Glicozidele cardiace – trecut, prezent, viitor

Introducere

Din cele mai vechi timpuri, plantele de tip digitala au fost reprezentate în diferite regiuni ale lumii (figura 1).
 

Unul dintre primele glicozide cardiace cunoscute şi utilizate a fost digoxina, ca un compus prezent în foxglove purpurie, planta cultivată în timpul lui Carol cel Mare (anii 700-800). Leonard Fuchs, în 1542, a propus denumirea ştiinţifică latină de Digitalis purpurea, pe baza traducerii cuvântului german care descria forma florii ca degetar (figura 2).
 

În Anglia, în anii 1500 şi 1600, produsele de bază de Digitalis erau menţionate ca remedii utilizate în epilepsie, vertij, acumulări de lichide, tuberculoză şi boli de piele. Ulterior, din cauza raportărilor privind toxicitatea mare şi cazuri de deces, utilizarea Digitalis purpurea s-a redus semnificativ. Martín de la Cruz, în 1551, a publicat prima carte dedicată cardiologiei, Cartea despre ierburile medicinale ale indienilor (Libellus of Medicine libus indorum herbis), tradusă ulterior de Juan Badiano sub numele de Codice Badiano. Astfel, se consideră că aceasta a fost prima descriere a unei plante cu acţiune digitală, cunoscută sub denumirea de „inima lui Yolloxochitl”, care înseamnă „forţa vieţii” şi simboliza soarele pentru indigeni, la fel ca inima la om (figura 2)^(6,7).

Substanţe asemănătoare digitalicelor constituiau o parte a extractelor pe bază de plante administrate încă din cele mai vechi timpuri (Imperiul Roman etc.). Totuşi, se consideră că studiile ştiinţifice serioase şi aplicarea în medicină au început odată cu observaţiile medicului şi botanicului britanic William Withering privind efectul salutar al digitalei (Digitalis purpurea) (figura 3).
 

William Withering s-a interesat despre o reţetă de familie care conţinea peste douăzeci de plante folosite pentru hidropizie (supraîncărcarea cu lichide). După ce a analizat componenţa reţetei, a estimat că beneficiul poate fi determinat de planta de digitală. Ulterior a administrat ceai de digitală unui pacient cu hidropizie, fapt care a condus la însănătoşirea bolnavului.

William Withering a administrat un decoct din frunze uscate de digitală la pacienţi cu retenţie de lichide, cu o ameliorare la un număr semnificativ de bolnavi. Aceste date au inspirat şi alţi medici să încerce digitalina ca terapie în cazul hidropiziei. În 1785, în monografia An Account of the Foxglove and Some of Its Medical Uses (Cu observaţii practice despre hidropizie şi alte boli), Withering a descris cercetările de un deceniu de studiere a efectelor benefice şi toxice ale digitalei. În 1869, farmacistul francez Claude Adolphe Nativelle a izolat din digitală un material pe care l-a denumit „digitalină”, iar în 1875 chimistul german Oswald Schmiedeberg a izolat prima glicozidă pură, pe care a denumit-o „digitoxină”. Cardiotonicele steroidiene din clasa bufadienolidelor au fost utilizate în practica clinică cu circa 1000 de ani în urmă. Derivaţii de bufadienolidă, obţinuţi din pielea uscată a broaştelor râioase, cunoscuţi sub denumirea de Sen-So, au fost utilizaţi în medicina tradiţională chineză în tratamentul disfuncţiei cardiace^(2,3,7).

În procesul de evoluţie, sistemele vii, de la organisme unicelulare la plante, animale şi om, şi-au adaptat metabolismul la mediul înconjurător pentru a supravieţui. În acest sens, plantele s-au dovedit cele mai adaptive prin formarea de metaboliţi secundari, precum flavonoizi, fitosteroli, alcaloizi etc., care în mare parte îndeplineau funcţia de compuşi toxici de protecţie faţă de animale, oameni sau alte specii. În acest context, glicozidele cardiotonice (GC) au fost printre metaboliţii secundari, produşi de mai multe specii în calitate de protecţie împotriva dăunătorilor. Cel mai frecvent, aceşti produşi secundari au un diapazon de siguranţă mic, dar în concentraţii mici pot avea efecte benefice. Glicozidele cardiotonice, obţinute din regnul plantelor, conţin, de regulă, mai mulţi compuşi similari structural, care deţin de obicei numele derivat din denumirea plantei corespunzătoare. Plantele care conţin GC pot fi de uz casnic sau pot fi confundate cu alte ierburi, care prezintă risc de intoxicaţie accidentală sau chiar intenţionată⁽³⁾.

