Polimorfismul genetic și farmacocinetica preparatelor antihipertensive

Introducere

Hipertensiunea arterială constituie o problemă de sănătate publică și o povară majoră pentru sistemul medical la nivel mondial, afectând circa 1,13 miliarde de persoane. Hipertensiunea arterială (HTA) cauzează aproape 10 milioane de decese anual global, fiind un factor de risc pentru morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară. Organizația Națiunilor Unite a declarat prevenirea și controlul bolilor netransmisibile ca o politică prioritară în sănătate și a adoptat un cadru global de monitorizare cu o țintă prioritară de prevenire a 76 milioane de decese între 2023 și 2050 și de reducere a prevalenței HTA. În acest context, reducerea poverii HTA asupra morbidității și mortalității de boli cardiovasculare constituie una din direcțiile prioritare pentru sistemele de sănătate^(6,28).

Practic, anual, societățile internaționale revizuiesc liniile directoare care privesc prevalența globală a HTA și tratamentul antihipertensiv prin argumentarea particularităților de acțiune, a efectului antihipertensiv, indicațiilor și reacțiilor adverse, specificând, de asemenea, noi clase de medicamente antihipertensive. Pentru tratamentul HTA sunt disponibile o gamă variată de preparate, subdivizate convențional în antihipertensive de prima linie și antihipertensive de a doua linie. Ghidurile Asociației Europene de Cardiologie și Asociației Europene a Cordului (ESC/ESH) au recomandat pentru tratamentul HTA cinci clase majore de medicamente ca preparate de primă linie: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocanții receptorilor angiotensinici (BRA), diureticele, blocantele canalelor de calciu (BCC) și beta-adrenoblocantele (BAB). În calitate de preparate de a doua linie, s-au evidențiat alfa-adrenoblocantele, preparatele cu acțiune centrală, vasodilatatoarele, antagoniștii nonsteroidieni concurenți ai aldosteronului, inhibitorii neprilizinei în asociere cu BRA cu indicații selective și pentru a completa la necesitate medicamentele de primă linie^(2,20,21,28).

Farmacogenetica, odată cu progresele remarcabile în genomica umană, a evoluat în farmacogenomică, permițând obținerea de noi date despre mecanismele diferențelor în răspunsul la medicamente, cu aplicarea acestor cunoștințe în practica clinică și la elaborarea medicamentelor. Pentru farmacologie, aceste remanieri au permis creșterea eficacității și siguranței, precum și o reacție mai adecvată a pacientului. Farmacogenomica a contribuit ca răspunsul la medicamente să fie interpretat prin varianta fenotip-genetică. Odată cu descifrarea genomului uman și a codului genetic individual s-au deschis posibilități de o obține date importante pentru aprecierea eficacității, toxicității și regimurilor de dozare a medicamentelor. În acest sens, abordarea personalizată a tratamentului, inclusiv antihipertensiv, a deschis noi oportunități de utilizarea rațională a medicamentelor, cu reducerea complicațiilor farmacoterapiei și diminuarea poverii asupra sistemului de sănătate. Pentru realizarea potențialului farmacogenomicii, este necesară colaborarea dintre cercetători, clinicieni, sistemul de sănătate și companiile farmaceutice, pentru a implementa datele farmacogenomicii în practica clinică de rutină. Farmacogenomica are un impact considerabil asupra dezvoltării și progresiei bolilor cardiovasculare, inclusiv HTA, și răspunsului la tratament prin înțelegerea rolului factorilor genetici la eterogenitatea bolilor cardiovasculare. S-a constatat că polimorfismele genetice ale genelor care codifică componentele căilor de reglare a TA (SRAA, receptorii membranari, canalele ionice etc.) pot contribui la dezvoltarea HTA⁽⁴⁾.

Multitudinea și incertitudinea manifestărilor clinice specifice ale HTA, eficacitatea suboptimală a tratamentului antihipertensiv și aderența slabă la farmacoterapie determină în mare parte prevalența HTA nediagnosticate și, îndeosebi, necontrolate. Studiile din ultimul deceniu au constatat că variabilitatea genetică interindividuală ar fi responsabilă de reducerea eficacității tratamentului antihipertensiv. Studiile de asociere la nivelul genomului (CWAS) au dovedit că factorii genetici determină nu numai creșterea TA, ci și răspunsul individual la preparatele antihipertensive. S-a demonstrat că răspunsurile la medicamente pot fi determinate de polimorfismele genetice în genele care codifică în primul rând enzimele responsabile de metabolizarea preparatelor, dar și de genele pleiotrope care sunt implicate în reacțiile metabolice și cascadele complexe de transmisie a semnalelor intracelulare. Referitor la preparatele antihipertensive, se poate concluziona că reacțiile individuale ale pacienților la tratamentul antihipertensiv vor fi determinate de polimorfismele genetice ale enzimelor fazei I (citocromul P-450) și fazei II de metabolizare (procesele de conjugare), ale transportorilor de medicamente, ale receptorilor membranari și canalelor ionice, proteinelor implicate în cascadele intracelulare și de transformare metabolică a substratelor endogene⁽²⁴⁾.

