Nefrotoxicitatea preparatelor antitumorale

Introducere

Progresele în domeniul elaborării preparatelor antitumorale din ultimele decenii au deschis noi perspective și au îmbunătățit prognosticul pacienților cu cancer datorită unor acțiuni mai țintite și specifice în comparație cu medicamentele antitumorale convenționale (agenți alchilanți, antimetaboliți, antibiotice antitumorale, hormoni antitumorali, preparatele de platină etc.). Concomitent, rămân actuale acele două probleme cardinale: eficacitatea și siguranța, inclusiv nefrotoxicitatea. Afectarea rinichilor apare practic la toate nivelurile (glomeruli, tubi renali, interstițiu, sistemul vascular) și poate fi determinată de mecanisme variate, frecvent neelucidate, care fac dificilă interpretarea nefrotoxicității și elaborarea măsurilor de tratament și prevenire^(3,4,6,8).

Studiile epidemiologice recente au evaluat incidența leziunilor renale acute induse de preparatele antitumorale și au constatat o variație semnificativă, de la 7,5% până la 17,5%, care atinge 85% în cazul pacienților internați în secțiile de terapie intensivă. În mare parte, această variabilitate poate fi în funcție de criteriile folosite pentru definirea leziunilor renale acute (LRA), condițiile de studiu și categoriile de bolnavi. În acest context, este necesar să fie specificate noțiunile de bază referitoare la afecțiunile rinichilor cauzate de medicamente. Studiul fenomenelor toxice ale preparatelor medicamentoase asupra rinichilor necesită a descrie unele noțiuni. Astfel, leziunea renală acută (LRA) este considerată a fi o pierdere bruscă a funcției renale determinată pe baza nivelului crescut al creatininei serice (un marker al funcției de excreție renală) și a reducerii debitului urinar (oligurie, un marker cantitativ al producției de urină) și este limitată la o durată de șapte zile. Prin boli și tulburări renale acute (BRA) se subînțeleg afecțiunile renale funcționale care pot varia de la forme ușoare și autolimitante la severe și persistente cu o durată de până la trei luni. Boala renală acută care persistă mai mult de trei luni este definită ca boală cronică de rinichi. Boala cronică de rinichi (BCR) se definește ca un sindrom cu modificări persistente ale structurii și funcției renale sau ambelor, care afectează sănătatea individului. Nefrotoxicitatea în general se caracterizează prin afectarea rinichilor de către substanțe toxice exogene sau endogene⁽²⁾.

Rinichii sunt calea principală de eliminare a preparatelor antitumorale, de aceea la circa 80% dintre bolnavi se pot dezvolta efecte nefrotoxice. Astfel, nefrotoxicitatea medicamentelor anticanceroase constituie o problemă actuală și o complicație gravă a tratamentului antitumoral, care determină o spitalizare prelungită, o reducere a eficacității și a ratei de succes al tratamentului, o diminuare a aderenței la farmacoterapie, chiar cu o creștere a mortalității. S-a dovedit că preparatele antitumorale afectează practic toate structurile rinichilor (celulele glomerulare, tubulare, interstițiale sau vasculare), provocând glomerulopatie, nefrită interstițială, leziuni tubulointerstițiale, proteinurie, dereglări electrolitice și hipertensiune arterială, cu dezvoltarea insuficienței renale acute sau a bolii renale cronice. Concomitent, pacienților oncologici le vor fi administrate pentru tratamentul simptomatic sau patogenetic și alte grupe de medicamente cu potențial nefrotoxic, care pot agrava și mai mult starea bolnavilor și pot complica terapia anticanceroasă. Nefrotoxicitatea preparatelor antitumorale s-a demonstrat a crește la asocierea cu alte grupe de medicamente cu potențial nefrotoxic, precum: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, blocanții receptorilor de angiotensină, antiinflamatoarele nesteroidiene, imunodepresivele (ciclosporinele, tacrolimusul etc.), antibioticele (aminoglicozide, polimixine, glicopeptide etc.), antimicoticele (amfotericina B), antiviralele (adefovir, foscarnet etc.), antituberculoasele (rifampicina), inhibitorii pompei protonice, preparatele radioopace (de contrast) etc.⁽¹⁾

Scop

Scopul studiului a constat în selectarea și analiza literaturii în vederea sistematizării informației despre grupele și preparatele antitumorale, referitoare la manifestările clinice ale afecțiunilor renale, mecanismele nefrotoxicității și metodele de prevenire sau diminuare a efectelor nefrotoxice.

