Hiperprolactinemia indusă de medicamente

Introducere

Prolactina (PL), hormon polipeptidic, s-a dovedit a fi produsă în principal în adenohipofiză, iar secundar, și în gonade, glanda mamară, endometru, prostată, limfocite, celule hematopoietice, piele, creier, retină, cohleea urechii interne, pancreas, ficat, endoteliu și țesut adipos. Secreția de PL de către celulele lactotrofe din adenohipofiză are un ritm circadian cu nivel mai mare în timpul somnului și mai scăzut în starea de veghe. S-a constatat că sinteza și secreția PL se află sub controlul complex al peptidelor, hormonilor steroizi și neurotransmițătorilor cu efecte inhibitorii sau stimulatorii directe asupra celulelor lactotrofe și căii indirecte prin inhibarea sistemului dopaminergic. Hiperprolactinemia (HPL) a fost definită ca un nivel al PL de peste 19,4 ng/ml la bărbați și peste 25 ng/ml la femei. Hiperprolactinemia indusă de medicamente s-a estimat a fi caracterizată prin niveluri de PL cuprinse între 25 și 100 ng/mL (530-2130 mUI/L) și doar în cazuri rare peste 200 ng/ml (metoclopramidă, risperidonă, amisulpridă, fenotiazină). Hiperprolactinemia indusă de medicamente s-a raportat ca o reacție adversă caracteristică pentru circa 80 de preparate și s-a dovedit a fi o problemă majoră pentru practica medicală, în contextul raportării suboptimale din cauza absenței simptomelor clinice vizibile, jenei pacienților de a se adresa și conștientizării insuficiente a clinicienilor. Un studiu realizat în Scoția în perioada 1993-2013 a relatat că cea mai frecventă cauză a HPL constatate au fost medicamentele (45,9%), urmate de dereglările hipofizare (25,6%), macroprolactinom (7,5%) și hipotiroidism (6,1%).  Datele farmacoepidemiologice din baza de date franceză din anii 1985-2000 au demonstrat că HPL, ca reacție adversă spontană la medicamente, a avut o incidență de 159 de cazuri din 182.836 de cazuri de reacții adverse, cu un raport de 5,9:1 femei/bărbați cu o vârstă medie de 40 de ani (cu variații de la 14 la 85 de ani). Responsabile de hiperprolactinemia indusă de medicamente au fost antipsihoticele (neurolepticele) (31% din cazuri), antivomitivele/prochineticele (similare antipsihoticelor) (28%), antidepresivele (26%), H2-histaminoblocantele (5%) și alte medicamente (10%). Este necesar de menționat că acele cazuri raportate în literatură nu s-au reflectat în rezumatul caracteristicilor produsului. Garcia Cano et al. (2023) au constatat că, din 501 pacienți cu HPL depistați în centrele de sănătate primară, la 39,4% cauza a fost utilizarea medicamentelor. Principalele grupe implicate au fost anticoncepționalele orale și alte preparate hormonale (la femei), antipsihoticele și antidepresivele (la bărbați), antivomitivele/prokineticele, H₂-histaminoblocantele, antagoniștii calciului, opioidele, anabolizantele steroidiene și polimedicația. Simptomele clinice au fost menționate mai frecvent la utilizarea antipsihoticelor și antidepresivelor și, îndeosebi, la persoanele cu politerapie^{(3,5,6,10,12,13,14,15)}.

Scop

Scopul studiului a constat în evidențierea grupelor de medicamente responsabile de a produce hiperprolactinemie, cu elucidarea mecanismelor patogenetice implicate în dezvoltarea hiperprolactinemiei și propunerea unor recomandări practice referitoare la managementul clinic.

Materiale și metodă

S-au selectat și analizat articole științifice din bazele de date PubMed şi HINARI, referitoare la grupele de medicamente capabile să producă hiperprolactinemie, cu utilizarea cuvintelor-cheie: hyperprolactinemia, pharmacological drugs, drugs and prolactin.