Studiile de farmacogenetică au fost axate inițial pe polimorfismele cu un singur nucleotid (SNP), care permiteau identificarea rolului polimorfismului respectiv și răspunsul la un anumit medicament. Totuși, răspunsul la preparate pare să fie multifactorial și multigenic, cu combinații de regiuni genomice multiple. În acest context, farmacogenomica preparatelor antihipertensive necesită studii ample pentru a identifica genele și variantele suplimentare, căile epigenetice și de reglare în răspunsul la aceste medicamente. Cercetările farmacogenetice confirmă că tratamentul antihipertensiv bazat pe genotip a permis evitarea reacțiilor adverse, responsabile de aderența slabă la farmacoterapie și de creșterea costului acesteia. Astfel, screeningul rolului polimorfismului genetic în depistarea reacțiilor adverse ar contribui la optimizarea tratamentului antihipertensiv, ameliorarea aderenței la tratament, selectarea celui mai eficient și bine tolerat preparat, reducerea numărului de medicamente per pacient, prevenirea complicațiilor HTA, micșorarea costurilor și la ameliorarea calității vieții⁽²⁴⁾.

Scop

Scopul studiului a constat în selectarea, analiza și sistematizarea datelor din literatura de specialitate, cu specificarea aspectelor farmacogenetice ale farmacocineticii preparatelor antihipertensive.

Materiale și metodă

S-a efectuat o revizuire a literaturii de specialitate (2014-2024) care a inclus articolele publicate privind polimorfismul genetic al preparatelor antihipertensive și influența lor asupra tratamentului antihipertensiv. Analiza bibliografică s-a bazat pe cercetarea literaturii în bazele de date PubMed, MEDLINE, Google Scholar etc. S-au selectat articole în limbile română și engleză sub formă de review-uri ale literaturii, recenzii sistematice și studii randomizate controlate. Rapoartele de caz au fost excluse. Revizuirea literaturii s-a efectuat prin utilizarea următoarelor cuvinte-cheie: farmacogenetica hipertensiunii arteriale, farmacogeneticapreparatelor antihipertensive, farmacogenetica beta-adrenoblocantelor, farmacogenetica blocanților receptorilor angiotensinici, farmacogenetica inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, farmacogenetica diureticelor, farmacogenetica blocantelor canalelor de calciu. Din totalitatea articolelor analizate, am selectat doar sursele care au studiat problema în cauză.

Rezultate și discuție

Deși este disponibilă o gamă variată de preparate antihipertensive, există două probleme stringente: neaderența pacienților, care poate varia de la 30% la 50%, și rezultatele terapeutice suboptimale, cu controlul eficient atins la doar o treime dintre pacienți. HTA necontrolată este un factor de risc semnificativ dar modificabil pentru accidentele cerebrovasculare, boala coronariană, insuficiența cardiacă, boala cronică de rinichi şi deces. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a specificat grupele de factori ai neaderenței, inclusiv factorii demografici și socioeconomici, factorii dependenți de pacient, de terapie și de sistemul de sănătate. Pentru a spori aderența la tratamentul antihipertensiv s-a sugerat optarea pentru scheme de tratament personalizate, care ar lua în considerare diferențele individuale, de mediu, stilul de viață și particularitățile genetice și care să minimizeze incidența reacțiilor adverse. Predispoziția ereditară și genomul sunt incriminate a fi responsabile de 30-50% din variabilitatea interindividuală de răspuns la tratamentul antihipertensiv. Cercetările în acest domeniu au progresat considerabil în ultimii zece ani, identificând noi mutații, markeri epigenetici, alele de risc și protective, cascade patofiziologice și noi ținte terapeutice implicate în mecanismele HTA. Farmacogenetica, iar ulterior farmacogenomica și farmacometabolomica au deschis noi posibilități de înțelegere a variabilității răspunsului individual la medicamente și a potențialului individualizării schemelor de tratament, inclusiv antihipertensiv. Explorarea biomarkerilor farmacogenomici pentru aprecierea eficacității și inofensivității preparatelor antihipertensive s-a concentrat în primul rând pe influența asupra proprietăților farmacocinetice și ulterior farmacodinamice. Posibilitatea de individualizare a tratamentului și de identificare a celui mai eficient preparat ar aduce beneficii majore prin scăderea ratei reacțiilor adverse, mortalității premature, dizabilității, prin creșterea aderenței, reducerea costurilor și a poverii asupra sistemelor medicale^(3,14,24).

Polimorfismele genetice pot influența răspunsurile medicamentelor prin gene implicate în mecanismele patogenetice ale HTA care sunt capabile să modifice efectele medicamentelor, interacțiunile medicament-gene, genă-genă, polimorfismele enzimelor de metabolizare ale medicamentelor, gene ale receptorilor și transportorilor medicamentelor și gene care participă la cascade complexe și reacții metabolice. Rezultatele numeroaselor studii confirmă faptul că terapiile antihipertensive bazate pe genotip sunt cele mai eficiente și pot ajuta la evitarea apariției reacțiilor adverse majore, precum și la scăderea costurilor tratamentului⁽²⁴⁾.

Studiile la nivelul genomului au permis descoperirea unor variante asociate cu eficacitatea tratamentului și reacțiile adverse la medicamente, cu obținerea unor progrese semnificative în înțelegerea răspunsului interindividual la preparatele antihipertensive. Cu toate acestea, natura multifactorială a controlului HTA dictează în continuare necesitatea realizării studiilor complexe, cu implementarea de ghiduri standardizate de translare genotip-fenotip care să integreze datele farmacogenetice în recomandările clinice pentru aplicarea tratamentului personalizat în practica medicală^(3,24).