Materiale și metodă

S-a efectuat o revizuire a articolelor publicate în ultimii cinci-zece ani privind acțiunea nefrotoxică a preparatelor antitumorale, din bazele de date PubMed, MEDLINE și Embase. S-au selectat articolele în limbile română, engleză și rusă, sub formă de recenzii ale literaturii, recenzii sistematice și studii randomizate controlate. Revizuirea literaturii s-a efectuat prin utilizarea următoarelor cuvinte-cheie: nefrotoxicitatea antitumoralelor, afecțiuni renale induse de antitumorale, nefrotoxicitatea agenților alchilanți, nefrotoxicitatea antibioticelor antitumorale, onconefrologie.

Rezultate și discuție

Preparatele antitumorale citotoxice au fost printre primele medicamente utilizate în tratamentul cancerului. Acestea constituie o gamă variată de preparate, precum: agenții alchilanți (ciclofosfamidă, ifosfamidă, melfalan); antimetaboliții (clofarabină, metotrexat, pemetrexed, gemcitabină, pentostatină); inhibitorii microtubulilor (paclitaxel, vincristină, vinblastină, vinorelbină); antibioticele antitumorale (daunorubicină, doxorubicină, mitomicină C); preparatele de platină (cisplatină, carboplatină, oxaliplatină); diverse alte medicamente (etopozidă, irinotecan, topotecan, trioxid de arseniu). Actualmente, spectrul preparatelor antitumorale a crescut considerabil prin implementarea medicamentelor imunomodulatoare, preparatelor cu acțiune țintită, inhibitorilor punctelor de control imun etc., care necesită studii ample de confirmare nu numai a eficacității, ci și a siguranței.

Preparatele de platină

Preparatele de platină (cisplatina) constituie medicamente antitumorale de linia întâi în tratamentul unei game variate de cancere, datorită unui mecanism de acțiune bazat pe cuplarea de ADN cu deteriorarea acestuia, blocarea diviziunii celulare și promovarea apoptozei. Concomitent, nefrotoxicitatea este considerată o reacție adversă critică ce limitează utilizarea clinică a cisplatinei. Leziunile renale induse de cisplatină sunt datorate apoptozei, necrozei, necroptozei, stresului oxidativ, stresului reticulului endoplasmatic, disfuncției mitocondriale, autofagiei, răspunsurilor inflamatorii și dereglărilor ciclului celular. Intervențiile pentru reducerea nefrotoxicității cisplatinei s-au dovedit a fi puțin eficiente, deoarece antrenează căile moleculare care sunt responsabile de efectul antitumoral și, respectiv, ar diminua acțiunea citotoxică a preparatului. Cercetările în acest context s-au axat pe elucidarea preparatelor capabile să reducă nefrotoxicitatea cisplatinei fără a influența efectul antitumoral. Astfel, s-au relatat date încurajatoare în ceea ce privește reducerea nefrotoxicității cisplatinei prin utilizarea preparatelor din grupul antidiabeticelor orale, precum inhibitorii dipeptidil peptidazei-4 (gemigliptina) și derivații de tiazolidină (pioglitazona). S-a raportat că inhibitorii dipeptidil peptidazei-4 pot manifesta efect nefroprotector prin inhibarea apoptozei și inflamației, iar derivații de tiazolidină, prin inhibarea căii apoptotice mitocondriale mediate de p53 prin activarea SIRT1^(1,2,4,8,10).

Cisplatina este considerată unul dintre cele mai nefrotoxice preparate antitumorale, efectul fiind dependent de doză și reversibil la suspendarea tratamentului. Nefrotoxicitatea se manifestă cel mai frecvent prin leziuni renale acute, disfuncția tubilor proximali, microangiopatie trombotică și hipomagneziemie. Carboplatina s-a estimat a fi responsabilă de efecte nefrotoxice similare cisplatinei, dar cu un grad de manifestare mai redus (hipomagneziemia fiind principalul efect advers). În cazul trecerii de la cisplatină la carboplatină, este necesară precauție, deoarece riscul nefrotoxicității la pacient persistă din cauza contactului cu cisplatina^(2,6,7).

