Preparate utilizate în tratamentul afecţiunilor benigne cauzate de papilomavirusul uman

Introducere

Papilomavirusul uman este considerat agentul patogen al unei game variate de afecțiuni ale pielii și mucoaselor. Infectarea celulelor epiteliale bazale ale pielii provoacă numeroase afecțiuni cutanate necanceroase și maligne, iar infectarea celulelor bazale ale mucoasei epiteliale–afecțiuni benigne (veruci anogenitale) și maligne (cervicale, peniene, vulvare, vaginale, anale, orofaringiene)^{(5,8,10,12,18,19)}.

Negii sau verucile cutanate se manifestă prin negii obișnuiți (Verruca vulgaris), negii plantari (Verruca plantaris) și verucile plate/plane (Verruca plana) și prezintă afecțiuni benigne ale pielii cauzate de papilomavirusul uman (HPV). Dereglarea barierei epidermice a pielii contribuie la intrarea HPV, cu infectarea celulelor epiteliale bazale și multiplicarea concomitentă, asociată ciclului natural de viață al celulelor epiteliale. Virusul este eliberat ulterior din keratinocite descuamate de pe suprafața verucilor, cu infectarea potențială a altor sectoare ale pielii prin contact direct sau prin obiecte contaminate. Verucile cutanate, în 65-78% din cazuri, se autorezolvă prin eliminarea spontană, de regulă, la persoanele imunocompetente. În marea majoritate, pacienții se pot adresa pentru tratament, dacă provoacă disconfort, tulburări funcționale și estetice, tendință de răspândire, calitate proastă a vieții sau îngrijorări cu privire la transmitere^(18,19).

Infecția cu HPV, conform Centrului pentru Controlul Bolilor, este considerată cea mai frecventă boală cu transmitere sexuală, responsabilă de invadarea celulelor epiteliale bazale, cu apariția leziunilor tumorale benigne, leziuni precanceroase sau cancere de piele ori ale organelor genitale. În ceea ce privește tropismul viral care influențează epidemiologia patologiilor asociate, cele cinci tipuri de HPV (alfa, beta, gama, miu, niu) pot manifesta un anumit tropism. Astfel, alfa-HPV se asociază mai frecvent cu afecțiuni anogenitale, iar beta- și gama-HPV manifestă un tropism față de piele. Incidența leziunilor cutanate cauzate de infecția cu HPV este în funcție de tipul de leziune. Astfel, verucile virale sunt cele mai frecvente leziuni în practica medicului dermatolog, cu o incidență de la 10% până la 33% în populația generală, iar în rândul pacienților imunodeprimați, prevalența atinge circa 90%. S-a constatat, că HPV tipurile 1-4, 7, 10, 13, 27-29, 57, 60 sunt tulpini cu risc scăzut de oncogenitate. Prevalența leziunilor genitale se consideră a fi de circa 1%, iar ponderea infecțiilor cu tulpini potențial oncogene cu risc ridicat poate varia de la 19,7% până la 39,98% în populația feminină testată și până la 80,3% în populația masculină testată⁽⁵⁾.

Infecția cu HPV cauzează leziuni cutanate benigne, cu implicarea preponderentă a genotipurilor cu risc scăzut. Manifestările clinice includ veruca vulgară, verucile plantare, verucile plate, verucile genitale, leziunile capului sau gâtului (papiloame laringiene), leziuni ale mucoasei bucale (veruca vulgară, condiloame acuminate, papilomatoză orală diseminată). Concomitent, HPV poate provoca epidermodisplazia verruciformis, boală ereditară benignă care poate deveni malignă după expunerea la soare. Afecțiunile cutanate cauzate de HPV la pacienții imunocompromiși pot afecta suprafețe mai extinse, cu un risc mai mare de modificări neoplazice recurente. Papilomavirusurile umane pot fi agentul verucilor genitale (condilom acuminat), leziuni genitale benigne, preponderent cu transmitere sexuală, dar și prin căi alternative – verticală sau autoinocularea. Factorii de risc pentru infecția cu HPV la femei se consideră a fi începutul vieții sexuale la vârstele mai mici, un număr mai mare de parteneri sexuali și un număr mai mare de parteneri sexuali ai bărbaților acestora, iar la persoanele de sex masculin, concomitent cu cei enumerați pentru femei, se pot adăuga absența circumciziei (prepuțului), neutilizarea prezervativului și fumatul⁽⁵⁾.

