Medicamente asociate cu dezvoltarea neuropatiilor periferice: implicaţii clinice și farmacologice

Introducere

Neuropatia periferică indusă medicamentos (NPIM) este o afecțiune neurologică definită prin afectarea multiplă a nervilor periferici, în special a fibrelor senzitive și motorii, apărută ca reacție adversă la diverse clase de medicamente. Această formă de neuropatie face parte din categoria reacțiilor iatrogene și poate apărea în urma administrării unor agenți chimioterapici, antimicrobieni, medicamente cardiovasculare, psihotrope, anticonvulsivante și altele. Deși nu toate cazurile de neuropatie necesită tratament farmacologic specific, în multe situații simptomele se ameliorează odată cu întreruperea medicamentului cauzal, sugerând un caracter reversibil. Totuși, există și cazuri în care neuropatia continuă să progreseze o perioadă după oprirea tratamentului – fenomen cunoscut sub denumirea de „coasting”. În literatura de specialitate, neuropatia indusă de medicamente reprezintă o provocare clinică importantă, iar această temă continuă să fie explorată în contextul mecanismelor de apariție, strategiilor de prevenție și opțiunilor terapeutice actuale⁽¹²⁾.

NPIM reprezintă una dintre cele mai frecvente și grave forme de dizabilitate neurologică în rândul adulților supuși tratamentelor pe termen lung. Ea poate provoca afectări persistente ale funcției senzoriale și motorii, influențând semnificativ calitatea vieții. Printre manifestările clinice se numără durerile, amorțeala și slăbiciunea musculară, care în cazuri severe restricționează activitățile cotidiene, capacitatea de muncă și mobilitatea. Impactul socioeconomic este major: costurile spitalizărilor, consulturilor, terapiei de reabilitare și ajustărilor terapeutice sunt substanțiale^(26,34).

Studiile arată că aproximativ 48% dintre pacienții adulți tratați cu chimioterapie dezvoltă neuropatie periferică, iar în prima lună după tratament prevalența urcă la 68%, scăzând la 30% după șase luni. La copii și adolescenți, frecvența neuropatiei periferice induse de chimioterapie (NPIC) poate depăși 85%, în funcție de regimul chimioterapic și doza administrată. Agenții cei mai implicați sunt taxanii, derivații de platină și inhibitorii proteazomilor, cu o prevalență estimată între 30% și 40%^(32,35,36).

Sunt descrise mai multe mecanisme principale implicate în NPIM: modificări covalente, lezarea organitelor celulare, activarea căilor inflamatorii intracelulare, defectele în transportul axonal și canalopatiile – excluzând disfuncția metabolică specifică neuropatiei diabetice. Modificările covalente apar preponderent în cazul medicamentelor pe bază de platină, care se leagă selectiv de ADN-ul neuronal din ganglionii spinali, ducând la apoptoză și neuropatie. Afectarea organitelor, precum mitocondriile și reticulul endoplasmatic, este frecventă în cazul taxanilor, care destabilizează microtubulii, induc stres oxidativ și declanșează moartea celulară. Inflamația intracelulară, declanșată de afectarea neuronală în chimioterapie, activează căile apoptotice. Instabilitatea microtubulară indusă de paclitaxel, cisplatin și bortezomib afectează transportul axonal, iar oxaliplatina dereglează canalele ionice, crescând excitabilitatea neuronală și favorizând neuropatia senzitivă^(6,8,14).

Subtipurile de NPIM sunt clasificate în funcție de mecanismul predominant de afectare și de medicamentele implicate. Astfel, se disting neuropatii: axonale (de exemplu, cauzate de cisplatină), demielinizante (de exemplu, asociate cu amiodarona), senzoriale pure (de exemplu, izoniazida), motorii sau mixte^(14,23).

Severitatea clinică a NPIM este evaluată folosind scale standardizate: Total Neuropathy Score (TNS), FACT/GOG-Ntx (pentru calitatea vieții legată de neuropatia senzorială) și CI-CTAE (pentru evaluarea severității efectelor neurotoxice). Gravitatea neuropatiei este evaluată pe o scară de la 1 la 4 sau 5, conform criteriilor CTCAE, unde gradul 1 indică parestezii ușoare, iar gradele 3-4 implică pierderi importante ale funcției motorii și senzoriale. Instrumente precum EORTC QLQ-CIPN20 sunt frecvent utilizate pentru a cuantifica impactul asupra calității vieții, iar neuropatia senzorială indusă de chimioterapie este adesea evaluată prin scale cumulative, care includ teste de sensibilitate la vibrații, reflexe și durere^(16,28).

Deși NPIM reprezintă doar aproximativ 4% din totalul neuropatiilor, incidența sa crește semnificativ în terapie oncologică, până la 60% dintre pacienții tratați cu chimioterapie dezvoltând simptome neuropatice cauzate de agenți neurotoxici. Acumularea progresivă a neurotoxinelor determină degenerescența axonală distală, un proces care poate fi asociat cu demielinizarea⁽¹⁴⁾.