Rezultate și discuție

Medicamentele și gradul de manifestare a hiperprolactinemiei sunt prezentate în tabelul 1⁽¹⁰⁾.

Antipsihoticele sau neurolepticele

Antipsihoticele sau neurolepticele s-au dovedit a fi cele mai frecvente cauze ale HPL induse de medicamente. S-a relatat că incidența variază la femei de la 18% la 72%, iar la bărbați, de la 42% la 93%. Preparatele acestei grupe, în funcţie de structura chimică (fenotiazine, butirofenone, tioxantene, piperidine, benzamide etc.), sunt subdivizate în clasice (vechi) și atipice (de a doua generație). Antipsihoticele clasice manifestă acțiune dopaminoblocantă prin blocarea dopaminoreceptorilor, îndeosebi D2 și D4, din tractul mezolimbic, mezocortical, nigrostriat și tuberoinfundibular, iar cele atipice blochează suplimentar şi receptorii serotoninergici (5-HT2), alfa-1- și alfa-2-adrenoreceptorii. S-a constatat că HPL este determinată preponderent de blocarea D-receptorilor din sistemul tuberoinfundibular din hipotalamus. Relația dintre dopamină și PL este reglată prin mecanismul de feedback scurt în care dopamina are un rol inhibitor. Creșterea PL determină majorarea cantității de dopamină, care se cuplează cu D2-receptorii lactotrofelor și inhibă transcripția genei PL și proliferarea lactotrofelor, cu deprimarea sintezei și eliberării PL. Nivelul crescut de estrogeni provoacă hiperplazia lactotrofelor și HPL prin mecanism dopaminergic la nivelul hipofizei^{(3,6,8,10,12,13,14,15)}.

Nivelul HPL s-a relatat a fi dependent de: afinitatea și selectivitatea față de D-receptori; capacitatea de penetrare prin bariera hematoencefalică (BHE); gradul acțiunii serotoninoblocante; doza administrată; vârsta și sexul pacientului; polimorfismul genetic al D-receptorilor, transportorilor și enzimelor de metabolizare a dopaminei (monoaminoxidazei, catecol-orto-metiltransferazei). S-a demonstrat că antipsihoticele se deosebesc după gradul HPL produse. Un grad înalt de HPL induc antipsihoticele clasice (haloperidol, fluefenazină, flupentixol, tioridazină) și preparatele de a doua generație (paliperidonă, risperidonă). Un grad moderat s-a constatat la utilizarea neurolepticelor clasice (clorpromazină, loxapină, perfenazină, pimozid, tiotixen, trifluperazină) și a unora de a doua generație (sulpirid, levosulpiridă, molindonă, asenapină). În același timp, un grad mic de HPL s-a determinat la olanzapină, quetiapină, brexpiprazol, ziprazidonă, iar antipsihoticele de a doua generație aripiprazol, amisulpiridă, clozapină, perospironă, lurasidonă și iloperidonă practic nu au influențat nivelul PL. Antipsihoticele clasice (din prima generație), din cauza afinității mai mari față de D-receptori, au determinat o creştere de două-trei ori a PL, în timp ce preparatele de a doua generație induc o creștere a PL de una-două ori, datorită unei afinități mai mici față de D-receptori și unei blocări mai marcante a receptorilor serotoninergici^{(3,9,10,13,15)}.

Gradul HPL s-a constatat a fi determinat de capacitatea de penetrare a BHE, controlată de P-glicoproteină, care funcționează ca o pompă de eflux. Astfel, P-glicoproteina nu permite risperidonei, paliperidonei și amisulpiridei să penetreze prin BHE, urmând să acționeze mai intens asupra receptorilor D2 ai lactotrofelor, situate în afara BHE, cu o creștere de zece ori a nivelului PL. Aripiprazolul s-a raportat a manifesta un agonism parțial cu D-receptorii și 5-HTA1, dar antagonism cu receptorii serotoninergici 5-HT2, având drept consecinţă normalizarea PL^(3,10,14,15).

