inghinală). De asemenea, steroizii cu potenţă redusă sunt recomandaÅ£i pentru tratamentul sugarilor ÅŸi al copiilor⁽⁶⁾.

Antihistaminicele orale (de tip difenhidramină) pot fi folosite pentru atenuarea pruritului⁽⁶⁾.

Psoriazisul

Psoriazisul este o tulburare genetică, sistemică, inflamatorie, cronică, ce poate fi modificată de factori de mediu. Poate fi asociat cu alte afecÅ£iuni inflamatorii (artrita psoriazică, boala inflamatorie intestinală ÅŸi boala coronariană). Se caracterizează prin leziuni solzoase, eritematoase, papule ÅŸi plăci adesea pruriginoase⁽¹⁴⁾.

Tratamentul psoriazisului se face în funcÅ£ie de severitatea bolii ÅŸi de aÅŸteptările pacientului. IniÅ£ial se foloseÅŸte terapia topică; formele mai grave sau care nu răspund la administrări locale de medicamente se tratează cu fototerapie, iar tratamentul formelor severe recurge la medicaÅ£ie sistemică (tabelul 6). RenunÅ£area la fumat, scăderea în greutate ÅŸi limitarea consumului de alcool conduc la scăderea riscului cardiovascular asociat psoriazisului⁽¹⁵⁾.
 

Psoriazisul scalpului este dificil de tratat, pentru că aplicarea preparatelor topice pe pielea cu păr este dificilă.

Tratamentul topic al psoriazisului este avantajos, pentru că reacţiile adverse sistemice sunt minime şi în general este sigur la administrare îndelungată, este relativ ieftin şi restabileşte bariera de protecţie a pielii. Ca dezavantaje, tratamentul local poate imprima aderenţă scăzută (în psoriazisul extins este nevoie de cantităţi mari de produs, a cărui aplicare necesită timp), produsele pot păta pielea şi hainele sau pot imprima un aspect inestetic, gras; administrarea locală nu controlează manifestările artritice ale psoriazisului şi în timp se instalează toleranţa, tratamentul devenind mai puţin eficient.

Corticosteroizii topici se folosesc în monoterapie, în tratamentul formelor acute de intensitate scăzută până la moderată.

Gudroanele de cărbune sunt keratoplastice (normalizează creÅŸterea keratinocitelor), antipruriginoase ÅŸi antimicrobiene. Sunt iritante pentru pielea inflamată, dar se pot folosi pe plăcile psoriazice cronice stabile⁽¹⁵⁾.

Ihtiolul este un distilat de gaze de ÅŸist cu efect antiinflamator care se foloseÅŸte în psoriazisul instabil ÅŸi în fazele cu inflamaÅ£ie marcată⁽¹⁵⁾.

Ditranolul (antralină, cignolin) este un compus de origine vegetală, iritant pentru pielea sănătoasă, care se aplică doar pe plăcile psoriazice, 30 de minute, în concentraÅ£ii crescătoare⁽¹⁵⁾.

Calcipotriolul este un analog al vitaminei D, care se foloseÅŸte în tratamentul formelor uÅŸoare ÅŸi moderate ale psoriazisului vulgar. ÃŽn România sunt autorizate combinaÅ£ii de calcipotriol ÅŸi betametazonă, condiÅ£ionate sub formă de gel sau unguent (Daivobet®) sau de spumă cutanată (Enstilum®)⁽¹⁰⁾.

CombinaÅ£iile par a fi cea mai eficace formă de tratament local în psoriazis. Se folosesc asocieri de acid salicilic, analogi de vitamină D, gudroane, antibiotice ÅŸi corticosteroizi. AplicaÅ£iile locale ale preparatelor active în psoriazis se pot face sub pansament ocluziv, în cazurile în care pruritul sever nu este prezent⁽¹⁾.

Corticoizii sistemici nu se folosesc pentru tratamentul psoriazisului⁽¹⁵⁾.

Fototerapia prin expunere la ultraviolete reduce răspunsul imun inflamator implicat în psoriazis prin inducerea apoptozei celulelor imune şi inhibarea sintezei şi eliberării citokinelor proinflamatorii. Uneori, înaintea expunerii la ultraviolete se administrează sistemic psoraleni, care cresc sensibilitatea pielii la radiaţiile ultraviolete.

Terapia sistemică a formelor moderate ÅŸi severe de psoriazis trebuie să se facă sub supravegherea unui dermatolog experimentat în tratamentul psoriazisului. Terapia sistemică este indicată pacienÅ£ilor cu psoriazis instabil cu leziuni inflamate, pacienÅ£ilor cu leziuni extinse care nu au răspuns la terapie locală sau fototerapie ÅŸi pacienÅ£ilor la care există afectare articulară (artrita psoriazică)⁽¹⁵⁾.