Definiția și criteriile de diagnostic pentru NPIM au fost stabilite în ghidurile oncologice și studiile clinice în contextul prevalenței crescute a neurotoxicității la pacienți supuși chimioterapiei. Măsurile terapeutice utilizate în NPIM includ oprirea medicamentului responsabil, ajustarea dozelor și utilizarea de analgezice utilizate în durerea neuropată, precum duloxetina. Reabilitarea neuromotorie prin exerciții adaptate (mers, echilibru, coordonare) are rol important în menținerea funcției senzitiv-motorii și limitarea dizabilității^(18,25,33).

Din punct de vedere farmacologic, duloxetina este preparatul preferențial cu un grad avansat de dovezi pentru tratarea simptomelor neuropatice în NPIM sau NPIC. Alte opțiuni includ gabapentinoide sau antidepresive triciclice, însă acestea sunt utilizate cu precauție, în funcție de toleranța pacientului. În cazul durerilor persistente se poate utiliza tratamentul topic (creme cu mentol, capsaicină) sau terapii complementare, cum sunt exercițiile fizice ghidate și fiziokinetoterapia, care contribuie la refacerea coordonării și a echilibrului⁽²⁵⁾.

Totuși, NPIM este adesea subdiagnosticată și submonitorizată în practica medicală, deoarece simptomele se suprapun frecvent cu alte afecțiuni, iar protocoalele standard de evaluare periodică lipsesc. Monitorizarea regulată prin examene clinice și instrumente standardizate de autoevaluare (PROMs) este esențială pentru identificarea timpurie a neuropatiei și ajustarea tratamentului. Datorită prevalenței ridicate și impactului asupra calității vieții, NPIM trebuie să primească o atenție mai mare din partea medicilor. Înțelegerea cauzelor și mecanismelor acestei afecțiuni este crucială pentru aplicarea unor măsuri eficiente de prevenire și tratament^(14,25).

Materiale și metodă

S-a realizat o analiză detaliată a literaturii de specialitate privind neuropatia periferică indusă medicamentos (NPIM), de pe platforme științifice precum PubMed, Google Scholar, ReasearchGate, MEDLINE, selectând articole publicate între anii 2015 și 2024. În procesul de îmbunătățire a limbajului, verificare gramaticală, traducere a textului și structurare a documentului, a fost folosit ChatGPT (OpenAI, versiunea GPT-5) ca instrument de suport, fără a substitui contribuția intelectuală, interpretarea științifică sau analiza personală. Am utilizat următoarele cuvinte-cheie: neuropatie periferică indusă de medicamente, neuropatie periferică indusă de chimioterapie, neuropatie axonală, agenți neurotoxici. Au fost analizate sursele științifice care abordează aspecte actuale legate de NPIM, evidențiind cauzele declanșatoare, mecanismele implicate în afectarea nervilor periferici, particularitățile patofiziologice ale acestei complicații medicamentoase, precum și identificarea agenților neurotoxici asociați.

Rezultate

NPIM este asociată cu numeroase clase de medicamente, cel mai frecvent implicate fiind agenții antineoplazici. Taxanii (paclitaxel, docetaxel), preparate pe bază de platină (cisplatină, oxaliplatină), alcaloizii de vinca (vincristină), inhibitorii proteazomilor (bortezomib), epotilonele și imunomodulatoarele precum talidomida pot provoca forme severe de neuropatie senzitivă, prin mecanisme axonale și mitocondriale. În afara chimioterapiei antitumorale, NPIM poate fi indusă de antimicrobiene (izoniazidă, metronidazol, linezolid, fluorochinolone), medicamente cardiovasculare (amiodaronă, statine), anticonvulsivante (fenitoină, carbamazepină), antidepresive, antipsihotice și antiretrovirale din clasa inhibitorilor nucleozidici ai transcriptazei inverse (NRTI). De asemenea, unele imunomodulatoare și imunosupresoare (etanercept, infliximab, leflunomidă), precum și alte substanțe, precum disulfiramul, colchicina și clorochina, pot determina afectarea nervilor periferici. Aceste date confirmă că NPIM este o complicație farmacologică deosebit de complexă, care impune monitorizarea atentă a pacienților, în special a celor cu polimedicație sau susceptibilitate individuală.

Neurotoxicitatea chimioterapicelor în relație cu NPIM și implicațiile sale clinice

Numeroase categorii terapeutice utilizate în oncologie sunt recunoscute ca factori declanșatori ai NPIM. Compușii pe bază de platină, precum cisplatina, oxaliplatina și carboplatina,sunt utilizați frecvent în tratamentul diferitelor neoplasme solide, inclusiv cele testiculare, ovariene, pulmonare, colorectale, vezicale și ale capului și gâtului. Eficiența lor terapeutică derivă din capacitatea de a induce leziuni ale ADN-ului celular, inhibând proliferarea tumorală. Totuși, aceste beneficii sunt însoțite de o neurotoxicitate semnificativă. Acumulându-se în ganglionii senzoriali, acești agenți produc leziuni ADN-ului neuronal, declanșând apoptoza progresivă a neuronilor. Leziunile sunt accentuate de stresul oxidativ și inflamația locală. Oxaliplatina determină, în plus, o toxicitate acută caracterizată prin disfuncția canalelor de sodiu, generând dureri neuropatice și intoleranță acută la frig, cu debut rapid posttratament. Simptomatologia neuropatiei induse de compușii platinici se caracterizează în principal prin parestezii, amorțeală, furnicături și dureri neuropatice localizate predominant la nivelul extremităților, în distribuția de tip „mănuși și șosete”. Un aspect particular al acestei neuropatii este fenomenul de „coasting”, prin care simptomele neuropatice continuă să se agraveze chiar și după încetarea tratamentului chimioterapic. Acest fenomen reflectă continuarea procesului de deteriorare neuronală declanșat în timpul administrării chimioterapiei^(14,35,37).