Scop

Scopul studiului a constat în selectarea și analiza literaturii pentru a sistematiza grupele și preparatele utilizate în tratamentul local și sistemic al afecțiunilor cutanate și genitale cauzate de infecția cu papilomavirusuri.

Material și metodă

S-a efectuat o revizuire a literaturii (2014-2024) a articolelor publicate privind tratamentul afecțiunilor cutanate cauzate de papilomavirusul uman din bazele de date PubMed, MEDLINE și Embase. S-au selectat articole în limbile română, engleză și rusă, sub formă de recenzii ale literaturii, recenzii sistematice și studii randomizate controlate. Rapoartele de caz au fost excluse. Revizuirea literaturii s-a efectuat prin utilizarea cuvintelor-cheie: human papillomavirus, treatment of warts, destructive therapy, virucidal drugs, antimitotic drugs, immunotherapy, miscellaneous drugs.

Rezultate și discuție

Papilomavirusurile au fost clasificate în genuri, specii și tipuri. S-au evidențiat cinci genuri: alfa, beta, gama, miu și niu. Alfa-HPV se subdivizează în 14 specii, beta-HPV – în cinci, gama-HPV – în 27, miu-HPV – în trei și niu-HPV – o specie. Alfa-HPV sunt responsabile de leziunile pielii și mucoaselor (veruci cutanate și genitale). Cele mai importante alfa-HPV care cauzează veruci cutanate sunt tipurile HPV 1, 2, 3, 7, 10, 27, 57 şi 73. S-a confirmat că beta-, gama-, miu- și niu-HPV provoacă infecții ale pielii. Beta- și gama-HPV provoacă adesea infecții asimptomatice (persoanele imunocompetente) sau chiar sunt asociate ca parte a microbiomului pielii sănătoase. În cazul unor afecțiuni genetice și la persoanele imunocompromise, acestea pot provoca leziuni cutanate, iar beta-HPV ar putea să contribuie la dezvoltarea cancerelor de piele nonmelanomice (tabelul 1)⁽¹²⁾.

Actualmente, pentru infecția cu HPV nu există tratamente specifice confirmate prin medicina bazată pe dovezi. Tratamentele disponibile sunt îndreptate asupra simptomelor și leziunilor cu manifestări clinice, precum negii sau cancerul. Din aceste considerente, este necesar un tratament adecvat și în timp util. Există mai multe tratamente convenționale disponibile cu răspuns variabil, precum crioterapia, intervențiile chirurgicale, terapia cu laser, preparatele citotoxice, antiproliferative (antimitotice), imunomodulatoare și antivirale^{(8,12,13,18,19)}.

Preparate citotoxice și distructive

Acidul salicilic

Mulți autori consideră preparatele care conțin acid salicilic ca prima linie de tratament pentru verucile cutanate. La aplicarea topică, acidul salicilic acționează ca un preparat cheratolitic care poate provoca iritații locale, cu declanșarea răspunsul imun responsabil pentru eradicarea HPV. Analiza literaturii a demonstrat un nivel înalt de dovezi și grad mare de recomandare, cu efecte superioare placebo. Acidul salicilic se consideră mai eficient pentru leziunile palmoplantare față de cele localizate în alte regiuni anatomice. Pentru utilizare se folosesc concentrații între 10% și 26%. Sunt disponibile și preparate combinate ale acidului salicilic cu acid lactic. Acidul salicilic poate fi utilizat și în condiții de ambulatoriu, după informarea pacientului și necesității de a proteja suprafața perilezională. Procedurile se vor repeta până la dispariția leziunii. Evenimentele adverse severe sunt rare⁽¹⁾.