Cercetările ştiinţifice asupra GC au fost realizate abia în secolul XX. Astfel, Braunwald, în 1961, pe model de miofibrile izolate, a demonstrat experimental efectul inotrop pozitiv. D.T. Mason, în 1964, a constatat că efectul inotrop al digitalei s-a asociat cu ameliorarea semnificativă a debitului cardiac şi perfuziei tisulare. Concomitent, acest efect s-a relevat prin diminuarea tonusului adrenergic şi arterio- şi venodilator, cu reducerea postsarcinii şi presarcinii, care au determinat o îmbunătăţire clinică marcată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, datorită creşterii fluxului sanguin, reducerii rezistenţei periferice, presiunii venoase centrale şi a frecvenţei contracţiilor cardiace, cu diminuarea necesităţii miocardului în oxigen. În acelaşi timp, efecte contrare la digitalice s-au constatat la pacienţii fără insuficienţă cardiacă şi cu funcţie sistolică normală, manifestată prin creşterea rezistenţei periferice şi fără modificări ale debitului cardiac şi fluxului. Aceste constatări au demonstrat că efectul digitalicelor este benefic doar la pacienţii cu IC şi nedorit la pacienţii cu funcţia normală a cordului. Date similare au fost confirmate de Vatner şi Braunwald (1974), în studiile experimentale pe câini la administrarea intravenoasă de ouabaină⁽⁶⁾.

Surse de glicozide cardiace

Surse de GC sunt substanţele active obţinute din diferite specii de plante, broaşte râioase şi ţesuturile mamiferelor (tabelele 1 şi 2).
 

 

Printre cele mai cunoscute GC sunt: digoxina, digitoxina, ouabaina, olandrina, bufalina, marinobufagenina, aerobufagenina şi telocinobufagina. Strofantina sau ouabaina se regăseşte în plantele din genurile Acokanthera şi Strophanthus, digoxina – în genul Digitalis (Digitalis lanata şi Digitalis purpurea) şi oleandrina – în Nerium oleander⁽³⁾.

Cercetările au evidenţiat că surse de steroizi cardiotonici pot fi o varietate cu mult mai mare de plante, animale şi ţesuturile umane, care constau din două structuri: cardenolide şi bufadienolide (tabelele 3, 4 şi 5)⁽⁴⁾.
 

Cardenolidele au fost constatate a fi mai frecvent întâlnite în regnul plantelor, iar bufadienolidele, în cel al animalelor, mamiferelor şi în corpul uman. Cardenolidele au fost recent depistate în plasma şi în ţesuturile ­umane (cortexul suprarenal) şi au fost denumite glicozide cardiotonice endogene sau factori similari digitalicelor. Bufadienolidele, prezente şi în unele plante (proscillaridina în Drimia maritima), predomină într-o măsură mai mare la animale (marinobufagenina la broasca Rhinella marina, bufotoxina la Bufo bufo gargarizans) şi la oameni. Este necesar de menţionat că denumirea de bufadienolide provine de la broaştele râioase din genul Bufo⁽³⁾. 