Utilizați pe scară largă în tratamentul diverselor tipuri de cancer, inclusiv cel de sân, ovarian, pulmonar și prostatic, taxanii (precum paclitaxelul și docetaxelul) sunt frecvent implicați în apariția NPIM. Incidența neuropatiei periferice induse de taxani (NPIT) este ridicată, variind în funcție de medicament și schemă: paclitaxel 57-83% (severă 2-33%), docetaxel 11-64% (severă 3-14%). Unele studii au arătat chiar că docetaxel poate provoca mai frecvent neuropatie decât paclitaxel (64,4% versus 59%). Detectarea NPIT depinde mult de metoda de evaluare: examinările neurologice detaliate și scale precum Total Neuropathy Score (TNS) pot crește rata identificării, ajungând până la 96% după 24 de săptămâni de administrare a paclitaxelului. În cazul taxanilor de generația a doua, nab-paclitaxel cauzează neuropatie severă (gradul 3) la 10% dintre pacientele cu cancer mamar (față de 2% la paclitaxel standard), însă doar la 3% dintre pacienții cu cancer pulmonar (față de 12% la tratamentul standard). Cabazitaxel provoacă NPIT la 7,2-14% dintre pacienți, cu forme severe în 1% din cazuri, iar paclitaxelul lipozomal poate duce la neuropatie în până la 35% din cazuri (tabelul 1). Administrarea săptămânală a paclitaxelului are o incidență mai mare a neuropatiei (22%) comparativ cu administrarea la trei săptămâni (17,4%), chiar dacă doza totală pe ciclu este similară. Mecanismul prin care aceștia determină neurotoxicitate include destabilizarea microtubulilor, afectarea funcției mitocondriale și a reticulului endoplasmatic, creșterea producției de specii reactive de oxigen și activarea căilor apoptotice inflamatorii. Clinic, se manifestă prin parestezii, amorțeală și durere la nivelul extremităților, în distribuție simetrică distală, uneori însoțite de simptome motorii sau autonome. Simptomele NPIT pot apărea precoce și se pot accentua pe parcursul tratamentului, necesitând adesea ajustarea dozelor. Taxanii de generație a doua par să prezinte o neurotoxicitate mai pronunțată comparativ cu taxanii standard: nab-paclitaxel determină frecvent neuropatie severă în cancerul mamar, iar cabazitaxel și paclitaxelul lipozomal au rate moderate de NPIT, cu forme severe mai rare, dar semnificative. În ansamblu, NPIT rămâne un efect secundar important, monitorizarea atentă și ajustarea dozelor fiind esențiale pentru siguranța pacientului^(14,35,40).

Pe lângă taxani, un alt grup important de agenți antineoplazici implicați în dezvoltarea NPIM îl reprezintă alcaloizii de Vinca,cum este vincristina. Acești compuși antimitotici esențiali în tratamentul diverselor neoplazii hematologice acționează prin inhibarea polimerizării tubulinei, blocând astfel formarea microtubulilor și perturbând profund transportul axonal.Disfuncția axonală rezultată constituie mecanismul central al NPIM induse de această clasă de medicamente, care se manifestă, de regulă, sub formă mixtă, cu componente senzitive și motorii. Incidența neuropatiei periferice induse de vincristină raportată în literatura de specialitate variază, ajungând până la 96% pentru toate gradele și până la 37% pentru formele severe (tabelul 1). Simptomele autonome (precum constipația, ileusul sau tulburările urinare) pot preceda dezvoltarea neuropatiei periferice, reprezentând un semn precoce al neurotoxicității. Sursele științifice menționează că afectarea motorie poate fi predominantă, manifestându-se prin slăbiciune musculară, areflexie și tulburări de mers, în timp ce simptomele senzoriale includ parestezii și dureri distale. Severitatea neurotoxicității este strâns legată de doza administrată, impunând adesea ajustarea regimului terapeutic sau întreruperea tratamentului^(3,14,35).

Pe baza datelor din literatura de specialitate, inclusiv a studiilor recente, bortezomibul, un inhibitor de proteazom utilizat în tratamentul mielomului multiplu și al altor malignități hematologice, induce neuropatie periferică în principal prin perturbarea degradării proteinelor intracelulare și afectarea echilibrului calciului mitocondrial. Aceste disfuncții duc la stres celular și afectare neuronală, contribuind la apariția unei neuropatii senzitive, de obicei axonale și distale. Clinic, se manifestă prin dureri neuropatice, arsuri și parestezii la nivelul extremităților, frecvent bilateral și simetric. În anumite cazuri, simptomele pot persista sau chiar progresa după întreruperea tratamentului, sugerând o evoluție neurotoxică întârziată^(14,35).