Podofilina și podofilotoxina

Podofilina este un agent citotoxic și antimitotic care poate provoca necroza tisulară. Indicația principală o constituie verucile genitale, iar în cele cutanate necesită investigații suplimentare. Se recomandă utilizarea doar de medic la concentrații de 10-25% din cauza acțiunii iritante și efectelor sistemice, îndeosebi la aplicarea pe suprafețe mari ale corpului. Este contraindicată în timpul sarcinii. Podofilotoxina este considerată mai puțin iritantă decât podofilina, de aceea pacientul și-o poate administra singur⁽¹⁾.

Cantaridina

Cantaridina, datorită mecanismului de acțiune, este considerată un agent vezicant care provoacă acantoliză fără apariția cicatricilor. S-a demonstrat eficacitatea pentru tratamentul verucilor plantare la adulți și copii în asociere cu acidul salicilic și podofilotoxina.Aplicarea locală nu provoacă dureri, dar după 24 de ore se constată un disconfort. Preparatul se utilizează doar local, deoarece la administrarea sistemică manifestă toxicitate. Se folosește concentrația de 0,7%, iar tratamentul se efectuează în cabinetul medical⁽¹⁾.

Preparate antiproliferative (antimitotice)

5-fluoruracilul

Mecanismul de acțiune al 5-fluoruracilului se reduce la inhibarea sintezei ADN și ARN, cu oprirea proliferării celulelor epiteliale. Preparatul, prin acest mecanism, manifestă proprietăți antitumorale și antimetabolice. S-a dovedit că 5-fluoruracilul a manifestat o eficacitate superioară în comparație cu placebo în tratamentul negilor plați, comuni, palmoplantari și genitali. Se recomandă utilizarea sub formă de cremă (5%) o dată pe zi, cu ocluzia suprafeței aplicate. Reacțiile adverse cele mai frecvente sunt iritația locală, ulcerațiile, dermatita alergică de contact și fotosensibilizarea. La tratamentul verucilor periunghiale poate surveni un efect secundar frecvent, precum onicoliza⁽¹⁾.

Bleomicina

Se presupune că mecanismul de acțiune al bleomicinei poate fi asociat cu inhibarea sintezei ADN. Bleomicina este cunoscută ca un preparat antitumoral utilizat într-o varietate de cancere (boala Hodgkin, limfoamele non-Hodgkin, carcinomul testicular, cancerul orofaringelui, al organelor genitale, al pielii). Se consideră că, în afecțiunile pielii și mucoaselor, un factor etiologic poate fi HPV. Prospectul pentru bleomicină nu conține indicația în tratamentul verucilor, dar unele studii consideră că poate fi inclusă în terapia verucilor refractare. Unele studii au constatat o eficacitate variată a bleomicinei (16-94%), aceasta nefiind dependentă de concentrație, doza totală sau metoda de aplicare. Preparatul poate fi administrat prin injectare în leziune sau prin aplicare direct pe veruci printr-o procedură care constă în înțeparea pielii cu ace minuscule sterile, cu producerea de plăgi mici care determină formarea de mai mult colagen și elastină. La utilizarea bleomicinei se pot constata reacții adverse, precum depigmentare, durere, hiperpigmentare, edem, eritem și cicatrici. După injectarea directă în leziune, poate surveni o escară înnegrită. Bleomicina nu se recomandă în sarcină și perioada de alăptare⁽¹⁾.