Genele care codifică enzimele citocromului P-450 sunt polimorfe și pot determina absența, micșorarea sau creșterea activității enzimatice. În acest context, izoenzima CYP2D6 se consideră implicată în metabolizarea mai multor grupe de preparate, precum BAB, antipsihotice, antidepresive și analgezice opioide. Studiile au constatat că circa 8% din populația caucaziană și 2% din majoritatea celorlalte populații au o activitate absentă a izoenzimei CYP2D6, fiind considerate ca „metabolizatori slabi sau lenți (ML) ai CYP2D6”⁽¹²⁾.

Particularitățile farmacocinetice ale preparatelor antihipertensive sunt în mare parte determinate de procesele de metabolizare, inclusiv cu participarea enzimelor de fază I (izoenzimele citocromului P-450, esteraze, hidrolaze etc.) și de fază II (glucuroniltransferaze, sulfotransferaze, glutationtransferaze etc.). Beta-adrenoblocantele, cu excepția atenololului și nadololului, sunt metabolizate în mare parte prin diverse căi, precum hidroxilare, dealchilare și glucuronoconjugare. Procesele de hidroxilare și dealchilare sunt asigurate de enzimele primei faze, inclusiv CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1. Izoenzima CYP2D6 se consideră responsabilă de metabolizarea metoprololului, acebutololului, alprenololului, nebivololului și oxprenololului. În metabolizarea bisoprololului participă CYP3A4, CYP2D6, a carvedilolului – CYP2D6, CYP3A4, CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1, a betaxololului – CYP2D6, CYP1A2, iar a propranololului – CYP2D6 și CYP1A2⁽²⁷⁾.

Actualmente, cei mai promițători și studiați biomarkeri farmacogenomici, cu impact asupra terapiei cu BAB, sunt CYP2D6, ADRB1, ADRB2, GRK4 și GRK5, primii doi clasificându-se, conform bazei de date PharmGKB, ca farmacogene foarte importante. Polimorfismele lor au asocieri farmacogenetice puternice cu BAB, fiind implicate în fenotipul de metabolizare, eficacitate, interacțiunile medicament-gene, efectele adverse și, respectiv, răspunsul la tratamentul antihipertensiv cu BAB. Carvedilolul, bisoprololul și metoprololul sunt cele mai analizate BAB în studiile farmacogenetice^(3,14,17).

Beta-adrenoblocantele sunt metabolizate de izoenzimele CYP2D6, CYP3CA4, CYP3C19 și CYP3C9 ale citocromului P450 în metaboliții inactivi sau în metaboliți activi și inactivi, ca în cazul carvedilolului. CYP2D6 este o genă cu locus 22q13.1, înalt polimorfică, cu 105 haplotipuri cunoscute. Expresia genei nu e influențată de fumat, consum de alcool sau sex, dar izoforma poate fi inhibată de bupropion, celecoxib, flecainida, quinidină, haloperidol sau fluoxetină. Inductori la momentul actual nu se cunosc. Polimorfismele izoenzimei CYP2D6 induc variații individuale ale gradului de metabolizare a BAB și, astfel, afectează eficacitatea și incidența reacțiilor adverse la doze terapeutice. Substratul CYP2D6 e reprezentat de circa 15-25% din toate preparatele medicamentoase cunoscute. Metoprololul, carvedilolul, propranololul, nebivololul, pindololul, timololul şi labetalolul sunt BAB cu metabolism CYP2D6-dependent. Minimal metabolizate de CYP2D6 sunt bisoprololul (preponderent metabolizat de izoenzima CYP3A4), atenololul, nadololul şi sl şi sotalolul, ultimele trei fiind predominant eliminate sub formă nemodificată prin urină^(5,13,26).

S-a constatat polimorfismul genei CYP2D6, cu descrierea și catalogarea a circa 170 de alele, variante detectate pe un cromozom (haplotip), iar fiecare din ele fiind asociată cu o funcție enzimatică redusă, normală sau absentă (tabelul 1). La fiecare persoană, asocierile de haplotipuri se folosesc pentru a determina diplotipul (CYP2D6*4/*4 etc.) și impactul acestuia asupra funcției enzimatice. Aprecierea activității fiecărei alele, de la 0 la 1, determină atribuirea unui fenotip, precum CYP2D6 ML. În baza standardizării metodelor CYP2D6 de la genotip la fenotip, s-a creat un ghid de consens al activității. Astfel, fenotipul CYP2D6 s-a stabilit după cum urmează: un metabolizator ultrarapid (MU) are un scor de activitate de peste 2,25; un metabolizator normal (MN) – scor de activitate 1,25-2,25; un metabolizator intermediar (MI) – scor de activitate peste 0 și sub 1,25; un metabolizator lent (ML) – scor de activitate 0. În funcție de acest scor s-au depistat alelele CYP2D6 cu funcție normală (*1, *2, *27, *33), funcție redusă (*17, *41, *49), funcție puternic redusă (*10) și absența funcției (*3, *4, *5, *6, *36) (tabelul 1). În caz că nu sunt depistate variate alele, CYP2D6*1 este alela de tip sălbatic și se asociază cu activitatea normală a enzimei și cu fenotipul MN. S-au constatat diferențe interetnice ale frecvenței alelelor CTP2D6. Astfel, alelele *3, *4, *6 și *41 s-au raportat mai frecvente la indivizii din populația europeană, alela *17 – la cei de pe continentul african și alela *10 – la indivizii din regiunea asiatică^(9,12,13).