Nefrotoxicitatea preparatelor de platină, inclusiv cisplatină, poate fi datorată cumulării selective în structurile renale, în care creează o concentrație de câteva ori mai mare ca în sânge. Leziunile renale acute ar putea fi datorate toxicității pentru celulele tubulare, efectelor proinflamatorii și spasmului vaselor la nivelul microcirculației. Acțiunea toxică asupra celulelor tubulare se poate manifesta prin apoptoză și necroza segmentului S3 al tubilor proximali, tubului distal și celui colector. Spasmul vaselor determină reducerea fluxului renal, iar o expresie a transportorului de cationi organici în S2 a tubilor proximali va contribui la cumularea platinei în tubii proximali. Cisplatina la nivel renal induce expresia citokinelor proinflamatorii. Dezvoltarea sindromului Fanconi poate fi determinată de reducerea expresiei și activității transportorilor de glucoză și aminoacizi, magneziu și apă, precum și de alterări în metabolismul glutationului și al conjugaților cisteină-glicină^(2,8,9,10).

Preparatele alchilante

Ciclofosfamida provoacă o cistită hemoragică dependentă de doză și durata tratamentului. Nefrotoxicitatea preparatului se datorează dezvoltării unui proces inflamator în țesutul renal cauzat de diminuarea nivelului antioxidanților. Concomitent s-a determinat și dezvoltarea sindromului de secreție neadecvată a hormonului antidiuretic cu hiponatriemie severă la administrarea intravenoasă de doze mari sau moderate. La administrarea ifosfamidei s-a constatat în 80% din cazuri insuficiență renală, îndeosebi la copii, precum și o incidență mare a sindromului Fanconi, cu hipofosfatemie, hipokaliemie, glucozurie și proteinurie. Melfalanul, la doze mari, s-a asociat cu sindromul de secreție neadecvată a hormonului antidiuretic. Utilizarea de lungă durată a derivaților nitrozoureici poate conduce la nefrită interstițială, cu evoluție lentă, progresivă, cronică și adesea ireversibilă^(2,6,7).

Ciclofosfamida și ifosfamida, cel mai frecvent utilizate preparate alchilante, inclusiv în asociere cu medicamente anticanceroase noi, provoacă adesea leziuni renale, precum necroză tubulară, vacuolare și atipii nucleare în celulele epiteliale renale, inflamație interstițială și fibroză renală. Studiile recente au demonstrat că aceste medicamente sunt responsabile de inducerea stresului oxidativ, disfuncției mitocondriale, apoptozei și sindromului nefrogen de secreție neadecvată a hormonului antidiuretic. Managementul nefrotoxicității se reduce preponderent la tratament de susținere, iar unele studii recente au evidențiat capacitatea antioxidanților (carnozina) de a atenua stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială și dereglările electrolitice induse de ifosfamidă. Un interes au prezentat cercetările privind beneficiile donatorilor de grupe tiolice (SH), precum acetilcisteina și mesna, în nefrotoxicitatea (cistita hemoragică) indusă de ciclofosfamidă și ifosfamidă. Recent s-a demonstrat că alogliptina, inhibitor selectiv al enzimei dipeptidil peptidaza-4, aprobat de FDA pentru diabetul de tip 2, poate avea efecte benefice în nefrotoxicitatea indusă de ciclofosfamidă prin inhibarea cascadei de semnalizare intracelulară, care poate iniția stresul oxidativ și producerea de mediatori inflamatori și fibrotici. Astfel, acțiunile benefice ale alogliptinei pot fi considerate o opțiune terapeutică pentru pacienții cu cancer și diabet zaharat. Rolul important al stresului oxidativ în leziunile renale induse de ciclofosfamidă s-a confirmat prin eficacitatea unor produse naturale (pentadepeptida din Cyclina sinensis, acid galic, fenol natural) prin activarea enzimelor antioxidante superoxid dismutază, glutation peroxidază și catalază. Ciclofosfamida este considerată responsabilă de dezvoltarea sindromului de secreție neadecvată a hormonului antidiuretic. Utilizarea în acest caz a antagonistului receptorului V2 al vasopresinei tolvaptan a atenuat markerii de apoptoză. Astfel, dezvoltarea de noi strategii de ameliorare a nefrotoxicității preparatelor alchilante vor permite optimizarea tratamentului anticanceros cu aceste medicamente^(1,2,4,6).