Structura glicozidelor cardiace

Glicozidele cardiace, un grup de compuşi secundari prezenţi în plante, animale şi mamifere, au o structură chimică similară, cu mici diferenţe. Comună pentru GC este structura steroidă, constituită din 17 atomi de carbon repartizaţi în cele patru inele, trei inele de carbon cu şase membri (A, B, C) şi un inel cu cinci membri (D) (figura 4). Inelele A şi B, C şi D sunt unite printr-o conformaţie cis, iar inelele B şi C – conformaţie trans. Toate GC în structura steroidă sunt substituite la C-10 şi C-13 la poziţiile p cu o grupare metil şi C-14 la poziţia p cu o grupare hidroxil. Unele GC mai pot avea şi alte substituenţi în alte poziţii, precum C-12 şi C-16 sau C-5 şi C-10 cu grupări metil sau hidroxil, iar în unele cazuri cu o grupare carbonil, o grupare hidroxil esterificată sau un epoxid. La structura steroidă sunt ataşaţi substituenţii GC, inelul lactonic nesaturat C-17 în poziţia β şi zaharida în poziţia C-3 (figura 4A). Glicozidele cardiotonice, în funcţie de tipul inelului lactonic, sunt subdivizate în cardenolide (inel lactonic nesaturat din cinci atomi de carbon) (figura 4A) şi bufadienolide (inel lactonic din şase atomi de carbon) (figura 4B). În poziţia 3 a structurii steroide sunt ataşate reziduurile de zahăr (glucoza, galactoza, manoza, ramnoza, digitaloza), numite şi carbohidraţi (D-digitoxopiranosil, D-glucopiranosil, D-oleandropiranosil, L-ramnopiranosil, D-cimaro­piranosil, D-xilopiranosil), care formează aşa-numita formă agliconă. Structura steroidă sau forma glicozidică a steroizilor cardiotonici (digoxina, digitoxina, ouabaina etc.) asigură efectul farmacologic prin ataşarea şi blocarea Na⁺K⁺-ATP-azei (NKA).

Concomitent, în structura steroidă are importanţă şi prezenţa unor grupări, îndeosebi numărul de grupe hidroxil. Inelul lactonic, ataşat în poziţia 17, constituie o structură importantă pentru asigurarea blocării NKA. Reziduurile de carbohidraţi, deşi nu au receptori specifici pentru interacţiunea cu NKA, pot permite o legare şi o stabilitate mai puternică şi pot influenţa, de asemenea, mai semnificativ farmacocinetica şi toxicitatea GC^(3,4,5).

În figura 5 sunt prezentate particularităţile structurale ale cardenolidelor şi bufadienolidelor obţinute din plate şi broaşte: cardenolide (ouabaină şi digoxină), bufadienolide (marinobufagenină şi proscillaridin A) şi rostafuroxina, un derivat de digitoxină.
 

Cardiotonicii steroizi endogeni

Cu circa şapte decenii în urmă, s-a raportat despre aşa-numiţii cardiotonicii steroizi (CTS) sau factorii endogeni asemănători digitalei, cu roluri importante în procesele fiziologice şi patologice. În anii 1960 s-a constatat că, la creşterea acută sau cronică o volumului sângelui circulant, este implicat un factor necunoscut, deoarece sistemul renină-angiotensină-aldosteron, vasopresina şi sistemul nervos simpatic nu puteau explica în mod adecvat răspunsurile fiziologice şi fiziopatologice. Cercetările din anii 1960-1980, consacrate acestui factor, au revelat prezenţa unei substanţe care, posibil, bloca transportul activ de sodiu prin inhibarea activităţii Na+/K+-ATP-azei din rinichi. Ulterior s-a demonstrat că această substanţă era asemănătoare digoxinei. Intenţia de a crea inhibitori ai Na+/K+-ATP-azei s-a diminuat în anii 1980-1990 din cauza unor inconvenienţe experimentale şi a posibilităţilor de dezvoltare a testelor de depistare a unor astfel de substanţe endogene. Entuziasmul pentru studiul CTS endogeni a crescut la începutul secolului XXI, odată cu izolarea şi caracterizarea la animale şi om a ouabainei, marinobufageninei, telocinobufaginei şi bufalinei. Concomitent, cu funcţia clasică de inhibare a Na+/K+-ATP-azei a fost identificată o funcţie efectoare a cascadei de semnal Na+/K+-ATP-azei care pare să fie activată prin legarea steroizilor cardiotonici la Na+/K+-ATP-aza caveolară în prezenţa receptorului tirozin chinazeiSrc şi a receptorului factorului de creştere epidermic (EGFR) (figura 6)^(1,2,11).
 