Bleomicina manifestă o activitate antitumorală, antibacteriană și antivirală cauzată de capacitatea de a se atașa de ADN, cu scindarea catenei de bleomicină și eliminarea bazelor pirimidinice și purinice. În organism, preparatul se poate inactiva de o hidrolază prezentă în mod normal în toate țesuturile organismului, dar în cantități foarte mici în piele. Din aceste considerente, injectarea intralezională a bleomicinei asigură o cantitate semnificativă de medicament activ la locul de acțiune. Administrarea intralezională a bleomicinei s-a dovedit foarte eficientă în tratarea negilor, în special în zonele periunghiale și palmoplantare și în cazul verucilor refractare. Rata de vindecare a fost de 14-99%. Concomitent, bleomicina pentru administrarea intralezională se poate utiliza și sub formă de soluție preparată după o procedură conform instrucțiunilor și administrată intralezional în funcție de situația concretă. Reacții adverse la administrarea intralezională nu au fost constatate la o doză foarte mică (1 mg/ml), dar în unele cazuri pot surveni semne locale precum durerea, schimbarea pigmentului, fenomenul Raynaud, distrofia unghiilor sau necroza. Bleomicina trebuie evitată la copii, femeile însărcinate și la pacienții cu boală vasculară periferică⁽⁶⁾.

Preparate imunomodulatoare

Cercetările efectuate susțin ipoteza că infecția cu HPV induce modificări imunologice la pacient, responsabile pentru persistențainfecției și dezvoltarea ulterioară a neoplaziilor. Sistemul imunitar, prin imunitatea celulară și umorală, este vital pentru eliminarea virusului și recunoaște antigenul tumoral asociat cu carcinogeneza cervicală. S-a demonstrat că infecția cu HPV induce modificări ale sistemului imunitar, care nu este capabil să elimine virusul. În acest context, sunt necesare modalități de modulare a răspunsul imun al gazdei, îndeosebi când imunitatea este diminuată.S-a constatat că imunoterapia este o modalitate esențială de tratament pentru infecțiile microbiene și afecțiunile maligne prin utilizarea preparatelor cu acțiune specifică și nespecifică. Preparatele imunomodulatoare (imunostimulatoare, imunodepresive) manifestă, de regulă, acțiune nespecifică asupra sistemului imun umoral și celular^(11,16).

Imunoterapia topică și sistemică, prin folosirea imunomodulatoarelor, poate fi considerată un tratament eficient și inofensiv al verucilor datorită acțiunii sale nedistructive, accesibilității de utilizare și rezultatelor promițătoare. Printre imunomodulatoarele cu un grad semnificativ de dovezi se numără imiquimodul, vaccinul Mycobacterium w, vaccinul bacil Calmette-Guérin (BCG), vaccinul împotriva rujeolei, oreionului și rubeolei, antigenul Candida, antigenul tricofiton, tuberculina, zincul, cimetidina, levamisolul, vaccinul HPV și terapia cu autoimplantare. Concomitent se poate recurge și la produse mai noi, precum Corynebacterium parvum, sinecatechina, echinacea, propolis, acidul glicirizinic și vitamina D^(1,7,13,18).

Imiquimodul

Imiquimodul manifestă proprietăți imunomodulatoare prin: inducerea producerii și eliberării de interferon-alfa (IFN-alfa), factor de necroză tumorală-alfa (TNF-alfa) și interleukină-12 (IL-12); activarea celulelor NK. Prin aceste mecanisme, preparatul activează răspunsul imun înnăscut și adaptiv și promovează întreruperea replicării virale. A fost dovedită eficacitatea în tratamentul verucilor genitale, dar sunt necesare dovezi convingătoare referitoare la eficacitatea în farmacoterapia verucilor cutanate.Preparatul se recomandă în concentrație de 5% și în doze diferite. Pentru reducerea recidivelor locale, s-a propus folosirea concomitentă cu metodele distructive de tratament. La aplicarea locală s-au constatat iritare, eritem, edem și eroziuni^(1,7,18).