Manifestările clinice s-au demonstrat a fi asociate cu dereglări ale axei gonadelor, cu întreruperea secrețiilor pulsatile ale hormonului de eliberare a gonadotropinelor și inhibarea eliberării hormonului luteinizant și foliculostimulant. La femeile în premenopauză s-au relatat: disfuncții ale ciclului menstrual (de la scurtarea fazei luteale la amenoree completă); simptome de hipoestrogenemie (uscăciune vaginală, scăderea libidoului); galactoree. La bărbați, HPL s-a manifestat prin: scăderea libidoului (de la diminuarea dorinței sexuale până la oligo- sau azoospermie); disfuncție erectilă; ginecomastie (mai frecvent cauzată de hipogonadismul secundar); galactoree (rar). La ambele sexe, îndeosebi la utilizarea preparatelor de durată, se pot constata infertilitate, reducerea densității minerale osoase, iar la persoanele cu supraponderalitate – cefalee, dereglări ale câmpului vizual, paralizii ale nervilor cranieni și hipopituitarism (simptome caracteristice la femeile în postmenopauză)^(8,10,14).

Managementul clinic al HPL induse de antipsihotice s-a recomandat a fi redus la: colectarea unei anamneze minuțioase (tratamentul anterior, disfuncții sexuale, istoricul menstrual, orice istoric de galactoree) înainte de a iniția un tratament cu orice antipsihotic; determinarea nivelului inițial al PL; efectuarea unui diagnostic diferențial dacă nivelul PL depășește 200 ng/ml; recurgerea la RMN de hipofiză dacă PL depășește 80-100 ng/ml pentru a exclude formațiuni hipofizare sau hipotalamice; întreruperea tratamentului timp de trei zile sau trecerea la un preparat alternativ (aripiprazol sau cu capacitate mai mică de a induce HPL), cu determinarea repetată a nivelului PL. Utilizarea agoniștilor dopaminergici (bromocriptină, cabergolină etc.) poate rezolva problema doar în 50% dintre cazuri, cu o posibilă exacerbare a psihozei, deoarece antagonismul cu antipsihoticele este în favoarea ultimelor. La utilizarea cabergolinei, la circa o treime dintre pacienți nu s-a obținut reducerea HPL. Utilizarea dopaminomimeticelor necesită inițierea preparatelor în doze mici, cu creșterea treptată până la doze moderate, cu monitorizarea lunară a nivelului PL^{(9,10,14,16,17)}.

O acțiune similară cu a antipsihoticelor asupra nivelului PL o manifestă metoclopramida și domperidona, preparate utilizate ca antivomitive și prokinetice. Metoclopramida exercită acțiune D2-dopaminoblocantă centrală și periferică. S-a constatat că administrarea metoclopramidei determină o creştere acută a PL de 15 ori, care persistă la utilizarea de durată. Domperidona manifestă o acțiune D2-dopaminoblocantă doar la periferie, dar poate crește de circa zece ori nivelul PL după trei zile de administrare, din cauza acțiunii asupra D2-receptorilor celulelor lactotrofe situate în afara BHE^{(8,9,10,13,14,16,17)}.