Studiile referitoare la CTS endogeni în plasma umană au evidenţiat că suprarenalele, posibil, sunt originea acestora, deoarece concentraţiile unui compus similar oubainei s-au dovedit de 500 ori mai mari în suprarenale. Dezvoltarea unui imunotest pentru detectarea oubainei endogene a permis să se determine concentraţii subnanomoleculare ale oubaninei la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială, insuficienţă renală acută şi terminală. Concomitent, la mamifere s-a depistat prezenţa digoxinei şi a metaboliţilor glicozilaţi. Alţi CTS endogeni, precum maribufagenina, au fost identificaţi în urină la bolnavii cu infarct miocardic şi în ser la pacienţii cu insuficienţă renală, iar telocinobufagenina, forma redusă a marinobufageninei, în ser la persoanele cu insuficienţă renală terminală la concentraţii mai mari ca a oubaninei şi marinobufageninei. Aceste studii au demonstrat că, posibil, în circulaţie sunt mai mulţi compuşi CTS, iar căile de sinteză nu sunt clare. S-a sugerat că, cel mai probabil, sinteza lor are loc din colesterol în glandele suprarenale şi hipotalamus. Declanşatorul iniţierii sintezei CTS pare complex şi poate fi ca răspuns la creşterea volumului de sânge circulant, secreţia de hormon adrenocorticotrop, angiotensină II, vasopresină şi administrarea de fenilefrină (figura 6)⁽¹¹⁾.

Pompa Na+/K+-ATP-aza reprezintă o proteină încorporată în membrană şi este direct responsabilă pentru menţinerea raportului Na+/K+ intracelular scăzut prin transportul activ (hidroliza ATP) al acestor ioni prin membrana plasmatică. Na+/K+-ATP-aza controlează multiple funcţii celulare esenţiale, inclusiv menţinerea potenţialului electric al membranei, necesar pentru transmiterea impulsurilor prin nervi şi contracţia musculară, activitatea pompei Na+/Ca2+, excitabilitatea, rata metabolică celulară a majorităţii ţesuturilor şi multe alte funcţii celulare. Na+/K+-ATP-aza constă din două polipeptide, subunitatea catalitică α cu 10 segmente transmembranare şi subunitatea glicoproteină β glicozilată, şi subunitatea γ cu proteina FXYD (figura 7).
 

Pompa Na/K conţine situsurile de legare pentru Na+ şi CTS pe segmentele extracelulare şi situsurile de legare pentru K+ şi ATP pe buclele intracelulare. Au fost descrise patru izoforme α (α1, α2, α3 şi α4) şi trei β (β1, β2 şi β3) ale Na+/K+-ATP-azei, care pot determina mai multe combinaţii de complexe αβ sau izoforme, determinate genetic. Aceste izoforme vor determina diferite caracteristici între ţesuturi, inclusiv sensibilităţi la diferiţi CTS. Ambele izoforme α şi β sunt exprimate într-un mod specific în ţesuturi. Izoforma α1 este omniprezentă şi principala izoenzimă exprimată în rinichi. Complexul α1/β1 este considerat forma majoră a enzimei şi prezentă practic în fiecare ţesut. Izoforma α2 este exprimată în inima adultă, musculatura netedă vasculară, muşchii scheletici, creier, adipocite, cartilaj şi oase. Izoenzima α3 este exprimată îndeosebi în ţesuturile nervoase centrale şi periferice şi în sistemul conductibil al inimii. Izoforma α4 pare a fi specifică testiculelor. Izoforma β1 este omniprezentă, izoformele β2 şi β3 sunt exprimate în creier, cartilaj şi eritrocite, iar β2 poate fi depistată în ţesuturile cardiace şi β3 în ţesuturile pulmonare^(2,9,11).