Antibioticele antitumorale

Antraciclinele (doxorubicina, daunorubicina) s-a constatat că provoacă leziuni renale semnificative manifestate prin sindrom nefrotic și glomeruloscleroză segmentară focală, iar forma pegilată a doxorubicinei a fost implicată în dezvoltarea leziunilor renale acute și a microadenopatiei trombotice renale. Mitomicina C s-a dovedit a manifesta efecte toxice directe asupra parenchimului renal, iar dozele cumulative pot fi responsabile de sindromul hemolitic uremic, cu evoluție spre insuficiență renală lent progresivă și hipertensiune arterială^(4,6,7).

S-a raportat că doxorubicina poate provoca leziune renală acută și sindrom nefrotic, iar mitomicina C – boală renală terminală. Cercetările asupra compușilor capabili să reducă nefrotoxicitatea doxorubicinei au evidențiat că acizii omega-3, flavonoidele şi naringenina pot atenua nefrotoxicitatea chimioterapicului prin reducerea stresului oxidativ, inflamației și apoptozei. Glomeruloscleroza indusă de doxorubicină poate fi datorată pierderii podocitelor, iar curcumina a demonstrat proprietăți de ameliorare a leziunii renale de acest tip⁽¹⁾.

Preparatele cu acțiune antimetabolică

Tratamentul cu doze mari de metotrexat poate determina leziuni renale acute cauzate de precipitarea cristalelor în tubii renali. Concomitent, din cauza spasmului arteriolelor aferente, se poate reduce rata filtrației glomerulare. Un derivat al metotrexatului, pemetrexed, poate fi responsabil de inducerea necrozei tubulare acute, edemului interstițial, acidozei tubulare și diabetului insipid. Clofarabina poate fi responsabilă de dezvoltarea insuficienței renale, cu proteinurie și anurie, care vor necesita hemodializă. La utilizarea gemcitabinei, nefrotoxicitatea se poate manifesta prin hipertensiune arterială, microangiopatie trombotică, precum și prin sindromul uremic. Pentostatina poate fi asociată cu disfuncție renală ușoară^(4,7).

Metotrexatul, 5-fluorouracilul, clofarabina și gemcitabina au fost raportate ca fiind responsabile de dezvoltarea insuficienței renale și leziunilor tubulare. Metotrexatul, un antagonist clasic al metabolismul folaților, utilizat pentru a trata o gamă variată de cancere, necesită o monitorizare strictă a terapiei, prin controlul concentrației preparatului în ser, hidratarea adecvată și alcalinizarea urinei, pentru a preveni sau atenua nefrotoxicitatea. Cercetările recente au raportat că, pentru diminuarea nefrotoxicității metotrexatului și a metaboliților săi, pot fi folosiți unii compuși, inclusiv: glucarpidaza (carboxipeptidaza G2) în asociere cu acidul folic; acidul rosmarinic și apigenina (acțiune antioxidantă și antiinflamatoare); dioscina (proprietăți antioxidante); nobiletin (reduce toxicitatea metabolitului metotrexatului); hemosorbția cu adsorbanți. 5-fluorouracilul produce disfuncție renală și leziuni tubulare prin promovarea apoptozei şi inducerea stresului oxidativ. Nefrotoxicitatea 5-fluorouracilului ar putea fi atenuată prin utilizarea hesperidinei și curcuminei (proprietăți antioxidante), precum și a laptelui de cămilă (suprimarea căilor intracelulare)^(1,6).

Nefrotoxicitatea metotrexatului poate fi determinată de mai multe mecanisme: favorizarea precipitării cristalelor în lumenul tubular, cu leziuni renale acute și diminuarea tranzitorie a ratei filtrării glomerulare din cauza spasmului capilarelor glomerulelor, cu reducerea presiunii și a perfuziei. În cazul gemcitabinei, leziunile renale acute și microangiopatia trombotică pot fi mediate de mecanismele de toxicitate celulară și imună^(8,9).