Imiquimodul, un medicament imunomodulator, a fost aprobat inițial pentru tratamentul local al verucilor anogenitale de Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA), iar ulterior, pentru tratamentul keratozei actinice, carcinoamelor bazocelulare superficiale și dermatozelor benigne și maligne. Mecanismul de acțiune al imiquimodului se reduce la activarea receptorilor de tip toll (TLR), îndeosebi prin atașarea de TLR7 și, într-o măsură mai mică, de TLR8 pe celulele prezentatoare de antigen. Ca rezultat, are loc activarea factorului nuclear kappa-B (NF-kB) prin calea dependentă de factorul de diferențiere mieloid 88 (MyD88), care contribuie la maturarea celulelor-țintă, cu creșterea nivelului citokinelor proinflamatorii (TNF-α, IFN-α, IL-6, IL-8, IL-12) și chemochinelor (CCL2, CCL3 și CCL4) (tabelul 2). Citokinele amplifică imunitatea înnăscută și induc trecerea celulelor T în T helper 1 (Th1), care facilitează răspunsurile imune mediate de celule prin declanșarea secreției de IFN-γ din celulele T naive. Concomitent, imiquimodul amplifică imunitatea dobândită prin activarea celulelor dendritice plasmacitoide (pDC), celule imunitare care exprimă un nivel ridicat de TLR7/9, cu secreția de IFN tip I (IFN-α, IFN-β)^(3,7,20,21).

Imiquimodul, concomitent cu calea dependentă de TLR, s-a demonstrat că îmbunătățește răspunsurile inflamatorii prin interacțiunea cu receptorii adenozinici. Preparatul, la concentrații mari, a dovedit capacitatea de a induce direct apoptoza în celulele tumorale prin activarea căilor endogene. Un alt mecanism de acțiune al imiquimodului se poate reduce la efectul antiangiogenic prin inducerea producerii de IFN, IL-10 și IL-12, cu scăderea sintezei unor factori proangiogenici, apoptoza celulelor endoteliale vasculare și inhibarea mișcării și invaziei vasculare⁽²⁰⁾.

Crema imiquimod 5% a fost aprobată de FDA pentru tratamentul imunoterapeutic al verucilor anogenitale externe. Preparatul se recomandă a fi aplicat o dată pe zi, de trei ori pe săptămână, până la eliminarea completă a negilor sau maximum 16 săptămâni. Ulterior, FDA a aprobat o cremă imiquimod de 3,75% într-un dispozitiv (pompă) de 7,5 g, care a crescut complianța pacienţilor datorită manifestării mai reduse a efectelor locale inflamatorii comparativ cu crema de 5%. Eliminarea completă a negilor s-a constatat la 45-56% dintre pacienții tratați cu imiquimod, comparativ cu 3-8% la pacienții cu cremă placebo. Recidiva a survenit la 16% din persoanele tratate cu cremă 5% imiquimod, mai probabilă la pacienții cu imunitate compromisă, comparativ cu cei care au o funcție imunitară normală⁽²¹⁾.

Pentru utilizarea topică, imiquimodul este disponibil în concentrații de 2,5%, 3,75% și 5%. La utilizarea locală a imiquimodului se pot semnala mai multe reacții adverse locale la nivelul pielii și efecte secundare sistemice, cauzate de mecanismul imunologic de acțiune. Printre reacțiile cutanate locale se constată durere locală, inflamație, edem, prurit, eritem, eroziune, descuamare, crustă și excoriație la locurile de aplicare, determinate în principal de efectele imunomodulatoare directe (inductor de interferon) ale imiquimodului asupra pielii, cu diminuarea lor după întreruperea tratamentului sau reducerea utilizării. Reacțiile locale intense se corelează cu rezultate mai bune pentru tratament.

Aplicarea pe scară largă a imiquimodului a determinat raportarea unor efecte cutanate secundare rare, precum vitiligo, psoriazis, dermatoză pustuloasă erozivă și eritem multiform. Concomitent, s-au raportat unele efecte adverse sistemice, precum greață, diaree și dezvoltarea sindromului pseudogripal (mialgie, cefalee, febră, oboseală). Aceste reacții adverse survin la un număr limitat de pacienți.Utilizarea imiquimodului impune precauție la persoanele cu antecedente personale sau familiale de boli autoimune sau dermatoze inflamatorii (vitiligo, psoriazis, eritem multiform, lichen plan), ca urmare a eliberării excesive de citokine și a suprimării necorespunzătoare a sistemului imunitar^(3,20).