Noi viziuni privind mecanismul de acţiune al glicozidelor cardiace

S-a raportat că glicozidele cardiace (oubaina, digoxina, digitoxina), cunoscute ca preparate cu efect inotrop pozitiv prin blocarea Na+/K+-ATP-azei, pot fi responsabile de unele efecte noi. S-a demonstrat că Na+/K+-ATP-aza poate servi şi ca receptor cu iniţierea diferitor căi de semnalizare. Aceste date au determinat explorarea de noi funcţii fiziologice, patologice sau perspective terapeutice.

S-a estimat că GC pot influenţa proliferarea, supravieţuirea, diferenţierea şi apoptoza celulelor. S-a raportat că GC, în funcţie de concentraţie, pot determina efecte benefice şi/‌sau nedorite. Astfel, la concentraţii micromolare, ele blochează Na+/K+-ATP-aza, iar la cele nanomolare determină Na+/K+-ATP-aza să iniţieze diferite căi de semnalizare, care pot implica translocările ionilor (sodiu, potasiu, calciu). În acest context, s-a raportat influenţarea canalelor tranzitorii ale receptorului potenţial vaniloid 4 (TRPV4), un tip de canal cationic neselectiv crucial în diferite procese fiziologice, inclusiv senzaţia de stimuli mecanici şi osmotici, precum şi în reglarea semnalizării calciului. S-a stabilit că sunt prezente canale TRPV4 în diferite tipuri de celule, precum osteoblaste, condrocite, neuroni, celule cardiace şi musculare, ţesuturile epiteliale din rinichi, plămâni, splină, piele sau glandele sudoripare. S-a stabilit că ouabaina influenţează activitatea canalelor TRPV4 într-o manieră dependentă de concentraţie şi de timp. La concentraţii de ouabaină între 2 şi 100 nM s-a constatat o creştere a densităţii de curent ionic atribuită canalelor TRPV4. Răspunsul dependent de durata tratamentului s-a dovedit a avea un profil cinetic cu un peak iniţial la o oră, cu o scădere şi creştere ulterioară după şase ore şi o prezenţă până la 24 de ore. În acest context, s-au stipulat două tipuri de modulare: unul pe termen scurt, determinat de activitatea canalelor TRPV4 prezente în membrane, şi al doilea pe termen lung, asociat cu sinteza de noi canale. Modularea pe termen scurt a fost asociată cu activitatea canalelor deja prezente în membrane, care s-a demonstrat a fi influenţată de disponibilitatea PIP2 şi reglementată de fosfolipaza C (PLC). Modularea pe termen lung, cu sinteza de noi unităţi de canal TRPV4, s-a asociat cu implicarea diferitelor căi de semnalizare (RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/Akt/mTOR), care confirmă complexitatea mecanismelor de modulare a canalelor TRPV4 de către ouabaină⁽¹²⁾.

Cuplarea CTS cu Na+/K+-ATP-ază poate determina declanşarea a două căi responsabile de efectele genomice şi nongenomice (figura 8). Blocarea Na+/K+-ATP-azei prin calea clasică „ionică” (stânga) se soldează cu influxul de Na⁺ şi efluxul de K⁺ cu includerea schimbului dintre sodiu şi calciu, iar creşterea nivelului de calciu citozolic activează o varietate de căi cu efecte genomice şi nongenomice. Calea de „semnalizare” (dreapta) presupune cuplarea cu Na+/K+-ATP-aza care se asocia cu activarea tirozin kinazei nonreceptor (Src), care, la rândul său, tranzactivează receptorul factorului de creştere epidermic (EGFR) şi fosfolipaza C (PLC). Această transactivare declanşează o cascadă care implică: generarea de specii reactive ale oxigenului (ROS); activarea protein kinazei activată de mitogen (MEK) şi, respectiv, a kinazei reglată extracelular (ERK); activarea fosfoinositid-3 kinazei (PI(3)K) şi a protein kinazei B (Akt); stimularea endocitozei; activarea protein kinazei C (PKC). Aceste etape induc efectele genomice şi nongenomice ale CTS (figura 8 )⁽¹⁾.
 