Inhibitori ai microtubulilor

Paclitaxelul poate manifesta nefrotoxicitate prin apoptoza celulară dependentă de doză și necroza parenchimatoasă. Vincristina, vinblastina și vinorelbina s-au dovedit a fi responsabile de cazuri de sindrom al secreției neadecvate a hormonului antidiuretic⁽⁷⁾.

Diverși agenți citotoxici

Etopozida s-a raportat a fi responsabilă de insuficiență renală, care necesită ajustarea dozelor la pacienții cu disfuncție renală sau chiar suspendarea preparatului. Irinotecanul, un antitumoral care se supune metabolismului hepatic cu eliminare renală, impune prudență la pacienții cu insuficiență renală preexistentă, chiar și la doze mici. Topotecanul se elimină preponderent prin rinichi și poate manifesta toxicitate renală la bolnavii cu insuficiență renală moderată. Trioxidul de arseniu la doze mici prezintă un risc mic de nefrotoxicitate, dar ca urmare a metabolismului renal, se pot constata leziunea tubulointerstițială și rabdomioliza. În acest context, este necesară monitorizarea funcției renale, îndeosebi la pacienții cu insuficiență renală preexistentă⁽⁷⁾.

Preparatele imunomodulatoare

La utilizarea talidomidei nu s-au raportat cazuri de leziuni renale acute, dar este posibilă hiperkaliemia, care necesită monitorizarea nivelului potasiului. Lenalidomida se supune metabolizării în rinichi, care impune precauții la pacienții cu maladii renale preexistente, cu ajustarea dozei. S-a constatat insuficiență renală acută cu disfuncție severă care a necesitat dializă. Pomalidomida, deși se supune metabolizării în ficat, poate induce leziuni renale acute și nefrolitiază⁽⁷⁾.

Inhibitorii receptorului factorului de creștere epidermică (inhibitorii EGFR)

Preparatele din această grupă sunt reprezentate de anticorpii monoclonali (cetuximab, panitumumab), la care nefrotoxicitatea se poate manifesta prin toxicitate tubulară, glomerulopatii și dereglări electrolitice. Glomerulonefrita indusă de panitumumab se consideră a fi indusă imunologic, iar pentru atenuarea manifestărilor, odată cu întreruperea administrării, se vor utiliza glucocorticoizii. În cazul tulburărilor electrolitice, în primul rând al hipomagnezemiei, sunt necesare restricții de lichide și sodiu, tratament cu diuretice și suplimentare cu magneziu^(1,3).

Inhibitorii receptorului de creștere epidermală (EGFR: gefitinib, cetuximab, panitumumab) pot fi responsabili de hipomagneziemie, hipofosfatemie și hipokaliemie. La utilizarea gefitinibului s-au raportat cazuri rare de sindrom nefrotic cu modificări minime și nefropatie membranoasă. Administrarea anticorpilor monoclonali anti-EGFR (cetuximab, panitumumab), la circa o treime din pacienți, produce hipomagneziemie, iar cetuximabul poate fi responsabil de hipokaliemie, leziune renală acută, sindrom nefrotic și glomerulonefrită proliferativă^(3,4,7).

Inhibitorii receptorului 2 a factorului de creștere epidermală (inhibitorii HER-2: trastuzumab, pertuzumab) reprezintă o terapie moleculară țintită în cancerul de sân și cel gastroesofagian. S-a constatat că trastuzumabul (antagonism HER-2) și pertuzumabul (anticorp monoclonal umanizat) pot determina dezvoltarea leziunilor renale acute, proteinurie, creatininemie și nefrită, precum și hipertensiune arterială, hipokaliemie, hiponatriemie și hipomagneziemie. Utilizarea inhibitorului tirozin kinazei lapatinib a condus la dezvoltarea leziunilor renale acute și hipokaliemiei, iar la unii pacienți, și a hiponatremiei, hipomagneziemiei și hipertensiunii arteriale⁽⁷⁾.