Integrarea acestor mecanisme – disfuncții ale microtubulilor, leziuni mitocondriale, inflamație intraneurală și defecte în transportul axonal – subliniază etiologia multifactorială a NPIM asociate chimioterapicelor. Clinicienii trebuie să recunoască aceste efecte secundare neurosenzoriale precoce, deoarece implică limitarea funcțională semnificativă, pot necesita ajustări de doză sau chiar întreruperea terapiei oncologice, afectând astfel prognosticul pacienților și calitatea vieții pe termen lung⁽³⁵⁾.

Neurotoxicitatea periferică asociată terapiei cardiovasculare

În terapia cardiovasculară, unul dintre medicamentele cu potențial neurotoxic periferic este amiodarona, un antiaritmic din clasa III utilizat pe scară largă pentru controlul aritmiilor atriale și ventriculare. În timp ce toxicitatea pulmonară, tiroidiană și oculară a amiodaronei este amplu documentată, implicațiile asupra nervilor periferici au fost investigate mai puțin. Pe baza datelor din literatura de specialitate, s-a constatat că neuropatia periferică asociată tratamentului cu amiodaronă apare mai frecvent în cazul administrării pe termen lung, durata terapiei fiind considerată un factor de risc mai relevant decât doza zilnică, sexul sau vârsta pacientului^(14,38).

Mecanismele implicate în neurotoxicitatea periferică indusă de amiodaronă sunt variate și încă insuficient elucidate. Printre ipotezele propuse se numără acumularea de incluziuni lamelare în lizozomii celulelor Schwann și ai neuronilor periferici, proces care reflectă o alterare a metabolismului fosfolipidelor ca urmare a tratamentului medicamentos. De asemenea, sunt incriminate stresul oxidativ accentuat, dezechilibrul homeostaziei ionilor de calciu și inhibarea colinacetiltransferazei (ChAT), toate acestea interferând cu funcția normală a transmiterii colinergice. Clinic, pacienții pot prezenta o neuropatie mixtă senzitivă și motorie, cu caracter predominant axonal, demielinizant sau mixt. Manifestările includ frecvent parestezii și slăbiciune musculară, iar în forme mai rare pot apărea și semne neurologice centrale, precum ataxia sau miocloniile. Amiodarona se acumulează în țesuturi cu conținut ridicat de grăsimi, cum este sistemul nervos periferic, unde concentrațiile pot fi de zeci de ori mai mari decât cele serice, explicând astfel toxicitatea întârziată și acumulativă. Deși, în majoritatea situațiilor, simptomele de neuropatie se îmbunătățesc fie parțial, fie complet după oprirea tratamentului, există cazuri în care se poate menține afectarea neurologică chiar și luni după întrerupere^(1,14,24).

O altă categorie frecvent utilizată în tratamentul afecțiunilor cardiovasculare este reprezentată de statine, medicamente care inhibă enzima HMG-CoA reductază și care includ compuși precum simvastatina, pravastatina și fluvastatina. Deși eficiente în reducerea colesterolului și prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore, există date care sugerează că utilizarea îndelungată a acestor agenți poate fi asociată cu apariția neuropatiei periferice, un efect advers rar, dar care merită luat în considerare în monitorizarea pe termen lung a pacienților. Mecanismele patogenetice propuse prin care statinele pot induce neuropatie periferică includ disfuncția mitocondrială, care reprezintă un factor esențial în apariția NPIM. Aceasta se datorează depleției de coenzima Q10 (CoQ10), inhibării complexelor lanțului respirator mitocondrial, reducerii produselor finale ale căii mevalonatului, depolarizării membranei mitocondriale și inducției apoptozei intrinseci. În plus, alterarea biosintezei colesterolului afectează structura și funcționalitatea membranei neuronale, afectând integritatea axonilor. Scăderea sintezei de CoQ10 poate conduce la disfuncție energetică mitocondrială și degenerare axonală, agravând astfel afectarea nervoasă. Dereglarea homeostaziei ionice, prin activarea canalelor de potasiu ATP-dependente (KATP) și inhibarea influxului de calciu, este un alt mecanism care poate contribui la afectarea transmiterii nervoase. Totodată, tratamentul cronic cu statine a fost asociat cu un risc crescut de diabet zaharat de tip 2 și afectare cognitivă, subliniind complexitatea și impactul larg al statinelor. În ciuda acestor efecte neurotoxice potențiale, beneficiile cardiovasculare ale statinelor rămân net superioare riscurilor neurologice. Totuși, prevalența relativă a efectelor adverse impune o investigare aprofundată a mecanismelor patogenetice implicate, pentru a optimiza siguranța terapiei și a identifica strategii de profilaxie și tratament în cazul NPIM asociate statinelor^(14,21).