Incidența alelelor CYP2D6 cu funcție alterată care determină fenotipul de metabolizatori variază între populațiile globului. În baza rolului CYP2D6 în metabolismul mai multor grupe de medicamente (beta-adrenoblocante, antipsihotice, antidepresive, analgezice opioide), s-a estimat că majoritatea populațiilor prezintă o frecvență ridicată de alele cu funcție normală și, astfel, se poate considera că o proporție mare a populației este metabolizatoare normală. Concomitent, s-a dovedit că populațiile din Asia de Est au o incidență mai mare a alelelor cu funcție redusă (CYP2D6*10) și, respectiv, fenotipul de metabolizatori intermediari. De asemenea, alele cu funcție scăzută CYP2D6*17 și *29 au o incidență mai mare în rândul populațiilor din Africa sub-sahariană, fiind considerați metabolizatori lenți⁽¹²⁾.

Evaluarea sistematică a corelației dintre variațiile genetice și utilizarea beta-adrenoblocantelor (acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, propranolol, sotalol) s-a axat pe dovezile legate de influența genelor CYP2D6, ADRB1, ADRB2, ADRA2C, GRK4 și GRK5 asupra răspunsului la beta-adrenoblocante. S-a remarcat că CYP2D6 are cea mai mare pondere în metabolismul hepatic al BAB, îndeosebi pentru metoprolol, carvedilol, nebivolol și propranolol. S-a demonstrat că, după administrarea internă a metoprololului, carvedilolului și nebivololului, se pot constata concentrații plasmatice de câteva ori mai mari la metabolizatorii lenți ai CYP2D6 comparativ cu alte categorii de metabolizatori. În cazul propranololului, datele existente sunt insuficiente pentru a dovedi concentrații superioare la metabolizatorii lenți ai CYP2D6. Aceste diferențe farmacocinetice asociate cu genotipul CYP2D6 și răspunsul clinic au dovezi convingătoare pentru metoprolol^(11,12,13).

Studiile farmacogenetice cu privire la corelația dintre metoprolol și fenotipul izoenzimei CYP 2D6 au permis elaborarea unor recomandări practice (tabelul 2)^(12,13).

Carvedilolul, un alt substrat pentru CYP2D6, poate prezenta concentrații plasmatice mai mari la metabolizatorii lenți și intermediari. Datele existente nu permit a estima dacă acestea pot avea implicație clinică prin bradicardie sau micșorarea TA, precum pentru metoprolol. S-a estimat că CYP2D6 metabolizează carvedilolul în metaboliți activi și inactivi; de asemenea, carvedilolul utilizat preponderent în cazul insuficienței cardiace se prescrie cu titrarea dozelor și o probabilitate mică pentru pacienți să administreze doze mari, care ar putea avea semnificație clinică. Din aceste considerente, dovezile insuficiente de recomandare a regimului de dozare a carvedilolului, bazat pe fenotipul CYP2D6, au identificat nivelul C de recomandări⁽¹³⁾.

Studiile farmacogenomice cu privire la carvedilol prezintă date contradictorii, posibil cauzate de implicarea mai multor izoenzime în metabolismul preparatului. Carvedilolul și metabolitul său activ sunt metabolizați prin intermediul izoenzimelor CYP2D6 și CYP2C9, și într‑o măsură mai mică prin CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 și CYP2E1. S-a raportat că farmacocinetica carvedilolului este influențată de variația genetică a CYP2D6, dar există date insuficiente pentru CYP2C9. Metabolizatorii lenți ai CYP2D6 au două copii nefuncționale ale genei CYP2D6. S-a constatat că ML, comparativ cu MN ai CTYP2D6, prezintă concentrații plasmatice de două-trei ori mai mari de R-carvedilol și cu niveluri crescute de circa 20-25% de S-carvedilol. Studiile clinice au arătat că persoanele ML ai CYP2D6 au avut o rată mai mare de amețeli pe parcursul tratamentului, cauzate de concentrațiile de două-trei ori mai mari ale R-carvedilolului, care produc vasodilatație prin blocarea alfa-adrenoreceptorilor. Totuși, răspunsul la carvedilol poate să nu fie modificat esențial de variațiile CYP2D6, posibil datorită formării metabolitului său activ prin intermediul altor enzime ale citocromului P-450. S-a raportat că la pacienții cu genotipuri diferite de CYP2D6 nu au existat diferențe semnificative ale dozei de carvedilol și numărului de reacții adverse. De asemenea, s-a emis ipoteza că genotipul CYP2D6 poate fi asociat cu doza de carvedilol. S-a raportat că dozele de întreținere mai mari de carvedilol au fost tolerate de purtătorii alelelor nefuncționale ale CYP2D6 și de ML ai CYP2D6. Farmacocinetica carvedilolului, îndeosebi a S-enantiomerului, posibil nu diferă la ML în caz de polimorfism genetic al CYP2C19. S-a constatat că la ML și MI concentrația plasmatică a carvedilolului poate fi crescută, dar fără creșterea incidenței reacțiilor adverse. La MU se pot constata concentrații plasmatice mai mici ale carvedilolului, dar fără repercusiuni asupra eficacității clinice⁽¹¹⁾.

