Medicamente antipsihotice

Schizofrenia este una dintre tulburările psihiatrice cele mai complexe, manifestându-se cu simptome diverse. Afectează aproximativ 0,7% din populaţia planetei, prevalenţa fiind egală la ambele sexe; simptomele apar de obicei la sfârşitul adolescenţei sau în prima perioadă a vieţii adulte, iar tratamentul se face pe perioade îndelungate, uneori toată viaţa. Tulburările cognitive şi simptomele negative pot determina autonomie şi funcţionalitate scăzute ale indivizilor; integrarea socială este de asemenea afectată. Schizofrenia este o cauză importantă de dizabilitate în rândul adulţilor, fiind asociată cu rate substanţial mai scăzute de ocupare a forţei de muncă, de căsătorie şi de viaţă independentă în comparaţie cu populaţia generală. Totuşi, diagnosticarea precoce şi apariţia de noi medicamente au condus la rezultate mai bune, cu potenţial de remisiune şi recuperare⁽¹⁾.

Fiziopatologie

Există mai multe ipoteze privind neurobiologia schizofreniei; se crede că diferite transmisii sinaptice sunt afectate, în zone diferite ale creierului. Una dintre ipotezele adoptate de comunitatea ştiinţifică este că domeniile diferite de simptome schizofrenice sunt generate de zone cerebrale unice, diferite⁽²⁾.

Ipoteza dopaminergică, care pune psihozele pe seama unei hiperfuncţii dopaminergice cerebrale, este cea mai veche teorie fiziopatologică. Are la bază faptul că substanţele care stimulează funcţia dopaminergică (cocaina sau amfetaminele) produc ori agravează manifestările psihotice, iar medicamentele care deprimă transmisia dopaminergică antagonizează manifestările psihotice (clorpromazina, primul medicament antipsihotic, este un antagonist dopaminergic postsinaptic). De fapt, în schizofrenie apar şi hiperfuncţie, şi hipofuncţie dopaminergică, în zone diferite ale creierului. Mai nou, se vorbeşte despre ipoteza dereglărilor dopaminergice, conform căreia hiperactivitatea dopaminergică în calea mezolimbică contribuie la simptomele pozitive ale psihozei, în timp ce hipoactivitatea dopaminergică la nivelul căii mezocorticale din cortexul prefrontal poate contribui la simptome negative; afectarea presinaptică dopaminergică pare a fi, de asemenea, importantă în schizofenie⁽³⁾.

Anomaliile dopaminergice pot, de asemenea, apărea consecutiv altor afectări sinaptice. O afectare combinată a transmisiilor dopaminergice şi glutamatergice poate apărea. Observaţia că antagonişti ai receptorilor NMDA (N-metil-D-aspartat), precum fenciclidină sau ketamină, pot genera o stare psihotică asemănătoare schizofreniei a dat naştere ipotezei că schizofrenia s-ar datora unei anomalii în formarea sinapselor glutamatergice de tip NMDA în timpul dezvoltării neuronale⁽²⁾.

Simptomatologie şi aspecte clinice

O manieră mai nouă şi mai complexă de abordare a simptomelor schizofreniei le clasifică pe acestea în simptome pozitive, simptome negative, simptome cognitive, simptome afective şi simptome agresive⁽²⁾.

Se crede că simptomele pozitive sunt modulate de circuite mezolimbice afectate. Simptomele pozitive reflectă pierderea legăturii cu realitatea şi pot lua aspecte dramatice, perturbând abilitatea pacientului de a interacţiona cu ceilalţi:

• delir

• halucinaţii

• limbaj şi comunicare distorsionate sau exagerate

• discurs dezorganizat

• comportament dezorganizat

• comportament catatonic

• agitaţie⁽²⁾.