Unele studii observaționale au sugerat o incidență crescută a neuropatiei periferice la pacienții tratați cu statine, iar durata expunerii pare a fi un factor de risc mai important decât doza administrată. În plus, evaluări clinice și electrofiziologice au indicat afectarea funcției senzitive, cum ar fi reducerea percepției vibrațiilor, chiar și în absența unei neuropatii periferice evidente clinic. Recent, cercetările indicate în studiul „Statins combined with niacin reduce the risk of peripheral neuropathy” sugerează că statinele mai lipofile, precum atorvastatina și fluvastatina, sunt mai frecvent implicate în apariția neuropatiei periferice, pe când statinele hidrofobe, cum ar fi rosuvastatina și pravastatina, prezintă un risc mai scăzut. În mod remarcabil, administrarea concomitentă a niacinei (vitamina B3), recunoscută pentru efectele sale neuroprotectoare, pare să atenueze semnificativ riscul de neuropatie asociată statinelor. Aceste descoperiri indică faptul că, pe lângă monitorizarea funcției senzitive prin evaluări clinice și electrofiziologice, anumite combinații terapeutice pot proteja nervii periferici și preveni manifestările clinice evidente^(14,17).

Frecvența neuropatiei periferice induse de statine variază în funcție de durata și intensitatea tratamentului, precum și de tipul de statină utilizat. Studiile epidemiologice arată o incidență estimată între 4 și 14 cazuri la 10000 pacienți-an (aproximativ 0,04-0,14%), ceea ce reprezintă un risc de 4-14 ori mai mare comparativ cu cel din populația generală. La pacienții care utilizează statine pe termen mai lung de un an, prevalența neuropatiei periferice este estimată la 0,1-0,5%, iar în cazul terapiilor cronice cu durată mai mare de doi ani, poate ajunge până la 1%. Simptomele sunt de obicei reversibile la întreruperea tratamentului, însă riscul, deși global mic, este considerat real la utilizatorii pe termen lung. Mai mult, riscul de neuropatie este strâns corelat cu utilizarea statinelor lipofile (precum simvastatina și atorvastatina) și cu administrarea în doze mari, acestea având o capacitate crescută de a pătrunde în țesutul nervos^(9,17).

Agenți antimicrobieni cu potențial neurotoxic în NPIM

Mai mulți agenți antimicrobieni sunt recunoscuți ca potențiali inductori ai neuropatiei periferice, mai ales în contextul administrării prelungite sau al dozelor crescute. Printre cei mai documentați se numără izoniazida (INH), etambutolul (EMB), linezolidul, metronidazolul, fluoroquinolonele și nitrofurantoina. Izoniazida (INH), utilizată în tratamentul tuberculozei – afecțiune care necesită o schemă terapeutică de lungă durată pentru a preveni rezistența bacteriană – este frecvent asociată cu NPIM. Acest agent antimicobacterial acționează prin inhibarea sintezei acidului micolic al micobacteriilor, dar interferează totodată cu metabolismul vitaminei B6, un cofactor esențial pentru funcția neuronală. Fără suplimentare cu piridoxină, izoniazida poate provoca neuropatie severă, uneori ireversibilă. Clinic, se manifestă prin tulburări senzitive și motorii: arsuri, furnicături, pierderea sensibilității în distribuția „mănușă-șosetă”, slăbiciune musculară distală și reflexe diminuate, putând afecta mersul. Într-un caz clinic, o pacientă tratată cu 5 mg/kg/zi de INH pentru tuberculoză cu abces psoas a dezvoltat slăbiciune motorie severă a mușchilor inferiori după trei luni de tratament, însoțită de dispariția reflexelor tendoniene. Deși forța musculară s-a îmbunătățit odată cu suplimentarea cu piridoxină, persistau disfuncții senzitive chiar și la doi ani după tratament. Variabilitatea manifestărilor clinice ale NPIM induse de izoniazidă este influențată de factori predispozanți precum malnutriția, infecția cu HIV, consumul cronic de alcool sau afecțiunile renale, care pot crește riscul de debut precoce și severitate a neuropatiei^(14,20).

Utilizat frecvent în tratamentul tuberculozei, etambutolul (EMB) este un agent antimicobacterian care inhibă sinteza peretelui celular bacterian și prezintă potențial neurotoxic, manifestat predominant prin neuropatie optică, dar și prin afectare senzitivă periferică. Potrivit literaturii, mecanismul neurotoxicității EMB includ capacitatea lui de a chela zincul, ceea ce duce la disfuncția enzimelor mitocondriale metal-dependente, în special în neuronii ganglionari retinieni. Nevrita optică apare, în general, la câteva luni de la inițierea tratamentului și se manifestă prin pierderea bilaterală a vederii, reversibilă în majoritatea cazurilor. Totuși, există situații în care debutul este unilateral, cu afectarea ulterioară a celuilalt ochi^(14,31).

Pentru combaterea infecțiilor determinate de bacterii multirezistente, precum Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) și tuberculoza multidrog-rezistentă (MDR-TB), se utilizează antibioticul linezolid (LZD), din clasa oxazolidinonelor. Administrarea sa pe termen lung a fost asociată cu apariția neuropatiei periferice și optice, reacții adverse severe care pot deveni ireversibile. Aceste neuropatii apar, de obicei, după cel puțin 28 de zile de tratament, iar riscul este crescut în cazul utilizării prelungite sau în doze mari. Neuropatia apare prin afectarea mitocondriilor și a axonilor, precum și prin stres oxidativ. În neuropatia optică, pacienții pot prezenta vedere încețoșată, edem papilar bilateral și scăderea acuității vizuale, simptome care se pot ameliora dacă tratamentul este întrerupt la timp. Datele din literatura de specialitate subliniază importanța monitorizării clinice periodice și a ajustării dozelor în funcție de concentrația plasmatică (prin therapeutic drug monitoring – TDM), pentru a preveni complicațiile neurologice^(4,5,14,42).