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron reglează TA prin eliberarea angiotensinogenului din ficat în fluxul sanguin, care ulterior, sub acțiunea reninei, se transformă în angiotensină I, iar aceasta, prin intermediul enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), este transformată în angiotensină II. Angiotensina II este responsabilă de constricția vaselor și creșterea TA, de secreția aldosteronului, cu reabsorbția natriului și apei în sânge, cu majorarea volumului de sânge circulant și a TA. Prin inhibarea ECA se blochează trecerea AngI în AngII, cu micșorarea TA prin vasodilatație și reducerea eliberării de aldosteron. Blocanții receptorilor angiotensinici (BRA) preîntâmpină acțiunea Ang II asupra receptorilor angiotensinici și scad TA. Concomitent, ECA contribuie la scindarea bradikininei, cu cumularea acesteia și dezvoltarea de reacții adverse (tuse, angioedem)⁽¹⁵⁾.

Printre IECA se disting preparate active precum captoprilul și lisinoprilul. Captoprilul se supune metabolizării prin conjugare cu cisteina și sulfurare și se elimină prin urină sub formă de metaboliți, iar lisinoprilul nu se metabolizează și se elimină sub formă neschimbată prin urină. Concomitent, majoritatea IECA (benazepril, enalapril, cilazapril, ramipril, perindopril, trandolapril etc.) sunt promedicamente, care sunt activate prin carboxilare în formele active (prilat). Ulterior, aceste forme active se supun conjugării cu acidul glucuronic prin intermediul UDP-glucuroniltransferazelor în metaboliți neactivi care se elimină prin urină⁽²⁷⁾.

Farmacocinetica ramiprilului poate fi influențată și de implicarea transportorilor de medicamente. S-a emis ipoteza că ramiprilul poate fi un substrat al proteinei SLCO1B1, cunoscută sub denumirea de polipeptida organică transportatoare de anioni 1B1 (OATP1B1), localizată în principal pe membranele sinusoidale ale hepatocitelor umane, care mediază influxul substanțelor din sânge în hepatocite, captarea hepatică, proces necesar pentru transformarea ulterioară a ramiprilului în metabolitul activ. S-a constatat că persoanele cu SLCO1B1 DF, cu funcție scăzută, au prezentat o expunere mai mare la ramipril și o perioadă de înjumătățire mai mare, aproape dublă comparativ cu cei cu funcția normală. Datele anterioare nu au raportat dacă ramiprilul ar fi un substrat al ABCG2, cunoscută sub denumirea de proteină de rezistență la cancerul de sân (BCRP). În cursul studiului s-a constatat că voluntarii cu fenotipuri ABCG2 cu funcție slabă sau scăzută au prezentat o ASC cu circa 50% mai mare decât la cei cu funcția normală. Astfel, ABCG2, exprimată în tubii proximali ai rinichilor, în ficat și intestine, poate fi ca o barieră tisulară, prin creșterea excreției substraturilor sale în bilă și urină, precum și reducerea absorbției acelor substraturi din circulația gastrointestinală. Ramiprilul poate fi excretat din ficat prin ABCG2 în bilă. Fenotipurile de genotip SLCO1B1 și ABCG2 au prezis puternic expunerea la ramipril. Acest lucru sugerează că SLCO1B1/ABCG2 sunt transportori importanți pentru farmacocinetica ramiprilului. Din aceste considerente, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a confirma interacțiunile dintre variația SLCO1B1 și ABCG2 și farmacocinetica ramiprilului și relevanța lor clinică⁽¹⁾.

Polimorfismul genelor implicate în răspunsul la IECA și BRA poate fi cauzat de genele care controlează formarea componentelor SRAA și izoenzimele citocromului P-450, responsabile de metabolismul acestor preparate. Variantele genetice asociate cu eficacitatea IECA și BRA au fost sistematizate de mai mulți autori (tabelul 3). S-a demonstrat că gena ECA prezintă o variantă caracterizată ca inserție (I) sau depleție (D) a unei repetări Alu în intronul 16, iar variațiile la acest locus au fost asociate cu infarctul miocardic și HTA. S-a raportat că genotipul D/D la bărbații cu HTA a avut un răspuns mai mare de scădere a TA la lisinopril și enalapril. Se presupune că IECA sunt deosebit de eficienți la pacienții cu genotipul D/D, ca urmare a unui nivel și unei activități mai mari a ECA și, respectiv, unei capacități mai mari de inhibare a preparatelor. Studiile au arătat că polimorfismul ECA I/D a influențat nivelurile plasmatice ale ECA, dar nu au modificat producția de AngII sau aldosteron. De asemenea, s-a demonstrat că la bărbații normotensivi cu genotipul D/D s-au depistat niveluri plasmatice mai mari de AngII, iar la subiecții cu alela D, un grad mai mare de conversie vasculară a AngI în AngII. Anumite genotipuri ale ECA pot să nu afecteze producția netă de AngII în plămâni, deși poate fi un exces semnificativ de ECA⁽¹⁵⁾.

Gena responsabilă de secreția reninei poate influența efectele antihipertensive ale IECA și BRA, iar determinarea concentrației reninei în plasmă poate explica etiologia HTA la pacienți. Polimorfismul C5312T se presupune că crește transcripția reninei. Studiile au arătat că homozigoții CC din polimorfismul REN C5312T au avut un răspuns mai mare la valsartan. Totuși, datele cu privire la statusul reninei și răspunsul la IECA și BRA rămân contradictorii. Posibil, acestea pot fi determinate și de reducerea secreției reninei odată cu vârsta, ceea ce modifică valoarea sa predictivă la tratamentul HTA⁽¹⁵⁾.