Antidepresivele

După probabilitatea producerii HPL, antidepresivele s-au subdivizat astfel: cu risc înalt – antidepresivele triciclice (amoxapină, clomipramină); cu risc mic – antidepresivele triciclice (amitriptilină, nortriptilină, desipramină, imipramină); inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (fluvoxamină, fluoxetină, paroxetină, sertralină, citalopram, excitalopram); inibitorii MAO (fenelzină, clorgilină, pargilină). În același timp, inhibitorii recaptării noradrenalinei și serotoninei (duloxetină, venlafaxină, milnacipran), antidepresivele atipice (bupropion, mirtazapină), inhibitorii selectivi ai recaptării noradrenalinei (reboxetină), modulatorii serotoninergici (trazodonă, nefazodonă, vortioxetină, indoramină) și antagoniștii NMDA receptorilor (esketamină) nu au afectat nivelul PL ori s-au raportat doar unele cazuri de influențare a nivelului PL. Mecanismele principale posibile care stau la baza HPL sunt determinate de modularea indirectă a eliberării PL de serotonină și stimularea neuronilor GABA-ergici prin serotonină. Rolul receptorilor adrenergici nu este clar. Antidepresivele triciclice (amitriptilină, clomipramină, desipramină, amoxapină) produc o HPL ușoară, prin blocarea recaptării noradrenalinei și serotoninei și creșterea tonusului serotoninergic. Amoxapina a crescut nivelul PL, posibil și prin acțiune D2-dopaminoblocantă. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei pot induce HPL prin inhibarea recaptării serotoninei. Printre preparatele acestei grupe de antidepresive, HPL s-a constatat cel mai frecvent la sertralină, apoi la fluoxetină, paroxetină și fluvoxamină. Inhibitorii MAO, prin dereglarea metabolizării monoaminelor, produc HPL ușoară, asimptomatică. De regulă, la utilizarea antidepresivelor, monitorizarea regulată a PL s-a recomandat doar în cazul prezenței simptomelor caracteristice, iar când nivelul PL depășeşte 25 ng/ml, este necesar diagnosticul diferențial. Managementul clinic se reduce la suspendarea preparatului (timp de două săptămâni) și substituția cu alt antidepresiv mai puțin probabil a produce HPL, cu dozarea PL după două-patru săptămâni^{(6,7,9,10,14,17)}.

Opioidele

S-a constatat că opioidele și peptidele opioide endogene pot fi responsabile de HPL^{(2,4,10,13,14)}.

În studiile experimentale, s-a demonstrat că opioidele stimulează secreția de PL prin excitarea receptorilor opioizi μ, κ și δ, cu inhibarea paralelă a eliberării hormonului de eliberare a gonadotropinelor și a axei gonadale. Administrarea naloxonei, antagonist al opioidelor, înainte de morfină și metadonă, a preîntâmpinat creșterea PL. S-a relatat că peptidele opioide endogene și opioidele influențează căile dopaminergice și serotoninergice din hipotalamus și secreția hormonală a hipofizei. Studiile experimentale și clinice au demonstrat că HPL indusă de opioide a fost în funcție de doză și cauzată indirect de creșterea eliberării PL prin inhibarea eliberării de dopamină și/sau stimularea secreției hormonului eliberator al gonadotropinelor. Concomitent, creșterea nivelului a apărut şi în contextul administrării dopaminoblocantelor, sugerând că HPL poate fi determinată și de alte mecanisme. La utilizarea metadonei s-a relatat o creștere tranzitorie la două-patru ore după fiecare doză, cu niveluri normale ale PL pe termen lung. HPL a fost raportată la utilizarea de scurtă și lungă durată a opioidelor. Concomitent, la circa 63% dintre bărbații tratați timp îndelungat cu opioide, se constată hipogonadism^(2,10,13,14).

Antisecretoarele gastrice

Utilizarea frecventă în practica medicală a inhibitorilor pompei protonice (IPP) și H2-histaminoblocantelor (H2-HB) a atras atenția asupra reacțiilor adverse, precum ginecomastia și dereglările sexuale. S-a relatat că, la administrarea de durată a IPP, crește riscul de HPL și tulburări sexuale, precum ginecomastie, impotență, dereglări ale ciclului menstrual și galactoree. Hiperprolactinemia a fost raportată la folosirea omeprazolului, esomeprazolului și lansoprazolului, cu raportări de caz la utilizarea pantoprazolului și rabeprazolului. Creşterea nivelului PL ar putea fi cauzată de: blocarea dopaminoreceptorilor; interferența cu căile serotoninergice; modularea sistemelor opioidergice; reducerea clerance-ului PL. În cazul omeprazolului și esomeprazolului, se consideră că HPL poate fi datorată inhibării CYP3A4, cu diminuarea metabolismului și creşterea nivelului estrogenilor în sânge, care pot stimula producerea de PL^{(1,3,6,7,10,12,13,14)}.