Frecvent utilizat pentru tratarea infecțiilor cu bacterii anaerobe și protozoare, metronidazolul se numără printre cele mai prescrise antibiotice. Conform NCBI StatPearls, aceasta rămâne una dintre opțiunile principale de tratament pentru o gamă largă de infecții, precum cele intraabdominale, ginecologice, de sistem nervos central (de exemplu, abces cerebral), sepsis, osteomielită, infecții ale tractului respirator inferior, endocardită și infecții cutanate postchirurgicale. Deși metronidazolul este eficient și larg utilizat în tratamentul infecțiilor cauzate de bacterii anaerobe și protozoare, administrarea prelungită sau în doze mari poate duce la NPIM. Neuropatia indusă de metronidazol se manifestă prin parestezii, amorțeli și dureri de tip arsură, în distribuție „mănușă-șosetă”. Simptomele se ameliorează lent după oprirea tratamentului și pot persista săptămâni sau luni. Mecanismul exact al neuropatiei induse de metronidazol nu este pe deplin elucidat, însă literatura sugerează rolul stresului oxidativ și al disfuncției mitocondriale, în urma metabolizării sale în derivați reactivi (radicali nitro) care generează leziuni axonale. Administrarea unor doze totale mai mari de 42 de grame de metronidazol în decurs de patru săptămâni crește semnificativ riscul de apariție a neuropatiei. Pacienții care primesc astfel de cantități sunt de până la zece ori mai predispuși să dezvolte această complicație comparativ cu cei care iau doze mai mici. Utilizarea sa necesită monitorizare atentă, în special în cazul tratamentelor prelungite sau cu doze mari, pentru a preveni apariția neuropatiei periferice, o reacție adversă potențial invalidantă, dar în majoritatea cazurilor reversibilă^(11,14,41).

O altă clasă de agenți antimicrobieni cu spectru larg, eficienți împotriva bacteriilor Gram-negative și Gram-pozitive, o reprezintă fluorochinolonele, care sunt de asemenea asociate cu NPIM, uneori cu debut rapid și efect potențial ireversibil, chiar și după administrări scurte la doze uzuale. Mecanismele patogenetice propuse implică stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială și interacțiunea directă cu canalele ionice neuronale, ceea ce poate duce la alterarea transmiterii impulsurilor nervoase. Clinic, pacienții pot acuza parestezii, senzații de arsură, hiperalgezie sau slăbiciune musculară, cu distribuție simetrică la nivelul membrelor^(2,29).

Printre antibioticele din clasa fluorochinolonelor, ciprofloxacina este printre cel mai frecvent raportate în asociere cu neuropatia periferică. În numeroase cazuri clinice, simptomele apar în decurs de câteva zile de la inițierea tratamentului, sub forma unei neuropatii axonale senzorio-motorii severe. De exemplu, un caz descris în Case Reports in Neurology prezintă un pacient care, după doar patru zile de administrare a ciprofloxacinei, a dezvoltat amorțeală ascendentă și perturbări senzoriale extinse, confirmate prin studii electrofiziologice care au evidențiat neuropatie axonală severă. Evoluția clinică descrisă în astfel de cazuri subliniază caracterul potențial ireversibil al neuropatiei induse de ciprofloxacină, mai ales în absența întreruperii precoce a tratamentului⁽²⁷⁾.

Din cauza acestor riscuri, Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) și Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) au emis avertizări oficiale. La 15 noiembrie 2018, Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență (PRAC) din cadrul EMA a confirmat că fluorochinolonele pot cauza reacții adverse grave, uneori permanente, inclusiv leziuni neurologice. Drept urmare, utilizarea acestora a fost restricționată, iar informațiile din prospecte au fost actualizate pentru a include recomandări ferme de oprire imediată a tratamentului la apariția primelor simptome neurologice. Prudența este esențială, mai ales la pacienții cu factori de risc suplimentari, precum vârsta înaintată, diabet sau tratament concomitent cu alte substanțe neurotoxice^(10,14).

Impactul tratamentului cu NRTI asupra funcției nervoase periferice la pacienții cu HIV

Inhibitorii nucleozidici ai transcriptazei inverse (NRTI), componente fundamentale ale terapiei antiretrovirale combinate (cART) utilizate în infecția cu HIV, precum zalcitabina (ddC), didanozina (ddI), stavudina (d4T) și, într-o măsură mai redusă, lamivudina, sunt frecvent implicați în apariția neuropatiei periferice toxice, cunoscută sub denumirea de neuropatie toxică antiretrovirală (NTA). Această toxicitate a limitat utilizarea unor NRTI mai vechi, conducând frecvent la oprirea tratamentului. Pe lângă caracteristicile farmacologice ale medicamentului, anumiți factori de risc ai pacientului pot favoriza apariția neuropatiei, inclusiv neuropatia preexistentă, imunodeficiența severă (de exemplu, CD4 (14).