Inhibitorii factorului vascular de creștere endotelială (inhibitorii VEGF)

Factorul de creștere vasculară endotelială (VEGF) are un rol-cheie în angiogeneză în timpul embriogenezei, vindecării rănilor și creșterii tumorii. Acest factor este secretat de podocite și se cuplează cu receptorii săi din endoteliul glomerular și peritubular, celulele mezangiale, iar blocarea acestor receptori poate induce leziuni renale. S-au elaborat două tipuri de inhibitori ai VEGF: antagoniști ai receptorului VEGF (ramucirumab, bevacizumab, aflibercept); inhibitori ai tirozin kinazei (TKI) care împiedică activarea domeniului intracelular al receptorului VEGF (sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib). S-a considerat că toxicitatea renală a acestor preparate este, în principal, de origine renovasculară, cu hipertensiune arterială, proteinurie și, ocazional, sindrom nefrotic, microangiopatie trombotică și diminuarea ratei de filtrare glomerulară. Afecțiunile renale preexistente, precum și hipertensiunea arterială, proteinuria și carcinomul cu celule renale sunt factori predispozanți. Utilizarea IECA și BRA, care ar reduce presiunea intraglomerulară și proteinuria, necesită studii suplimentare pentru a recomanda folosirea lor. Administrarea diferiților reprezentanți ai acestei grupe s-a soldat cu unele efecte nefrotoxice caracteristice. Astfel, bevacizumabul a fost responsabil de glomerulopatie cu colaps, microangiopatie trombotică, glomerulonefrită complexă imună și crioglobulinemie, sindrom nefritic și leziuni renale acute. Inhibitorii tirozin kinazei au indus hipertensiune arterială și proteinurie, iar vandetanibul – insuficiență renală acută și diabet insipid; axitinibul, sunitinibul și sorafenibul – reducerea ratei filtrării glomerulare, nefrită interstițială acută și cronică; regorafenibul a fost asociat cu anomalii electrolitice (hipofosfatemie, hipocalcemie, hiponatremie, hipokaliemie); lenvatinibul – cu insuficiență renală^(3,7).

Preparatele din această grupă (bevacizumab, sorafenib, sunitinib) pot cauza toxicitate renală prin proteinurie, boală glomerulară și microangiopatie trombotică (TMA). Pentru anihilarea leziunilor renale se poate recurge la întreruperea tratamentului, reducerea dozei, tratamentul de suport sau administrarea de IECA sau BRA pentru controlul proteinuriei. Este necesară monitorizarea utilizării concomitente a inhibitorilor VEGF cu IECA și BRA din cauza creșterii riscului de leziuni renale, alături de individualizarea tratamentului. În studiile experimentale, drept compuși potențiali pentru reducerea nefrotoxicității induse de inhibitorii VEGF, s-au studiat inhibitorul fosfodiesterazei 5 (sildenafil) și antagoniștii selectivi ai receptorilor ET_A (sitaxentan, ambrisentan)^(1,3,4).

Inhibitorii punctelor de control imun

Anticorpii monoclonali, inhibitori ai punctelor de control (IPC), acționează asupra receptorilor specifici prezenți în celulele T, precum și în celulele tumorale și în alte celule imune. Țintele primare pentru inhibarea punctului de control includ receptorul 1 al morții celulare programate (PD-1) și ligandul 1 al morții celulare programate (PD-L1), precum și antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4). Inhibitorii PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) și PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab) sunt folosiți pentru tratamentul unei game variate de cancere, iar inhibitorii CTLA-4 (ipilimumab), la pacienții cu melanom avansat. Utilizarea inhibitorilor punctelor de control imun se poate manifesta prin reacții adverse din partea sistemului imunitar, inclusiv la nivelul rinichilor. Nefrita interstițială acută este cea mai frecventă leziune renală, iar mai rar au fost semnalate glomerulonefrita complexă imună, microangiopatia trombotică şi dereglări electrolitice, îndeosebi hipocalciemie. Nefrotoxicitatea se consideră a fi cauzată de mecanismele duale prin reprogramarea sistemului imun celular și mecanisme autoimune. În cazul leziunilor renale severe se recomandă suspendarea tratamentului și utilizarea glucocorticoizilor, iar studiile recente au evidențiat posibilitatea administrării infliximabului, antagonist al TNF-α^{(1,2,4,5,7,8)}.