Simptomele negative se crede că îşi au originea în disfuncţii ale circuitelor mezocorticale sau ale unor regiuni mezolimbice precum nucleul accumbens, care este implicat în circuitele de recompensă şi motivaţie. Simptomele negative sunt mai puţin dramatice, dar sunt asociate cu lungi perioade de spitalizare şi cu funcţionare socială inadecvată. Simptomele negative sunt:

• afect tocit – restrângeri în numărul şi intensitatea perceperii şi exprimării emoţiilor

• retragere emoţională (pacientul se simte amorţit, gol pe dinăuntru; îşi aduce aminte puţine experienţe emoţionale)

• slabă conectare cu alţi oameni

• pasivitate

• retragere socială – scăderea interesului pentru interacţiune socială;

• scăderea interesului sexual

• dificultăţi în raţionarea abstractă

• lipsa spontaneităţii

• gândire stereotipică

• alogie – restrângeri în fluenţa şi producerea gândurilor şi discursului (sărăcia limbajului; pacientul vorbeşte puţin şi foloseşte puţine cuvinte)

• anhedonie – reducerea abilităţii de a experimenta plăcere (dispare interesul pentru activităţi care anterior erau plăcute)

• avoliţie – reducerea dorinţei, motivaţiei şi persistenţei; restrângeri ale iniţierii comportamentelor orientate către un scop; scăderea abilităţii de a desfăşura activităţile zilnice şi/‌sau de a avea o bună igienă personală

• tulburări de atenţie⁽²⁾.

Simptomele afective sunt asociate cu cortexul prefrontal ventromedial. Dispoziţia depresivă, dispoziţia anxioasă, vina, iritabilitatea, ruminaţia acompaniază schizofrenia, chiar dacă uneori nu îndeplinesc criteriile pentru a fi considerate comorbidităţi. Totuşi, este important diagnosticul diferenţial⁽²⁾.

Simptomele agresive sunt legate de controlul impulsurilor şi sunt asociate cu disfuncţii în prelucrarea informaţiei în cortexul orbitofrontal şi în amigdală. Comportamentele verbale abuzive şi agresivitatea fizică pot fi confundate cu simptome pozitive sau le pot însoţi⁽²⁾.

Simptomele cognitive sunt asociate unor disfuncţii în cortexul prefrontal dorsolateral. Simptomele cognitive sunt manifestarea disfuncţiei executive, implicând probleme de reprezentare, de menţinere şi de urmărire a obiectivelor şi de alocare a resurselor emoţionale. Simptomele cognitive sunt important de recunoscut şi monitorizat, deoarece sunt mai puternic corelate cu funcţionarea în lumea reală decât simptomele negative⁽²⁾.

Stabilirea diagnosticului de schizofrenie se face clinic, deoarece nu există evaluări psihologice, imagistică cerebrală sau examene de laborator care să confirme diagnosticul⁽³⁾.

Tratamentul schizofreniei include administrarea de antipsihotice, reabilitare socială prin intermediul programelor de suport comunitar şi psihoterapie. Obiectivele generale ale tratamentului schizofreniei sunt următoarele⁽⁴⁾:

• reducerea severităţii simptomelor psihotice

• păstrarea funcţiei psihosociale

• prevenirea reapariţiei episoadelor simptomatice şi a deteriorării asociate

• reducerea utilizării substanţelor folosite în scop recreaţional.

Aderenţa la medicaţie este de maximă importanţă. Reacţiile adverse şi înţelegerea alterată a afecţiunii şi a importanţei medicaţiei determină ca mulţi pacienţi cu schizofrenie să fie neaderenţi la medicaţie. Neaderenţa la medicaţia orală este un predictor al rezultatelor clinice nesatisfăcătoare în controlul schizofreniei⁽⁵⁾. Formele farmaceutice retard cu administrare la câteva săptămâni sunt de ales la pacienţii neaderenţi.

Antipsihotice de generaţia I

Antipsihoticele de generaţia I sunt antagonişti cu afinitate înaltă ai receptorilor D2. În administrare cronică, aceste medicamente blochează receptorii D2 din striat şi alte căi dopaminergice, în procente variabile, între 60% (când se instalează eficacitatea clinică antipsihotică) şi 80% (cu apariţia reacţiilor adverse endocrine hiperprolactinemice sau neurologice extrapiramidale). Începând cu anii 1990, antipsihoticele de a doua generaţie au început să le înlocuiască pe cele de primă generaţie ca terapie de primă linie a schizofreniei⁽³⁾.