Alte efecte ale GC în insuficienţa cardiacă sunt determinate de modularea sistemului neuroendocrin relevat prin inhibarea secreţiei de catecolamine şi renină la pacienţii cu IC simptomatică. Digitalicele, prin efectul vagal, restabilesc funcţia baroreceptorilor cu reducerea FCC la pacienţii cu IC, cauzată de activitatea simpato-adrenergică. Acest efect de restabilire a variabilităţii ritmului cardiac va fi responsabil de preîntâmpinarea morţii subite⁽⁶⁾.

Glicozidele cardiace – şi în primul rând digoxina – au fost utilizate în tratamentul insuficienţei cardiace şi aritmiilor supraventriculare. Introducerea în practica medicală a mai multor grupe de preparate (IECA, BRA, BAB, BCC, diuretice, antagoniştii concurenţi ai aldosteronului, inhibitorilor neprilisinei etc.) pentru farmacoterapia insuficienţei cardiace şi a aritmiilor supraventriculare şi dezavantajele GC ca medicamente cu indice terapeutic îngust au determinat diminuarea utilizării acestora în tratamentul insuficienţei cardiace. În ultimele decenii s-au realizat mai multe studii preclinice şi clinice referitoare la activitatea de bază a GC, precum şi a unor efecte biologice noi, care vorbesc despre reutilizarea GC, îndeosebi a digoxinei. În acest context, s-au stipulat date noi în studiul farmacologiei digoxinei şi al potenţialelor efecte noncardiace, inclusiv antiinflamator, antineoplazic, metabolice, antiviral, antimicrobian etc. Studiile recente au demonstrat că efectele biologice ale CG nu se limitează la inhibarea Na, K-ATP-azei, dar includ diverse căi de semnalizare, inclusiv receptorii nucleari (NR) implicaţi în semnalizarea hormonală, răspunsul imun şi carcinogeneză. Digoxina este promiţătoare în tratamentul bolilor gastrointestinale (steatohepatita nealcoolică, steatohepatita alcoolică), obezităţii, cancerului, infecţiilor virale etc.⁽⁷⁾

Efectul antiviral al cardiotonicilor steroizi

Cardiotonicii steroizi au manifestat acţiune antivrală faţă de virusurile ARN şi ADN-dependente, precum virusului herpes simplex, virusul Ebola, virusul Chikungunya, virusul dengue, virusul imunodeficienţei umane, SARS-CoV-2 etc. S-a raportat acţiunea antivirală a două cardenolide semisintetice faţă de virusul herpes simplex prin reducerea transcripţiei şi afectarea sintezei proteinelor virale. Unul dintre principalele mecanisme ale acţiunii antivirale ale CTS, posibil, se reduce la perturbarea activităţilor timpurii şi tardive ale ciclului viral prin perturbarea echilibrului ionic, declanşarea autofagiei celulei-gazdă sau a diferitelor cascade de semnalizare care blochează ciclul vital al virusului. Activitatea faţă de SARS-CoV-2 poate fi determinată de: inhibarea competitivă de cuplare a receptorului de pe proteina spike cu enzima de conversie a angiotensinei 2 (ECA2) şi blocarea procesului de penetrare a virusului; blocarea factorului nuclear (NFκB) şi citochinelor inflamatorii prin calea de semnalizare Src asociată cu Na⁺, K⁺-ATP-aza. Concomitent, s-a raportat şi despre particularităţile de acţiune a diferitor GC, precum: inhibarea endocitozei (oubanina); blocarea sintezei de ARN şi a furtunii citochinice (digoxina)^(2,13,14).