S-a raportat că H2-HB, îndeosebi cimetidina și ranitidina, pot induce HPL la 5% dintre pacienți. S-a demonstrat că stimularea H1-receptorilor crește secreția de PL prin inhibarea sistemului dopaminergic. Concomitent, s-a relatat că excitarea H2-receptorilor inhibă secreția de PL prin intermediul unui mecanism nondopaminergic, care implică beta-endorfina, peptida intestinală vasoactivă și vasopresina. În studii experimentale s-a constatat că HPL indusă de cimetidină a fost prevenită prin administrarea de benzodiazepine, fapt care a condus la presupunerea că HPL poate fi mediată de sistemul GABA-ergic^(10,13,14).

Antihipertensivele

Utilizarea unor antihipertensive precum alfa-metildopa, verapamilul, rezerpina și labetalolul a fost asociată cu HPL. Alfa-metildopa a determinat creșterea PL, posibil prin inhibarea DOPA-decarboxilazei și transformarea levodopei în dopamină.

Administrarea unei doze de 0,75-1 de preparat a indus o creştere a PL peste trei-patru ore, iar la utilizarea de durată s-au raportat niveluri de trei-patru ori mai mari ale PL. La pacienți s-a constatat ginecomastie, un efect advers al metildopei. Analiza literaturii a demonstrat că, dintre blocantele canalelor de calciu, doar verapamilul poate fi responsabil de creșterea de două ori a nivelului PL și de galactoree. S-a presupus că HPL indusă de verapamil poate fi determinată de blocarea N-canalelor și de diminuarea influxului de calciu în tractul tuberoinfundibular, cu reducerea eliberării dopaminei.

Labetalolul, un alfa-beta-adrenoblocant, a cauzat, la administrarea intravenoasă, creşterea PL, posibil prin implicarea în căile dopaminergice centrale. Rezerpina, un simpatolitic și neuroleptic utilizat în tratamentul schizofreniei și hipertensiunii arteriale, prin inhibarea transportului și depozitării dopaminei în granulele secretoare, poate cauza HPL. S-a raportat o incidență mai mare a ginecomastiei la tratamentul cu rezerpină^{(6,7,10,12,13,14)}.

Estrogenii

Utilizarea anticoncepționalelor orale combinate estrogen-progestative a determinat o creştere cu 12-30% a nivelului PL. Acest efect s-a dovedit a fi absent la preparatele de generație nouă care conțin doze mici de estrogeni sau sunt combinate cu antiandrogeni. Implicarea estrogenilor în secreția de PL s-a ­demonstrat prin restabilirea nivelului PL la tratamentul de substituție hormonală la femeile în postmenopauză. Mecanismele HPL induse de estrogeni pot fi cauzate de: creșterea transcripției genei și sintezei PL prin interacțiunea cu receptorii estrogenici intracelulari ai celulelor lactotrofe; modificarea răspunsului lactotrofelor la alți reglatori; inhibarea sintezei dopaminei în tractul tuberoinfundibular; reducerea expresiei dopaminoreceptorilor; stimularea hiperplaziei lactotrofelor^(6,10,14).

Concluzii

Analiza literaturii a demonstrat că HPL poate fi indusă de un număr semnificativ de medicamente la utilizarea de scurtă și, îndeosebi, de lungă durată. Creşterea nivelului prolactinei se poate realiza la nivelul hipotalamusului și hipofizei, prin influențarea sistemului dopaminergic, serotoninergic, opioidergic, GABA-ergic și histaminergic, precum și prin influențarea axei gonadale (figura 1).    

Autor corespondent: Nicolae Bacinschi E-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.