Deși cART, în special NRTI, este recunoscută ca factor implicat în apariția NPIM, tot mai multe dovezi sugerează că și infecția cu HIV poate contribui direct la dezvoltarea acestei afecțiuni. Studiile neuropatologice indică prezența unei degenerări axonale distale a fibrelor senzitive demielinizate, chiar și la pacienți care nu au fost încă expuși terapiei antiretrovirale. Mecanismele propuse includ afectarea mitocondrială prin acțiunea directă a produselor virale toxice, precum proteina gp120 (glicoproteină HIV cu rol în infectare și efecte neurotoxice), perturbarea echilibrului inflamator în sistemul nervos și activarea celulelor imune precum macrofagele și microglia, care infiltrează ganglionii rădăcinii dorsale. S-a constatat o reducere a inervației cutanate și a neuronilor senzoriali, indicând o afectare neurodegenerativă posibil independentă de tratament. Astfel, neuropatia asociată HIV rezultă din interacțiunea factorilor virali, inflamatori și metabolici, necesitând o abordare clinică atentă, care să ia în considerare atât efectele medicamentelor, cât și acțiunea directă a virusului⁽³²⁾.

Efect paradoxal al antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) în tratamentul NPIM – între ameliorarea durerii și neurotoxicitate

Deși AINS sunt deseori indicate în tratamentul NPIM pentru ameliorarea durerii neuropatice, în cazuri unice acestea pot manifesta un efect paradoxal, contribuind chiar la apariția polineuropatiei periferice. Această situație, deși extrem de rară, evidențiază faptul că, în ciuda rolului lor terapeutic, AINS pot avea potențial neurotoxic, în special la pacienți cu factori predispozanți, cum ar fi afecțiuni hepatice, renale, diabet zaharat sau tratamente concomitente cu medicamente neurotoxice. Majoritatea surselor științifice nu includ AINS în lista clasică a medicamentelor cu risc de neurotoxicitate, cum sunt agenții chimioterapici, antiretroviralele, izoniazida sau metronidazolul, însă aceste cazuri unice ilustrează posibilitatea unei neuropatii paradoxale^(13,15).

Totuși, în literatura de specialitate au fost raportate cazuri izolate și studii experimentale care sugerează posibile efecte neurotoxice ale unor AINS, în special prin mecanisme indirecte, precum stres oxidativ, disfuncție mitocondrială, reacții imunologice sau afectarea microcirculației nervoase. De exemplu, un studiu experimental privind diclofenacul a arătat că acesta poate influența regenerarea nervilor periferici și poate induce alterări structurale la nivel axonal în modele animale. Alte lucrări teoretice descriu potențialul ibuprofenului de a interfera cu funcția mitocondrială, favorizând dezechilibre metabolice la nivel neuronal^(15,39,43).

Aceste constatări sugerează că, deși AINS precum ibuprofenul sunt în general utilizate pentru ameliorarea durerii și inflamației, ele pot avea efecte adverse asupra funcției mitocondriale și metabolismului neuronal. Studiul din 2025 publicat în Biochemical Pharmacology a demonstrat că expunerea la ibuprofen inhibă biogeneza mitocondrială și fuziunea mitocondrială, favorizând în schimb fiziunea mitocondrială prin interferența cu calea SESN/PGC/ULK (lanț de semnalizare celulară implicat în reglarea autofagiei și a homeostaziei celulare), ceea ce indică un impact direct asupra echilibrului metabolic celular⁽⁴³⁾.

Mai mult, studiul din 2016 a arătat că tratamentul cu ibuprofenpoate induce anomalii mitocondriale și eliberarea de citocrom-c în citosol, activând astfel căile apoptotice mitocondriale. Acest mecanism sugerează că ibuprofenul poate declanșa apoptoza prin disfuncția proteazomală și afectarea funcției mitocondriale, cu posibile implicații în procese de neurodegenerare și îmbătrânire⁽³⁹⁾.

Prin urmare, aceste date susțin ipoteza că, deși AINS, precum ibuprofenul, sunt frecvent utilizate pentru ameliorarea durerii neuropatice și reducerea inflamației, literatura de specialitate sugerează că, în situații rare și în prezența unor factori predispozanți, ele pot contribui, paradoxal, la apariția NPIM. Mecanismele implicate par a fi complexe, incluzând stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială, afectarea metabolismului neuronal și răspunsuri imunologice locale. Aceste observații subliniază necesitatea unei monitorizări atente a pacienților aflați în tratamente îndelungate cu AINS și evidențiază importanța studiilor viitoare pentru a identifica grupurile de pacienți cu risc crescut și pentru a înțelege mai bine interacțiunile metabolice și imunologice care pot conduce la neurotoxicitate^(1,39,43).