Aldosteron sintetaza este codificată de gena CYP11B2, iar variantele acesteia au fost asociate cu răspunsuri variabile la BRA. S-a constatat că varianta TT la poziția 344 a CYP11B2, comparativ cu TC sau CC (rs1799998), a determinat un răspuns mai marcant la irbesartan. S-a raportat că un răspuns mai mare la candesartan a determinat varianta CC a CYP11B2, în comparație cu variantele TC sau TT⁽¹⁵⁾.

Eficacitatea IECA și BRA poate fi determinată și de polimorfismul enzimelor implicate în metabolismul acestora. S-a arătat că varianta CYP2C9*2 (C430T rs1799853), în comparație cu CYP2C9*1 de tip sălbatic, a demonstrat o activitate mai mică de reducere a metabolismul losartanului, cu îmbunătățirea efectul antihipertensiv. S-a raportat că CYP3A4, pe lângă CYP2C9, poate modifica eficacitatea BRA, inclusiv prin contribuția la metabolismul losartanului. S-a emis ipoteza că și alte variante suplimentare ale enzimelor de metabolizare a medicamentelor (CES1) ar putea fi responsabile pentru conversia promedicamentelor (enalapril, ramipril) în formele lor active. Referitor la metabolismul BRA, s-a arătat că varianta CYP2C9*1 de tip sălbatic determină o activitate enzimatică mai mare în metabolismul losartanului în comparație cu varianta CYP2C9*2, care are o activitate enzimatică mai mică. Astfel, la persoanele cu creșterea activității enzimatice se va determina o curbă doză-răspuns plată la un BRA, iar la cele cu activitate enzimatică scăzută, se constată un răspuns liniar. În acest context, sunt necesare studii suplimentare pentru a identifica răspunsul dependent de doză la BRA în funcție de genotip⁽¹⁵⁾.

Acțiunea antihipertensivă a BRA s-a dovedit a depinde de variantele genetice ale genei receptorului angiotensinic tip 1 (AT1R) și a CYP2C9, care pot determina diferențe în eficacitatea și inofensivitatea BRA. Mai multe studii au constatat un răspuns mai mic la BRA în reglarea TA la purtătorii variantei A1166C. Variantele CYP2C92 și CYP2C93 au fost asociate cu reducerea metabolismului unor BRA, cu niveluri mai mari de preparate și un risc crescut de reacții adverse. Implicațiile clinice ale acestor polimorfisme nu sunt bine confirmate, dar se recomandă a lua în considerare posibilitatea testelor genetice pentru pacienții cu HTA sau boli cardiovasculare supuși tratamentului cu BRA. Aceste recomandări sunt valabile pentru pacienții cu variantele CYP2C92 sau CYP2C93, care, pentru a evita toxicitatea, pot necesita doze mai mici de unele BRA⁽²⁾.

Valsartanul se elimină nemodificat prin bilă (83%) și renal (13%), având un metabolism hepatic minim prin enzimele CYP2C8 și UGT1A3, până la metabolitul inactiv valeril-4-hidroxivalsartan. Eprosartanul și telmisartanul, la fel, se elimină preponderent nemodificați. Candesartanul cilexetil și olmesartanul sunt promedicamente activate prin hidroliză de către esteraze hepatice. Metabolismul losartanului și irbesartanului este dependent de CYP2C9. Irbesartanul este metabolizat până la metaboliți inactivi de către CYP2C9, iar losartanul e activat până la E-3174, metabolitul activ. Izoenzimei CYP2C9 îi revine circa 20% din nivelul hepatic total de citocrom P-450 și are drept substrat 16% din totalul medicamentelor disponibile. Există inhibitori ai CYP2C9 (sulfametoxazol, fluconazol, voriconazol, metronidazol, amiodarona) și inductori ai CYP2C9 (rifampicină, clotrimazol, nifedipină, fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, tamoxifen). Până în prezent, au fost publicate trei ghiduri CPIC care includ CYP2C9: warfarina, fenitoina și antiinflamatoarele nesteroidiene^(8,25).

Efectul losartanului se datorează metabolitului său activ E-3174, un acid carboxilic obținut prin oxidare cu timp de înjumătățire mai mare și potență de zece ori mai mare decât ale medicamentului precursor, fiind responsabil de răspunsul antihipertensiv al preparatului. Metabolismul acestuia este dependent de CYP2C9. Au fost raportate circa 60 de SNP-uri codante, dintre care sunt intens studiate două – CYP2C9*2 (rs799853, +430C>T, Arg144Cys) și CYP2C9*3 (rs1057910, +1075A>C, Ile359Leu). Studiile in vitro și in vivo au evidențiat că alela CYP2C9*3 prezintă cea mai scăzută activitate metabolică, de 5-15%, în timp ce CYP2C9*2 are o activitate enzimatică intermediară de 10-40%, iar CYP2C9*1 (alela sălbatică) prezintă cea mai mare activitate. Aceste variante determină o metabolizare mai redusă de formare a metabolitului activ E-3174 cu formarea unor metaboliți inactivi și sunt responsabile de eșecurile terapeutice. Prin urmare, dozele de medicamente ar trebui ajustate în funcție de genotip⁽²²⁾.