O clasificare a antipsihoticelor de generaţia I este următoarea:

• antipsihotice cu potenţă scăzută – includ tioridazina şi clorpromazina

• antipsihotice cu potenţă ridicată – includ haloperidol, flufenazină, tiotixen şi pimozidă⁽⁶⁾.

Antipsihoticele tipice sunt frecvent asociate cu sindrom extrapiramidal cu debut precoce, manifestat cu acatizie (nelinişte motorie sau subiectivă), distonie (spasm muscular) şi pseudoparkinsonism (akinezie, tremor şi rigiditate) cauzate de blocajul dopaminergic din căile nigrostriatale⁽⁶⁾.

Şi alte reacţii adverse ale antipsihoticelor tipice provin din neselectivitatea acestor medicamente la nivelul receptorilor. Sedarea este mediată de antagonizarea receptorilor H₁; efectele secundare anticolinergice (constipaţie, vedere înceţoşată, gură uscată şi retenţie urinară) sunt cauzate de antagonismul la nivelul receptorului M₁; blocarea receptorilor α₁ este asociată cu hipotensiune arterială ortostatică şi tahicardie. Prelungirea QT poate apărea la antipsihoticele cu potenţă mai mică, precum tioridazina⁽⁶⁾.

Antipsihotice de generaţia a II-a

Antipsihoticele de generaţia a II-a, sau antipsihoticele atipice, pot avea diferite profiluri de legare de receptori. Pot fi antagonişti serotoninergici, antagonişti dopaminergici cu disociere rapidă, antagonişti parţiali dopaminergici sau agonişti parţiali serotoninergici pe receptorii 5-HT_1A⁽³⁾. În ciuda mecanismelor de acţiune eterogene, antipsihoticele atipice nu diferă în eficacitate între ele, doar clozapina având eficacitate superioară, demonstrată la pacienţii cu schizofrenie rezistentă la tratament.

Efectele adverse neurologice (diskinezie tardivă sau sindrom extrapiramidal) provocate de antipsihoticele de generaţia a II-a sunt mai reduse şi mai puţin frecvente decât ale celor de generaţia I.

Aripiprazol (Abilify®, compr. 10 mg, 15 mg, sol. orală 1 mg/ml, sol. inj. 7,5 mg/ml şi generice) este un agonist-antagonist al receptorilor D₂. Aripiprazolul este, de asemenea, un agonist parţial pe receptorii 5-HT_1A; acţionează ca antagonist pe receptorii 5-HT_2A şi are afinitate pentru receptorii D₃; are o afinitate moderată pentru receptorii adrenergici α₁ şi histaminergici H₁, fără afinitate apreciabilă pentru receptorii muscarinici M₁. La pacienţii metabolizatori lenţi CYP2D6, administrarea se începe cu o jumătate din doza obişnuită, cu ajustare în funcţie de eficacitatea clinică. Sedarea, greaţa şi vărsăturile sunt efecte secundare observate cel mai des. Creşterile în greutate sau creşteri ale concentraţiilor plasmatice de lipide ori glucoză sunt în general neglijabile. Aripiprazolul nu este asociat cu creşteri ale prolactinei serice; pacienţii care trec la aripiprazol de la alte antipsihotice pot prezenta scăderi ale prolactinei⁽³⁾.

Asenapina (Sycrest®, compr. sublinguale 10 mg) este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderat-severe asociate cu tulburarea bipolară de tip I la adulţi. Mecanismul său de acţiune este antagonist pe receptorii 5-HT_2A şi D₂. De asemenea, prezintă o afinitate ridicată pentru alţi receptori serotoninergici şi dopaminergici, precum şi pentru receptorii α₁ şi α₂ adrenergici şi receptorii H₁. Comprimatele sublinguale se lasă să se dizolve complet în salivă, sublingual, fără a fi mestecate sau înghiţite (dacă este înghiţită, substanţa are o biodisponibilitate foarte scăzută; după administrare, pacienţii nu trebuie să bea sau să mănânce timp de 10 minute). Reacţiile adverse frecvente includ somnolenţă, ameţeli şi acatizie; poate, de asemenea, determina, rar, reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie şi angioedem. Parametrii metabolici şi greutatea sunt puţin afectate⁽³⁾.