Concluzii

Neuropatia periferică indusă de medicamente (NPIM) este o complicație neurologică frecventă și potențial severă, asociată cu o gamă largă de agenți farmacologici, printre care se numără antibiotice, chimioterapice, agenți cardiovasculari, antituberculoase și inhibitorii nucleozidici ai transcriptazei inverse (NRTI). Progresele terapeutice moderne au îmbunătățit considerabil prognosticul multor boli cronice, însă utilizarea acestor medicamente nu este lipsită de riscuri.

Astfel, în contextul tratamentelor oncologice moderne, NPIM reprezintă una dintre cele mai frecvente reacții adverse, cu impact direct asupra calității vieții și a complianței terapeutice. Agenții derivați de platină, taxanii, alcaloizii de Vinca și inhibitorii de proteazom sunt printre cele mai implicate medicamente, fiecare acționând prin mecanisme distincte de afectare neuronală – de la leziuni ADN și stres oxidativ până la disfuncții mitocondriale și alterarea transportului axonal. Dintre aceștia, taxanii, în special paclitaxelul și docetaxelul, se disting printr-o neurotoxicitate ridicată, fiind responsabili pentru cele mai severe forme de NPIM. Înțelegerea acestor procese este esențială pentru elaborarea strategiilor de prevenție, monitorizare și intervenție precoce, care pot reduce semnificativ riscul de afectare neurologică ireversibilă.

NPIM constituie o reacție adversă clinic relevantă nu doar în chimioterapie, ci și în tratamentele cardiovasculare. Medicamente precum amiodarona și statinele, în ciuda eficienței lor terapeutice, pot afecta nervii periferici. În cazul statinelor, utilizarea îndelungată – în special a celor lipofile, precum simvastatina și atorvastatina – poate crește riscul de neuropatie periferică, deși frecvența globală rămâne redusă (0,04-0,14% cazuri la 10000 pacienți-an). Durata terapiei, tipul de statină și doza administrată sunt factori esențiali, iar simptomele, de obicei reversibile, includ afectarea funcției senzitive și degenerarea axonală. Administrarea concomitentă a niacinei (vitamina B3) poate avea efect neuroprotector, sugerând că anumite combinații terapeutice pot preveni manifestările clinice. Totodată, tratamentul cronic cu statine poate fi asociat cu un risc crescut de afectare cognitivă, subliniind necesitatea unei monitorizări atente și a strategiilor preventive.

În mod similar, mai mulți agenți antimicrobieni sunt recunoscuți pentru potențialul lor de a induce neuropatie periferică, în special la administrarea prelungită sau la doze mari. Printre cei mai implicați se numără izoniazida, etambutolul, linezolidul, metronidazolul și fluorochinolonele. Din perspectivă farmacologică, riscul de NPIM asociat acestor medicamente poate fi redus prin ajustarea dozelor, monitorizarea atentă a terapiei și utilizarea unor măsuri complementare, cum ar fi suplimentarea cu piridoxină în cazul izoniazidei. Reglementările recente ale EMA și FDA subliniază necesitatea opririi imediate a tratamentului la apariția primelor semne neurologice, mai ales la pacienții cu factori de risc suplimentari, precum vârsta înaintată sau administrarea concomitentă de alte medicamente neurotoxice. Astfel, prevenția și supravegherea farmacologică rămân pilonii esențiali pentru reducerea complicațiilor neurologice și optimizarea siguranței terapeutice.

Un exemplu ilustrativ al complexității mecanismelor NPIM îl reprezintă efectul paradoxal al antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS). Deși sunt frecvent utilizate pentru ameliorarea durerii neuropatice și reducerea inflamației, literatura de specialitate sugerează că, în situații rare și în prezența unor factori predispozanți, AINS pot contribui, paradoxal, la apariția neuropatiei periferice, prin mecanisme care implică stres oxidativ, disfuncție mitocondrială, afectarea metabolismului neuronal și răspunsuri imunologice locale.

La pacienții cu HIV, neuropatia periferică asociată terapiei antiretrovirale constituie o complicație de natură multifactorială, rezultată din interacțiunea dintre efectele toxice ale medicamentelor și impactul direct al infecției virale asupra sistemului nervos periferic. Deși inhibitorii nucleozidici ai transcriptazei inverse (NRTI) rămân esențiali în terapia HIV, utilizarea prelungită, dozele mari și asocierea cu alți factori de risc pot amplifica neurotoxicitatea. Totodată, afectarea neuronală independentă de tratament, mediată de procese virale și inflamatorii, subliniază importanța unei monitorizări clinice atente și a individualizării terapiei pentru reducerea riscului de neuropatie și menținerea calității vieții pacienților.

În acest context, individualizarea terapiei devine esențială – adaptarea dozelor, alegerea unor alternative terapeutice mai puțin neurotoxice când este posibil și reevaluarea periodică a statusului neurologic pot contribui la reducerea riscului de apariție sau agravare a neuropatiei. De asemenea, dezvoltarea și utilizarea unor biomarkeri de afectare neuronală precoce ar putea constitui un pas important în direcția unei medicine predictive și personalizate, în special în oncologie, infecții cronice sau boli cardiovasculare, când utilizarea pe termen lung a unor medicamente neurotoxice este adesea inevitabilă.

Autor corespondent:  Lucian Șerbănescu E-mail: lucian.serbanescu@365.univ-ovidius.ro

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.