Infecţia cu SARS-CoV-2 a demonstrat că severitatea s-a asociat cu dezvoltarea leziunilor pulmonare acute severe şi a sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA), a sindromului inflamator sistemic, a dereglărilor de coagulare şi a disfuncţiei endoteliale. Leziunile pulmonare şi multisistemice contribuie la dezvoltarea hipertensiunii pulmonare, care afectează stabilitatea hemodinamică a cordului. În acest context, furtuna citochinică şi dereglările neurometabolice vor afecta cardiomiocitele, cu dezvoltarea insuficienţei cardiace. S-a sugerat că preparatele utilizate în insuficienţa cardiacă, în special digoxina, pot atenua severitatea insuficienţei cardiace prin reducerea infecţiozităţii SARS-CoV-2 şi pot preveni dezvoltarea furtunii citochinice la pacienţii gravi cu COVID-19. S-a raportat că în infecţiile cu virusurile ARN şi ADN-dependente (gripa AH1N1 etc.) are loc reducerea expresiei Na+/K+ATP-azei în celulele epiteliale alveolare. Studiile in vitro au demonstrat că, în infecţia cu SARS-CoV-2, GC (digoxina, ouabaina) au inhibat marcant SARS-CoV-2. Digoxina a manifestat efecte antivirale şi antiinflamatorii faţă de SARS-CoV şi MERS-CoV prin inhibarea transcripţiei ARNm, a translaţiei proteinelor şi a eliberării de particule virale. Mecanismele acţiunii antivirale ale GC şi ale digoxinei pot fi determinate de: inhibarea penetrării coronavirusurilor prin blocarea endocitozei; dereglarea sintezei proteinelor virale şi proteinelor structurale; blocarea ciclului viral; inhibarea splicingului pre-ARNm. Efectele antiinflamatorii ale digoxinei în infecţia cu SARS-CoV-2 pot fi datorate inhibării dezvoltării furtunii citochinice, efect similar constatat în epidemia de gripă. Mecanismul principal al efectului antiinflamator al digoxinei poate fi cauzat de diminuarea producerii de citokine proinflamatorii prin inhibarea factorului nuclear (NF‑κB). Concomitent, digoxina reglează producţia nereglementată de imunoglobuline şi activările celulelor T prin inducerea celulelor T reglatoare. S-a sugerat că digoxina poate reduce leziunile cardiomiocitelor induse de miocardita autoimună şi dezvoltarea IC. S-a recomandat digoxina pentru gestionarea fibrilaţiei atriale la pacienţii cu COVID-19 sever. Utilizarea digoxinei necesită precauţii la pacienţii cu COVID-19 asociat cu dereglări electrolitice, cu insuficienţă renală acută, precum şi administrarea de doze mari, care pot agrava leziunile miocardului în cazul miocarditei virale, ca urmare a eliberării locale de citochine proinflamatorii⁽¹⁰⁾.

Efectul antitumoral al GC

Potenţialul efect antitumoral a fost pus în evidenţă în 1967, odată cu raportarea efectului citotoxic al compuşilor izolaţi din Digitalis purpurea în celulele canceroase, care s-a presupus că era cauzat de influenţa asupra unei proteine membranare cu activitatea ATP-azică. Acţiunea citotoxică se datora inducerii apoptozei, dar se realiza la concentraţii nanomolare relativ mari, de zeci sau sute. Ulterior s-a raportat despre modificarea morfologiei celulelor canceroase de sân şi reducerea capacităţii de metastazare la pacienţii care administrau GC. Actualmente s-a demonstrat acţiunea citotoxică a GC în mai multe linii de celule canceroase. Studiile ulterioare au stabilit că GC manifestau acţiune antitumorală la concentraţii mici, de ordinul unităţilor nanomolare, datorită interacţiunii cu Na⁺, K⁺-ATP-aza, şi influenţarea căilor de semnalizare. Astfel, s-a relatat că această interacţiune poate fi responsabilă de următoarele mecanisme: inhibarea chinazei de adeziune focală cu diminuarea motilităţii celulelor canceroase; promovarea aderenţei celulare cu reducerea potenţialului metastatic; micşorarea proceselor de angiogeneză; stoparea ciclului celular în fazele G1 şi G2 prin inhibarea chinazelor dependente de ciclină; inhibarea producţiei de HIF-1α care reglează expresia genelor proangiogenice. Concomitent, s-au elucidat şi mecanisme independente de Na⁺, K⁺-ATP-azei, precum: inhibarea topoizomerazei I şi II, cu afectarea ADN‑ului; modificarea fluidităţii membranei cu reducerea expresiei receptorilor IL-8, supraexprimaţi în celulele canceroase; inhibarea activităţii transcripţionale a receptorilor steroizi coactivatori 1 şi 3 (SRC-1, SRC-3), receptori reglatori ai familiei p160, care determină creşterea sub formă de coactivatori ai receptorilor nucleari supraexprimaţi în celulele canceroase⁽³⁾.