Inhibitorii de proteazom

Carfilzomib, un inhibitor de proteazom, poate produce leziuni renale acute, proteinurie și microangiopatie trombotică, determinate de lezarea tumorii, celulelor endoteliale și podocitelor. Pentru limitarea nefrotoxicității carfilzomibului sunt necesare întreruperea tratamentului, hidratarea adecvată și administrarea de acetilcisteină pentru prevenirea leziunilor renale cauzate de vasoconstricție. S-a raportat că bioflavonoidul rutină ar ameliora stresul oxidativ și inflamația prin inhibarea căii de semnalizare NF-κB mediată de nitric sintaza inductibilă. Bortezomibul poate produce microangiopatie trombotică și nefrită interstițială acută, care ar putea fi ameliorate prin administrarea de glucocorticoizi^(1,2).

La utilizarea bortezomibului și carfilzomibului s-au constatat microangipoatie trombotică și nefrită interstițială acută cu formare de granulom. Ghidurile indică necesitatea ajustării dozelor la bolnavii cu disfuncție renală^(4,7).

Inhibitorii proteinei kinazei mTOR

Inhibitorii mTOR, sirolimus și everolimus, pot induce proteinurie și leziuni renale acute, iar pe termen lung pot contribui la dezvoltarea bolii renale cronice. Strategiile de atenuare a nefrotoxicității induse de inhibitorii mTOR impun monitorizarea leziunii renale și proteinuriei, utilizarea precoce a IECA și BRA sau întreruperea medicamentului^(1,3).

Inhibitorul serin/treonin kinazei sau țintei mecanistice a rapamicinei (mTOR) temsirolimus s-a dovedit a fi responsabil de dezvoltarea proteinuriei, cu disfuncție renală ulterioară^(3,7).

Preparatele biologice

Preparatele IL-2 în doze mari produc hipotensiune arterială și inflamație, cu dezvoltarea de leziuni renale acute. Pentru gestionarea nefrotoxicității se recomandă monitorizarea volumului urinei și fluidelor pentru controlul oliguriei, iar pentru corecția hipotensiunii arteriale se poate administra dopamină în doze mici sau medii^(1,4).

Interferonul alfa recombinant poate fi responsabil de proteinurie determinată de leziunile renale acute sau glomeruloscleroză segmentară focală; rareori se poate constata microangiopatie trombotică^(4,7).

Inhibitori BRAF

S-a raportat că proteina umană B-Raf, codificată de gena BRAF, este responsabilă de proliferarea celulară și carcinogeneză. Elaborarea preparatelor țintite, precum vemurafenib și dabrafenib, a fost îndreptată pentru tratamentul melanomului malign. La folosirea vemurafenibului și dabrafenibului s-au relatat o reducere reversibilă a clearance-ului creatininei și cazuri rare de leziuni renale acute^(3,7).

Inhibitorii BRAF (dabrafenib și vemurafenib) pot provoca nefrită interstițială tubulară, necroză tubulară acută, creatininemie, proteinurie și tulburări electrolitice (hipofosfatemie, hiponatremie, hipokaliemie). În aceste situații se recomandă monitorizarea electroliților și a creatininei^(1,2,3).

Inhibitorii limfomului B-2 sau ai proteinei de leucemie/limfom-2 (BCL-2: venetoclax) se administrează pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice refractare. Utilizarea venetoclaxului s-a asociat cu leziuni renale acute și dereglări electrolitice marcante, ca urmare a sindromului de liză tumorală, motiv pentru care este necesară o escaladare treptată a administrării dozelor^(2,4,7).

Inhibitorii limfom kinazei anaplazice

Gena care codifică limfom kinaza 1 anaplazică (ALK-1), prin mutațiile sale, este responsabilă de unele afecțiuni maligne, precum limfomul anaplazic cu celule mari, limfomul Hodgkin, cancerul pulmonar fără celule mici, neuroblastomul și rabdomiosarcomul. Crizotinibul, primul inhibitor ALK utilizat pentru tratamentul cancerului pulmonar avansat fără celule mici, s-a raportat a fi responsabil de reducerea ratei filtrării glomerulare. S-a emis ipoteza că acest fenomen nu este cauzat de nefrotoxicitatea directă, deoarece nu s-a dovedit a fi cumulativ și are o reversibilitate rapidă. Concomitent, au mai fost raportate dezvoltarea de chisturi renale complexe, hiponatremie și hipokaliemie, care sunt reversibile după suspendarea preparatului^(2,3,4,7).