Brexpiprazol (Rxulti®, compr. film. 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg) este un agonist parţial al receptorilor 5-HT_1A, D₂ şi D₃. Este, de asemenea, un antagonist al receptorilor 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT₇, α₁, α₂ şi H₁. Are o afinitate neglijabilă pentru receptorii muscarinici. La metabolizatorii lenţi CYP2D6, doza folosită ar trebui să fie redusă la jumătate. Cele mai frecvente efecte secundare sunt creşterea în greutate şi acatizia (care este mai puţin frecventă decât cea produsă de aripiprazol)^(7,3).

Cariprazina (Reagila®, caps. 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg) este un agonist parţial al receptorilor D₃ şi în mai mică măsură D₂. Se administrează o dată pe zi, având un timp de înjumătăţire lung. La iniţierea tratamentului şi la schimbarea dozei, monitorizarea efectelor secundare se face timp de câteva săptămâni. Cele mai frecvente efecte secundare sunt acatizie, sindrom extrapiramidal, greaţă, vărsături, somnolenţă şi nelinişte. Medicamentul le este contraindicat celor care au o reacţie de hipersensibilitate cunoscută la cariprazină ^(8,3).

Clozapina (Leponex®, compr. 25 mg, 100 mg) este prototipul antipsihoticelor de generaţia a II-a. În prezent este rezervată schizofreniei rezistente la tratament, din cauza profilului său neobişnuit de efecte secundare. Ar trebui să fie luată în considerare la toţi pacienţii care nu răspund la cel puţin două antipsihotice adecvate. Are efecte benefice împotriva agresiunii şi tendinţei de sinucidere, fiind folosită pentru reducerea riscului de comportament suicidar recurent în schizofrenie sau în tulburarea schizoafectivă. Reacţiile adverse importante ale clozapinei includ agranulocitoză, convulsii, miocardită şi alte efecte adverse cardiovasculare şi respiratorii şi mortalitate crescută la pacienţii vârstnici cu psihoză legată de demenţă⁽⁹⁾.

Lurasidona antagonizează receptorii D₂ şi 5-HT_2A, este antagonist cu afinitate moderată al receptorilor adrenergici α₂ şi este un agonist parţial la 5-HT_1A. Administrarea împreună cu alimente creşte absorbţia. Reacţiile adverse includ somnolenţă, acatizie, greaţă, parkinsonism şi agitaţie. Modifică minimum greutatea corporală şi alţi parametri metabolici⁽³⁾.

Olanzapina are o afinitate mai mare pentru 5-HT_2A decât pentru receptorii D₂. De asemenea, are afinitate pentru situsuri de legare ale receptorilor dopaminergici D₄ şi D₃, serotoninergici 5-HT₃ şi 5-HT6, adrenergici α₁, muscarinici M_1-5 şi histaminergici H₁. Olanzapina are o rată scăzută de apariţie a sindromului extrapiramidal şi provoacă creşteri uşoare, tranzitorii ale prolactinei. Olanzapina provoacă o creştere semnificativă în greutate, similar clozapinei şi mai mare decât cea produsă de alte antipsihotice de generaţia a II-a. Olanzapina este, de asemenea, asociată cu hipertrigliceridemie, creşterea glicemiei à jeun şi cu diabet de tip 2 cu debut nou; astfel, poate determina instalarea sindromului metabolic. Printre antipsihoticele atipice de primă linie, este asociată cu cele mai mari creşteri ale acestor parametri metabolici⁽³⁾.

Paliperidon este metabolitul 9-hidroxilat al risperidonei, având un mecanism asemănător de acţiune (antagonist cu afinitate mai mare pentru receptorii 5-HT_2A comparativ cu receptorii D₂) şi o eficacitate similară risperidonei. Fiind excretat majoritar ­nebiotransformat, este unul dintre puţinele antipsihotice a cărui utilizare nu necesită ajustare la pacienţii cu insuficienţă hepatică⁽³⁾.