Ciclosporina şi metotrexatul constituie terapie de primă intenţie în multe forme de psoriazis. Retinoidul acitretin este şi el folosit în psoriazis. Ca alternative se pot folosi azatioprina, hidroxiureea sau micofenolatul de mofetil.

Metotrexatul este un antagonist al acidului folic, care interferează cu sinteza bazelor purinice, inhibând astfel sinteza ADN‑ului ÅŸi replicarea celulelor. Se administrează oral sau injectabil. Principalele reacÅ£ii adverse sunt: greaţă, vărsături, stomatită, oboseală, hepatotoxicitate, supresie a măduvei osoase, fibroză pulmonară⁽¹⁶⁾.

Ciclosporina este un imunosupresor care inhibă în mod specific activarea ÅŸi proliferarea limfocitelor T helper ÅŸi a keratinocitelor. Este eficientă, dar are multe reacÅ£ii adverse: nefrotoxicitate, scăderea pragului convulsivant, tremor, hiperplazia gingivală, hipertensiune, carcinom cutanat cu celule scuamoase⁽¹⁶⁾.

Medicamentele biologice (etanercept, infliximab, adalimumab, ustekinumab sau secukinumab) se folosesc la cei la care terapiile de primă linie nu au dat rezultatul aÅŸteptat sau au determinat reacÅ£ii adverse intolerabile. Aceste modificatoare ale răspunsului imun au mai puÅ£ine reacÅ£ii adverse decât medicamentele orale clasice folosite în psoriazis (metotrexat ÅŸi celelalte), dar sunt mai scumpe. Au dezavantajul că necesită administrare injectabilă, dar administrarea se face la intervale de câteva zile sau chiar săptămâni, majoritatea fiind condiÅ£ionate în pen-uri preumplute, care permit autoinjectarea⁽¹⁵⁾.

Etanercept (Enbrel®, Erelzi®, Benepali® sol. inj.), adalimumab (Humira®, Hulio® sol. inj.) ÅŸi infliximab (Flixabi®, Infectra®, Remicade®, Remsima® pulb. pt. conc. pt. sol. perf.) sunt inhibitoare ale factorului de necroză tumorală a. Se administrează subcutanat; infliximab se poate administra ÅŸi i.v. Principalele reacÅ£ii adverse sunt infecÅ£iile de tract respirator superior, faringita, diareea, greaÅ£a, dispepsia, oboseala ÅŸi reacÅ£iile de hipersensibilitate. După administrare, pacienÅ£ii trebuie supravegheaÅ£i, pentru a nu dezvolta reacÅ£ii induse de infuzare⁽¹⁶⁾.

Ustekinumab (Stelara®, sol. inj.) este un antagonist al receptorilor pentru interleukinele IL12/23, iar secukinumab (Cosentyx®, sol. inj.) blochează receptorii pentru interleukina IL17A. ReacÅ£iile adverse sunt similare celorlalte medicamente biologice⁽¹⁶⁾.

Reacţii adverse la medicamente cu manifestare dermatologică

Se estimează că între 1% ÅŸi 5% dintre pacienÅ£ii spitalizaÅ£i dezvoltă o erupÅ£ie cutanată provocată de medicamente⁽¹⁾. Un studiu european recent arată că cele mai multe reacÅ£ii adverse la medicamente care se produc în mediul spitalicesc au manifestări cutanate (peste 25%), surclasând reacÅ£iile adverse la medicamente cu manifestări generale (13,4%), vasculare (13,4%) sau cardiace (11,4%)‌⁽¹⁶⁾. Date similare din mediul extraspitalicesc sunt mai dificil de obÅ£inut, deoarece multe dintre reacÅ£iile adverse cutanate nu se raportează. Multe dintre aceste reacÅ£ii adverse sunt uÅŸoare, dar unele pot lua forme severe. Cele mai grave sunt sindromul Stevens-Johnson, necroliza toxică epidermică, vasculita, boala serului, angioedemul ÅŸi DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), care trebuie recunoscute cât mai devreme după apariÅ£ie ÅŸi tratate corespunzător.