Imunomodulatoarele, precum imiquimodul, care acționează prin creșterea secreției de IFN tip I (IFN-α, IFN-β) necesită prudență în cazul leziunilor intraepiteliale infectate cu tipuri HPV cu risc ridicat. Studiile experimentale in vitro au arătat că INF tip I s-au dovedit foarte eficiente în celulele care conțin ADN epizomal HPV, cu stoparea creșterii și pierderii epizomale. Concomitent, celulele care conțin specii de ADN HPV integrate nu sunt afectate de efectele inhibitoare de creștere ale INF tip I. Astfel, folosirea repetată și de durată a imunomodulatoarelor care induc local concentrații mari de IFN tip I ar putea selecta celule cu HPV integrat cu progresia către boală intraepitelială și/sau malignă de grad înalt⁽¹⁷⁾.

Tuberculina

Mecanismul de acțiune al tuberculinei se manifestă prin stimularea imunității celulare nespecifice prin activarea celulelor Th1, celulelor NK și a producției de citokine (IL-12). Se recomandă utilizarea în verucile cutanate dificil de tratat (negi palmoplantari, veruci periunghiale, peste zece leziuni în caz de veruci faciali, verucca vulgarisși verruca plana). La injectarea intralezională în doză de 2,5 unități (în câteva veruci) la fiecare două săptămâni, s-a constatat rezoluție completă în 76% din cazuri după patru injecții, cu absența practic a recidivelor după șase luni. S-au constatat efecte adverse ușoare, precum eritem, edem și durere⁽¹⁸⁾.

Bacilul Calmette-Guérin

Tratamentul cu bacilul Calmette-Guérin (BCG) a fost acceptat pentru aplicarea locală și introducerea intralezională în verucile genitale și condiloamele acuminate. Utilizarea topică ajută la creşterea reactivității celulare și la accelerarea eliminării HPV în decurs de șase săptămâni la persoanele cu condiloame acuminate și veruci genitale, cu diminuarea recurenței. Terapia cu BCG prin administrarea intralezională (intradermică) a fost întreprinsă la pacienții cu veruci, inclusiv cu veruci plane și comune la copii. BCG topic s-a folosit ca pastă în asociere cu acid salicilic în doză subterapeutică, ducând la un rezultat semnificativ mai bun. S-a estimat că efectul benefic depinde de activarea limfocitelor CD4, precum și de creșterea nivelului citokinelor proinflamatorii (IL-1, IL-2, TNF-α).Concomitent s-a emis ipoteza că această creştere a nivelului IL-1 și TNF-α poate fi responsabilă de efectul antiviral, prin dereglarea transcripției genice a HPV⁽⁶⁾.

Antigenul Candida

Analiza trialurilor clinice randomizate a arătat că injectarea intralezională a antigenului Candida s-a dovedit eficientă în tratarea verucilor, cu o rată de răspuns complet mai bun decât cel pentru vaccinurile oreion-rujeolă-rubeolă, derivatul proteic purificat, vitamina D3, vaccinul bivalent HPV și sulfatul de zinc. Referitor la mecanismul de acțiune al antigenului Candida,s-a emis ipoteza că producția de citokine T helper de tip 1, TNF-α și INF-γ poate fi responsabilă de inhibarea transcripției genei HPV cu celulele T citotoxice și celulele NK și eliminarea celulelor infectate cu HPV. Studiile recente au presupus un rol în realizarea efectului imunomodulator al IL-17A și factorului inhibitor al migrației. La administrarea intralezională a antigenului cu Candida s-au constatat unele reacții adverse, precum durere (de scurtă durată), eritem, edem localizat și posibil sindrom pseudogripal, dar care nu au indicat probleme de siguranță⁽⁴⁾.