Inhibitorii tirozin kinazei Bruton

Ibrutinibul, un inhibitor ireversibil al tirozin kinazei Bruton, este utilizat în afecțiunile maligne ale celulelor B pentru pacienții cu limfom cu celule de manta sau leucemie limfocitară cronică. Preparatul poate provoca leziuni renale acute, posibil cauzate de liza tumorii⁽⁷⁾.

Inhibitorii poli-adenozin-difosfat-ribozo-polimerazei (olaparib, niraparib, rucaparib)

Olaparibul, aprobat pentru tratamentul cancerului de sân cu mutații BRCA și al cancerului ovarian epitelial recidivat sensibil la platină, poate provoca o creștere ușoară a creatininei^(4,7).

Incidența și gradul de manifestare a nefrotoxicității preparatelor antitumorale în mare parte vor fi determinate de factori de risc. Factorii de risc pentru nefrotoxicitatea preparatelor antitumorale pot fi subdivizați în:

Factori specifici pacientului – vârsta înaintată, sexul feminin, insuficiența renală acută sau boala cronică de rinichi preexistente, insuficiența hepatică, prezența comorbidităților (mielom multiplu, limfom, leucemie, cancer renal, diabet, sepsis, tulburări acido-bazice).

Factori specifici rinichilor – rata mare a fluxului renal; captarea toxinelor de tubii proximali; reabsorbția prin membrana apicală tubulară prin endocitoză/pinocitoză mediată de sistemele de transport pentru cationi și anioni; mediu renal relativ hipoxic; participarea celulelor tubulare ale ansei Henle în metabolismul medicamentelor; creșterea concentrației de medicament/toxină în medulara renală și interstițiu; dezvoltarea stresului oxidativ din cauza biotransformării substanțelor, cu formarea de specii reactive de oxigen; diferența de sex; alterarea indusă de celulele tumorale în expresiile transportatorilor renali;

Factori specifici medicamentelor – perioade prelungite de administrare; viteze rapide de perfuzie a medicamentelor; efecte nefrotoxice directe ale medicamentului sau metabolitului; utilizarea concomitentă de medicamente nefrotoxice; competiția dintre toxinele endogene și exogene pentru transportatori cu creșterea cumulării toxinelor în celulele tubulare; precipitarea intratubulară sub formă de cristale a metaboliților preparatelor⁽¹⁾.

Analiza literaturii a relevat implicarea preparatelor antitumorale în leziunile renale (tabelul 1).

Pe baza unei analize ample a literaturii, s-au rezumat mecanismele nefrotoxicității preparatelor antitumorale și strategiile actuale pentru gestionarea nefrotoxicității (tabelul 2).

Concluzii

Optimizarea tratamentului anticanceros, bazată pe elaborarea unor grupe noi cu acțiune țintită, a contribuit la creșterea duratei vieții pacienților oncologici și la ameliorarea calității vieții, dar raportul dintre eficacitatea și siguranța preparatelor antitumorale rămâne o problemă care necesită studii ample și direcționate. În acest context, nefrotoxicitatea preparatelor antitumorale necesită noi abordări, prin evidențierea biomarkerilor specifici leziunilor renale cât mai precoce și elucidarea mecanismelor nefrotoxicității, cu elaborarea măsurilor de corecție și prevenire a afecțiunilor renale. Datele sistematizate au permis stipularea posibilelor mecanisme ale nefrotoxicității preparatelor antitumorale: acțiune citotoxică directă asupra glomerulilor, tubilor proximali, distali și colectori din cauza preparatelor in situ sau metaboliților lor; dezvoltarea stresului oxidativ și procesului inflamator; dereglarea microcirculației renale, cu reducerea filtrației glomerulare; dezvoltarea anticorpilor sau altor alterări imune. Elucidarea mecanismelor nefrotoxicității a deschis posibilități de abordare a măsurilor de corectare și prevenire a afecțiunilor renale la grupele respective de preparate antitumorale.    

Autor corespondent: Prof. dr. Nicolae Bacinschi E-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.