S-a stabilit că 7% din populația asiatică poartă o alelă defectă a CYP2C9 (*3,*13,*14,*30). S-a constatat că variantele *3 și *30 au fost asociate cu rezultate inferioare la administrarea losartanului. În studiul asupra distribuției variantelor CYP2C9 și AGTR1 s-a observat că 84,66% dintre subiecți prezentau un genotip combinat CYP2C9 și AGTR1 de tip *1/*1 + AA, în timp ce genotipurile combinate *3/*3 + AC sau *3/*3 + CC sunt rare. Nu au fost identificate diferențe semnificative în distribuția genotipurilor între persoanele normotensive și cele hipertensive sau între cele trei grade de HTA⁽⁸⁾.

S-a determinat că, la administrarea losartanului, nivelul plasmatic de E-3174 este extrem de mic la purtătorii genotipului *3/*3, scăzut la *1/*3, *2/*2, *2/*3 comparativ cu *1/*2 sau genotipul sălbatic *1/*1⁽¹⁶⁾.

Într-un studiu farmacogenetic realizat asupra unor voluntari europeni sănătoși, s-a analizat influența polimorfismelor izoenzimelor CYP2C9 asupra farmacocineticii a patru BRA – losartan, valsartan, candesartan și telmisartan. Rezultatele au confirmat existența unei asocieri a polimorfismului doar cu farmacocinetica losartanului. S-a demonstrat că purtătorii alelei variante CYP2C9*3 au prezentat un timp de înjumătățire mai lung decât genotipul sălbatic, iar concentrația plasmatică a E3174 a fost cu mult mai mică la aceștia⁽⁷⁾.

S-a identificat o asociere între polimorfismele AGTR1 și CYP2C9 și efectul antihipertensiv al BRA prin utilizarea tehnologiei GWAS. Cu toate acestea, s-a constatat că polimorfismul rs3814995 NPHS1 (gena nefrinei) este puternic asociată cu răspunsul la BRA⁽²⁸⁾. Candesartanul cilexetil este un BRA utilizat pe scară largă pentru tratamentul HTA și insuficienței cardiace. Preparatul este un promedicament care, după administrarea orală, se transformă rapid în candesartan. Candesartanul este metabolizat de enzima CYP2C9 a citocromului P450 sau uridin difosfat glucurinosiltransferaza 1A3 sau este excretat sub formă nemodificată prin urină, tractul biliar și tubul digestiv. S-a investigat efectul polimorfismului genetic al enzimei CYP2C9 asupra farmacocineticii sartanilor, iar datele disponibile sugerează că identificarea variantelor alelice ale genei CYP2C9, care afectează farmacocinetica BRA, ar putea permite o abordare diferențiată în selectarea BRA. Astfel, purtătorii variantelor alelice CYP2C9*3 pot avea un răspuns farmacologic redus la losartan, dar o eficiență crescută a irbesartanului în tratamentul HTA⁽²⁴⁾.

Majoritatea BCC sunt metabolizate cu participarea CYP3A4 prin hidroxilare aromatică și N-dealchilare (dihidropiridinele). La metabolizarea verapamilului mai pot fi implicate izoenzimele CYP2C8, CYP2C9, CYP1A2 şi CYP3A5 (Zisaki, 2015).

Studiul farmacogenomic al BCC s-a axat în primul rând pe polimorfismele genetice ale genelor care codifică canalele ionice (CACNA1C, CACNA1D, GNB3, TANC2, ADRB2 și ADRA1A) și care pot modifica răspunsul la BCC prin afectarea transportului acestora. S-a constatat o asociere semnificativă între variantele CACNA1C și tratamentul cu amlodipină. Astfel, genotipul TT a determinat rezultate favorabile, iar alela G, rezultate negative ale tratamentului cu amlodipină. Pacienții cu genotip GG al rs2239050/CACNA1C care administrau amlodipină au manifestat un control mai bun al TA în comparație cu indivizii cu genotip CG. S-a constatat că polimorfismele genelor ABCB1 și CYP3A5 au influențat eliminarea și/sau clearance-ul amlodipinei. Astfel, persoanele cu genotipul TT al genei ABCB1, în comparație cu purtători CC, au avut un clearance crescut al amlodipinei. La purtătorii de genotip CYP3A5*3/*3, în comparație cu purtătorii de genotip CYP3A5*1, s-au determinat concentrații mai mici de amlodipină în plasmă^(18,19).

S-a constatat că genele care codifică diferite canale ionice pot prezenta polimorfisme cu un singur nucleotid și pot modifica răspunsurile antihipertensive la BCC și riscul de rezultate cardiovasculare adverse (tabelul 4)⁽²⁴⁾.

Diureticele, îndeosebi tiazidele și cele înrudite, se consideră preparate de prima linie în tratamentul HTA. Diureticele tiazidice în tubul contort distal inhibă cotransportorul natriului și clorului. Acțiunea antihipertensivă a tiazidelor este determinată de creșterea excreției de sodiu (natriureză) și diminuarea volumului extracelular, cu reducerea debitului cardiac. La utilizarea de durată a tiazidelor se manifestă o diminuare a rezistenței vasculare periferice, posibil determinată de micșorarea tonusului sistemului nervos simpatic și/sau a SRAA. Pacienții cu haplotipul G-C al genei NEDD4L au demonstrat un răspuns mai bun la hidroclorotiazidă⁽²⁴⁾.