Quetiapina (Seroquel, compr. elib. prel. 150 mg şi generice de diferite concentraţii) are o structură asemănătoare structural clozapinei şi olanzapinei, având afinitate ridicată pentru receptorii 5-HT_2A şi afinitate mai mică pentru receptorii D₂ şi D₁. Are o anumită afinitate pentru receptorii α₁, α₂ şi H₁ şi afinitate minimă pentru receptorii muscarinici. Quetiapina poate avea efecte benefice în anxietate şi depresie. Efectele secundare extrapiramidale şi creşterile de prolactină sunt mai puţin frecvente. Poate determina hipotensiune ortostatică. Sedarea este în general tranzitorie. Pot apărea creşteri uşoare în greutate şi creşteri minore ale trigliceridelor. Trebuie evitată utilizarea quetiapinei cu medicamente care pot prelungi intervalul QT sau la pacienţii cu QT prelungit. Quetiapina a fost asociată cu hipotiroidie doză-dependentă⁽³⁾.

Risperidona (Rispolept®), un derivat de benzizoxazol, a fost primul antipsihotic de generaţia a II-a orală care a devenit disponibil sub formă de generice (compr. 1 mg, 2, mg, 3 mg, 4 mg). Are o afinitate mare de legare pentru receptorii 5-HT_2A şi D₂; blochează şi receptorii α₁ şi α₂ şi, într-o mică măsură, receptorii colinergici⁽³⁾.

Formele orale sunt indicate în tratamentul schizofreniei şi în gestionarea episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării afective bipolare. Se poate folosi pentru prevenirea recidivei şi este asociat cu rate de recidivă semnificativ mai mici decât tratamentul cu haloperidol pe termen lung. În tratamentul de scurtă durată (până la 6 săptămâni) se poate folosi pentru gestionarea agresiunii persistente la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă care nu răspund la măsurile nefarmacologice şi când există riscul de violenţă şi autoagresivitate, precum şi la copii de peste 5 ani şi la adolescenţi cu funcţii intelectuale sub medie sau cu retard mintal adecvat diagnosticat⁽¹⁰⁾.

La doze mai mici sau egale cu 6 mg/zi, sindromul extrapiramidal este rar, deşi dozele mai mari sunt asociate cu o incidenţă mai mare. Risperidona este adesea asociată cu hiperprolactinemie într-o măsură mai mare decât majoritatea celorlalte antipsihotice. Hiperprolactinemia poate duce uneori la amenoree, galactoree, ginecomastie şi la disfuncţii sexuale. Pot apărea creştere în greutate uşoară sau moderată şi creşteri uşoare ale lipidelor serice şi ale glicemiei⁽³⁾.

Ziprasidon (Zypsila®, caps. 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg) blochează receptorii D₂ şi se leagă cu o afinitate mai mare la receptorii centrali 5-HT_2A. Are o afinitate relativ mare pentru receptorii 5-HT_2C, 5-HT_1D, α₁‑adrenergici şi D₁. Administrarea odată cu alimente duce la niveluri de absorbţie de două ori mai mari decât cele ale administrării pe stomacul gol. Riscurile de sindrom extrapiramidal, creştere în greutate şi creşteri ale lipidelor serice sunt scăzute. Ziprasidona determină prelungirea intervalului QT la adulţi. Trebuie evitată utilizarea ziprasidonei împreună cu medicamente care pot prelungi intervalul QT sau la pacienţii cu boli existente asociate cu QT prelungit. Rar, poate produce reacţii adverse cu eozinofilie şi cu simptome sistemice (DRESS)⁽³⁾.

Antipsihoticele injectabile cu acţiune îndelungată sunt o opţiune pentru pacienţii cu antecedente de neaderenţă la medicaţie sau la acei pacienţi care preferă o administrare rară. Eficacitatea şi siguranţa corespondentului oral al antipsihoticului depot injectabil ar trebui stabilite înainte de conversia la forma depot. Dozele echivalente de forme depot nu prezintă un risc mai mare de efecte adverse decât antipsihoticul oral, cu excepţia durerii la locul injectării⁽⁶⁾.

Astfel de antipsihotice injectabile cu durată lungă sunt:

• aripiprazol (Abilify Maintena®, sol. inj. 400 mg – adm. 300-400 mg pe lună)

• haloperidol decanoat

• olanzapină (Zypadhera®, pulb. pt. sol. inj. 210 mg, 300 mg – adm. la 2 săpt.; 405 mg – adm. la 4 săpt.)