Fotosensibilizarea

Multe medicamente produc fotosensibilizare, fie printr-un mecanism fototoxic, fie printr-un mecanism fotoalergic. Pacienţii care folosesc medicamente fotosensibilizante trebuie să fie avertizaţi asupra acestui lucru, pentru a evita expunerea la soare şi a folosi protecţie împotriva ultravioletelor. Medicamentele care produc frecvent fotosensibilitate sunt:

• antibiotice (tetracicline, sulfonilamide, fluorochinolone);

• antidepresive (aminele triciclice);

• antihipertensive (beta-blocante, hidroclorotiazidă);

• hipoglicemiante (sulfoniluree);

• antiinflamatoare nesteroidiene;

• contraceptive orale;

• antipsihotice (fenotiazine)⁽¹⁾.

Dermatita alergică de contact

La administrare locală, neomicina, benzocaina ÅŸi difenhidramina pot produce leziuni papuloveziculare, circumscrise locului administrării, dar care pot fi reactivate după vindecare de administrarea sistemică a acestor medicamente sau a altora din aceleaÅŸi clase farmacodinamice⁽¹⁾.

Sindromul Stevens-Johnson

Este una dintre cele mai severe reacÅ£ii adverse la medicamente. De obicei afectează structurile cutaneo-mucoase, dar pot exista ÅŸi manifestări sistemice. Flictenele ÅŸi leziunile-Å£intă atipice afectează aproximativ 10% din suprafaÅ£a corpului ÅŸi pot determina dezlipirea epidermei, care nu mai aderă la derm⁽¹⁾.

Formele grave se pot confunda cu necroliza epidermică toxică. Pielea poate deveni hemoragică. Pot apărea pneumonie ÅŸi dureri articulare. InfecÅ£iile oculare grave pot produce orbire parÅ£ială sau completă. Mortalitatea se estimează a fi cuprinsă între 5% ÅŸi 18%. Sindromul durează de obicei între 4 până la 6 săptămâni⁽¹⁾.

Medicamentele cel mai des implicate în apariÅ£ia acestui sindrom grav sunt sulfonamidele cu durată lungă de acÅ£iune. Alte medicamente cauzatoare sunt alopurinolul, carbamazepina, fluorochinolonele, hidantoina, fenilbutazona ÅŸi piroxicamul. ÃŽn afară de medicamente, acest sindrom a fost asociat cu infecÅ£ii, sarcină, alimente, radioterapie ÅŸi neoplasme⁽¹⁾.

Necroliza epidermică toxică

Este o reacÅ£ie adversă potenÅ£ial fatală, manifestată cu eritem ÅŸi bule masive, care acoperă aproape o treime din corp, conducând la dezlipirea epidermei. SuprainfecÅ£iile sunt frecvente ÅŸi pot fi foarte severe; infecÅ£iile, alături de tulburările hidroelectrolitice, reprezintă cauzele de mortalitate în acest sindrom. Medicamentele cunoscute a determina necroliză epidermică toxică sunt alopurinolul, aminopenicilinele, carbamazepina, hidantoina, fenilbutazona, piroxicamul ÅŸi sulfamidele⁽¹⁾.

Sindromul de hipersensibilitate la medicamente

DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) este o reacÅ£ie adversă produsă de suflonamide, antimalarice, anticonvulsivante ÅŸi peniciline. Se manifestă cu rash maculopapular-pustular care conduce la dermatită exfoliativă. PacienÅ£ii dezvoltă eozinofilie, limfocitoză ÅŸi limfadenopatie⁽¹⁾.

Erupţii cutanate fixe

Sunt leziuni eritematoase cu aspect eczematos, urticarian, vezicular, bulos sau nodular. Astfel de reacÅ£ii cutanate determină antibioticele (tetraciclină, sulfonamide, metronidazol, nistatină), antiinflamatoarele nesteroidiene, barbituricele, contraceptivele orale ÅŸi laxativele care conÅ£in fenolftaleină⁽¹⁾.

Reacţii urticariene

Aspirina, penicilinele ÅŸi derivaÅ£ii de sânge pot determina erupÅ£ii cutanate Ig-E mediate, însoÅ£ite de prurit intens⁽¹⁾.

Edemul angioneurotic

Este o formă mai gravă de urticarie, în care edemul penetrează în profunzime.

Dintre medicamente, inhibitoarele enzimei de conversie a angiotensinei sunt cel mai frecvent implicate în apariÅ£ia edemului angioneurotic⁽¹⁾.

 

Afecţiunile dermatologice sunt extrem de frecvente. Suferinţa fizică şi impactul psihologic pe care îl pot determina scad mult calitatea vieţii celor afectaţi. Unele afecţiuni sunt autolimitante, dar altele necesită îngrijire atentă şi tratament uneori îndelungat. Aderenţa la tratamentele dermatologice este foarte importantă pentru succesul terapiei. Farmacistul poate consilia utilizarea medicamentelor dermatologice şi a altor produse dermatocosmetice existente în farmacie.