Unele studii au raportat despre eficacitatea GC (bufalina, digoxina, digitalina, oubaina) în tratamentul cancerului de prostată, datorită: inducerii unor modificări morfologice în celulele canceroase de prostată umană; reducerii viabilităţii celulelor; stopării multiplicării celulelor în fazele G0/G1; inducerii apoptozei şi a leziunilor ADN-ului; inhibării proliferării, migrării şi invaziei celulelor canceroase; inducerii apoptozei. Alte studii au relatat că acţiunea antitumorală a digoxinei poate fi determinată de creşterea nivelului de estrogen şi diminuarea celui de testosteron, care, posibil, poate avea şi un efect preventiv. S-a estimat că produşii cardiotonici steroizi endo- şi exogeni pot afecta reglarea factorilor de transcripţie prin interacţiunea cu receptorii nucleari, precum şi sistemul imunitar, managementul hormonal, apărarea organismului etc.⁽¹³⁾

Studiile recente au raportat că GC (digitoxina, peruvozida, strofantidina, bufalina, ouabaina) pot manifesta acţiune antivirală prin inhibarea directă sau indirectă a activării factorilor de transcripţie (NF‑κB, FGF-2, STAT-3, HIF-1α), cu suprimarea creşterii tumorii. S-a menţionat despre rolul CTS ca inhibitori potenţiali ai mai multor gene oncogene şi factori de transcripţie implicaţi în căile de semnalizare a cancerului. Digoxina, strofantidina şi ouabaina în studiile clinice au dovedit capacitatea de a inhiba factorii de transcripţie, responsabili de dezvoltarea tumorilor, date care au demonstrat selectivitatea CTS împotriva modificării transcripţiei. Cercetările recente au sugerat perspectiva studierii CTS prin capacitatea lor de a inhiba proliferarea celulelor tumorale maligne şi inducerea apoptozei în diferite tipuri de cancer. Utilizarea tehnicilor moderne de screening bazate pe structura moleculară va permite evidenţierea CTS care vizează căile oncogene critice care vor determina potenţialul antitumoral. Glicozidele cardiace (digitoxina, digoxina, ouabaina), prin inhibarea proliferării virale, deschid noi perspective de eficacitate în tumorile asociate virusurilor. Acţiunea citotoxică şi imunomodulatoare deschide, de asemenea, noi perspective de reutilizare a GC în clinică⁽⁸⁾.

Concluzii

Glicozidele cardiace, unele dintre cele mai vechi preparate utilizate în tratamentul insuficienţei cardiace şi al fibrilaţiei atriale, au cunoscut perioade de ascensiune şi regres în frecvenţa utilizării, în funcţie de datele acumulate referitoare la mecanismele de acţiune şi efectele terapeutice. Concomitent, diapazonul terapeutic mic şi capacitatea de cumulare au constituit principalele obstacole în folosirea mai largă în terapeutică, din cauza probabilităţii mari de efecte adverse, supradozare şi mortalitate. Cert este că glicozidele cardiace sunt medicamente cu efect major în insuficienţa cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă. Recentele descoperiri ale consecinţelor blocării Na⁺, K⁺-ATP-azei, care au demonstrat implicarea mai multor căi de semnalizare, realizate la concentraţii cu mult mai mici decât cele necesare pentru realizarea mecanismului clasic, deschid noi abordări şi perspective de utilizare clinică. Cercetarea diferiţilor compuşi naturali ai cardiotonicelor steroide exogene şi endogene, precum şi a derivaţilor semisintetici cu acţiune antivirală, antitumorală, antiinflamatoare şi imunomodulatoare se consideră de perspectivă în reorientarea glicozidelor cardiace în practica medicală.   

Autor corespondent: Prof. dr. Nicolae Bacinschi E-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md

Conflict de interese: niciunul declarat.

Suport financiar: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.