• paliperidona (Xeplion®, susp. inj. 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg – adm. lunar; Trevicta, susp. inj. 175 mg, 263 mg, 350 mg, 525 mg – adm. la 3 luni)

• risperidona (Rispolept Consta®, pulb. inj. 25 mg, 37,5 mg, 50 mg – adm. la 2 săpt.)⁽¹¹⁾.

Monitorizarea şi gestionarea adecvată a reacţiilor adverse împiedică abandonul tratamentului.

Efectele secundare extrapiramidale sunt reduse la aripiprazol, brexpiprazol, cariprazină, quetiapină, ziprasidonă şi sunt ridicate pentru lurasidonă, paliperidonă şi risperidonă⁽¹⁾.

Hiperprolactinemia este asociată cu disfuncţii sexuale, ginecomastie şi cu cicluri neregulate. Hiperprolactinemia este mai frecventă la risperidonă şi paliperidonă şi mai puţin frecventă la aripiprazol, brexpiprazol, cariprazină, clozapină, lurasidonă şi quetiapină⁽¹⁾.

Riscul de prelungire a intervalului QT variază între antipsihotice. Aripiprazolul şi lurasidona prezentă un risc relativ mai mic comparativ cu alte astfel de medicamente, în timp ce ziprasidona are risc aritmogen important⁽¹⁾.

Efectele anticolinergice (de exemplu, gură uscată, constipaţie, micţiuni dificile) sunt problematice pentru clozapină, cariprazină, olanzapină şi quetiapină şi mai puţin asociate cu brexpiprazol, asenapină şi lurasidonă⁽¹⁾.

Antipsihoticele pot determina efecte adverse secundare, precum creştere în greutate, hiperglicemie şi anomalii lipidice. Creşterea în greutate poate fi cauzată de o combinaţie de stil de viaţă şi efecte ale medicamentelor asupra unor neurotransmisii implicate în reglarea comportamentului alimentar (serotoninergic, histaminergic şi dopaminergic); deşi toate antipsihoticele pot fi asociate cu creşterea în greutate prin creşterea poftei de mâncare şi a aportului alimentar, mai frecvent produc acest lucru ­antipsihoticele atipice precum clozapina, olanzapina, quetiapina şi risperidona. Aceleaşi substanţe au şi un risc mai mare de anomalii lipidice. Riscul de dereglare a metabolismului glucidic sau de instalare a unui diabet cu debut nou este mai mare pentru medicamentele care favorizează creşterea greutăţii corporale ori a concentraţiilor plasmatice de lipide; în cazuri rare, clozapina şi olanzapina pot produce cetoacidoză diabetică, chiar şi în absenţa unei creşteri semnificative în greutate⁽³⁾.

Folosirea antipsihoticelor poate fi asociată sindromului neuroleptic malign, manifestat cu hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă, alterarea conştienţei şi creşterea concentraţiilor serice de creatin-fosfokinază. Afectarea musculară poate merge până la rabdomioliză, care poate fi însoţită de mioglobinurie şi insuficienţă renală acută⁽³⁾.

Concluzie

Educaţia pacientului şi tratamentul psihosocial trebuie să însoţească tratamentul medicamentos. Educaţia pacientului şi a familiei cu privire la beneficiile şi riscurile medicamentelor antipsihotice şi la importanţa aderenţei la tratament trebuie să fie continuă şi integrată în managementul farmacologic. Discuţiile despre utilizarea medicamentelor oferă o şansă de a oferi educaţie despre boală şi tratament, inclusiv natura şi cursul schizofreniei. Suportul psihosocial este destinat să îmbunătăţească funcţionarea psihosocială, stima de sine şi satisfacţia cu viaţa. Cele mai utilizate forme de suport social sunt formarea abilităţilor sociale, terapia cognitiv‑comportamentală şi remedierea cognitivă. Împreună cu terapia medicamentoasă, aceste intervenţii cresc calitatea vieţii pacienţilor afectaţi de schizofrenie.