Diureticele se caracterizează printr-o varietate de procese farmacocinetice. Astfel, dintre diureticele de ansă, torasemidul se metabolizează cu participarea izoenzimelor CYP2C8 și CYP2C9. În același timp, furosemidul și acidul etacrinic se supun conjugării cu acidul glucuronic, iar bumetanida, conjugării cu glutationul. Diureticele tiazidice nu sunt metabolizate și se elimină sub formă neschimbată prin urină. Indapamida se metabolizează cu participarea CYP3A4 și parțial se supune glucuronoconjugării. Dintre antagoniștii neconcurenți ai aldosteronului, amiloridul se elimină sub formă neschimbată, iar triamterenul se metabolizează cu participarea CYP1A2 prin hidroxilare. Antagoniștii concurenți ai aldosteronului suferă transformări metabolice cu participarea CYP3A4 pentru eplerenonă, iar spironolactona se transformă în metaboliți activi fără participarea izoenzimelor citocromului P-450⁽²⁷⁾.

Acțiunea antihipertensivă a diureticelor se realizează prin mecanisme variate, astfel încât mai multe gene candidate pot influența răspunsurile individuale la aceste medicamente (tabelul 5). Diureticele tiazidice sunt cunoscute pentru diverse efecte adverse, precum hipolkaliemia, creșterea toleranței la glucoză, a nivelului acidului uric și colesterolului, determinate de particularitățile individuale, de vârstă, sex și etnie. S-a demonstrat că tratamentul cu hidroclortiazidă și clortalidon la afro-americani și caucazieni purtători de polimorfisme SNP ale hidroxi-metilglutaril-CoA sintetazei s-a asociat cu niveluri crescute ale glucozei în sânge. O metaanaliză a arătat că polimorfismele genelor ECA și ADD1 au afectat răspunsurile TA la hidroclorrtiazidă. S-a observat o asociere semnificativă între genotipurile ECA II și DD și modificările TA. Astfel, la purtătorii genotipului II, comparativ cu genotipul DD, s-a constatat o reducerea mai bună a TA la utilizarea hidroclorotiazidei. Concomitent, efectele terapiei antihipertensive la bărbații purtători de genotip DD au fost mai bune decât la femeile purtătoare de genotip II. În studiul GenHAT s-au analizat variantele posibile de răspuns a șase gene responsabile de tratamentul antihipertensiv. S-a constatat că genotipul DD (ECA; rs1799752), în comparație cu alelele ID și II, nu a influențat reducerea TA sau rezultatele cardiovasculare la pacienții care administrau IECA. Polimorfismul genei ADD1 Gly460Trp (rs4961) a dovedit o relație considerabilă pentru genotipurile GlyGly vs. GlyTrp și GlyGly vs. TrpTrp. Astfel, polimorfismul Gly460Trp din gena ADD1 la purtătorii alelei Trp a determinat o activitate inițială redusă a reninei plasmatice și răspunsuri antihipertensive mai bune la tratamentul cu hidroclortiazidă în comparație cu homozigoții Gly/Gly. S-a arătat că polimorfismele genei NEDD4L au influențat sensibilitatea la sare, concentrațiile plasmatice de renină și susceptibilitatea de a dezvolta HTA. S-a constatat că prezența alelei G a dereglat reglarea canalului epitelial de natriu (ENaC), care a determinat reabsorbția în tubii distali a sodiului, contribuind la dezvoltarea HTA. Hidroclortiazida a determinat o reducere mai evidentă a TA la purtătorii alelei G în comparație cu homozigoții AA. Un rezultat similar a fost constatat și în cazul polimorfismului rs4149601G/A⁽²⁴⁾.

Concluzii

În baza analizei literaturii, putem concluziona:

• Eficacitatea și siguranța preparatelor antihipertensive vor fi determinate de particularitățile farmacogenomice ale organismului, prin modificările la nivelul farmacocineticii (sistemelor de transport și eliminare [P-glicoproteina, transportorii cationilor și anionilor], enzimelor de metabolizare) și farmacodinamicii medicamentelor (receptorilor, substratelor și sistemelor de reglare).
• Acțiunea antihipertensivă a beta-adrenoblocantelor este determinată de particularitățile farmacogenetice ale proceselor de metabolizare (majoritatea prin CYP2D6 și parțial CYP3A4, CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1).
• Acțiunea antihipertensivă a diureticelor poate fi cauzată preponderent de polimorfismul genetic al genelor (ECA, ADD1, NEDD4L etc.) responsabile de efectele farmacodinamice și parțial de procesele de metabolizare cu participare a enzimelor citocromului P-450 (CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP1A2).
• Efectul antihipertensiv al IECA și BRA poate fi determinat de polimorfismul genelor (ECA, AGT, ABO, KCNIP4 etc.) care controlează formarea și activitatea componentelor SRAA și izoenzimele citocromului P-450 (CYP2C9, CYP3A4), responsabile de metabolismul acestor preparate.
• Particularitățile acțiunii antihipertensive ale BCC pot fi determinate de polimorfismele genelor care codifică canalele ionice (CACNA1C, CACNA1D, GNB3, TANC2, ADRB2 și ADRA1A) și a genelor implicate în farmacocinetica (CYP3A4, ABCB1) preparatelor.
• Cunoașterea polimorfismelor genetice ale genelor implicate în farmacocinetica și farmacodinamica preparatelor antihipertensive și implementarea lor în practica clinică vor contribui la individualizarea tratamentului antihipertensiv prin optimizarea eficacității și inofensivității preparatelor de primă linie (IECA, BRA, BCC, BAB, diuretice).    

Autor corespondent: Prof. dr. Nicolae Bacinschi E-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.