Sinecatechinele

Sinecatechinele reprezintă un extract standardizat de frunze de ceai verde (Camellia sinensis) care conține polifenoli, în special catechine (>85%). Se disting circa opt catechine, dintre care epigalocatechina galat manifestă cea mai mare activitate biologică. Unguentul de sinecatechine 15% a fost aprobat de FDA pentru tratarea verucilor anogenitale externe. Mecanismul de acțiune al sinecatechinelor poate fi caracterizat prin efectul imunomodulator și antioxidant. Acțiunea imunomodulatoare a catechinelor poate fi determinată de stimularea imunității celulare prin creșterea activării macrofagelor, limfocitelor, celulelor Langerhans și inducerea citokinelor (IL-1β, TNF-α, IFN-γ), precum și proliferarea celulelor prin inhibarea kinazelor și promovarea apoptozei. Efectul antioxidant al catechinelor poate fi direct și indirect. S-a considerat că efectul direct este cauzat de eliminarea radicalilor reactivi liberi de oxigen, iar cel indirect, prin inhibarea factorilor de transcripție (NF-kB, proteina activatoare-1) și a activității enzimelor responsabile de stresul oxidativ (lipooxigenaze, ciclooxigenaze și nitric oxid sintetaza inductibilă). Epigalocatechina galat poate induce expresia sistemelor antioxidante endogene⁽⁶⁾.

Unguentul de sinecatechine a fost aprobat pentru utilizare la persoanele de ambele sexe, cu vârsta de peste 18 ani, deoarece la copii și adolescenți nu s-a stabilit siguranța. De asemenea, preparatul nu se recomandă la persoanele infectate cu HIV, imunocompromiși sau cu herpes genital, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite. Tratamentul verucilor anogenitale cu sinecatechine s-a asociat cu o rată scăzută de recurență (6,5%) și oferă un cost scăzut de tratament. Pentru tratamentul verucilor genitale externe, unguentul de sinecatechine (0,5 cm unguent în strat subțire cu acoperirea întregului neg/negi) trebuie aplicat de trei ori pe zi și se continuă până la curățarea deplină, dar nu mai mult de 16 săptămâni. Zonele de tratament nu trebuie spălate înainte de următoarea aplicare a unguentului. Printre reacțiile adverse se numără cele cutanate locale, manifestate prin hiperemie, arsură, durere, prurit și edem pe și în jurul locului de tratament. Aceste reacții locale sunt de obicei mai accentuate la începutul tratamentului, diminuându-se pe parcursul tratamentului⁽⁶⁾.

Interferonii (IFN)

Interferonii sunt preparate cu proprietăți imunomodulatoare, antiproliferative și antivirale și pot fi utilizate pentru tratamentul leziunilor induse de HPV prin administrarea topică, intralezională sau sistemică. O recenzie sistematică a arătat că, la pacienți cu veruci genitale, utilizarea topică a IFN a arătat o eficacitate înaltă, dar nu și la administrarea sistemică. Au existat raportări de utilizare a IFN în tratamentul pacienților cu veruci și imunosupresie, precum epidermodisplazia verruciformis (IFN alfa-2b pegilat, IFN alfa-2a recombinant), limfocitopenia cu celule T CD4+ idiopatică (IFN gama-1b, INF alfa-2b) şi la pacienţii HIV-pozitivi (IFN alfa-2b pegilat). Utilizarea IFN-alfa în tratamentul papilomatozei respiratorii recurente, ca terapie adjuvantă, este controversată. La utilizarea sistemică, printre reacțiile adverse s-a constatat sindromul pseudogripal (febră, frisoane, cefalee, mialgie, oboseală). Interferonii de tip I (IFN-α, IFN-β)au fost utilizaţi pentru proprietățile lor imunomodulatoare, antivirale și antiproliferative. Referitor la eficacitatea lor în tratamentul negilor, datele sunt contradictorii. O recenzie sistematică a 12 studii controlate randomizate (1445 de pacienți) a arătat o diferență semnificativă privind rata de răspuns a verucilor genitale la tratamentul cu interferoni topici comparativ cu placebo (44,4% față de 16,1%). Concomitent, nu s-a constatat o diferență semnificativă de răspuns între interferonii sistemici și placebo (27,4% față de 26,4%) și cu o rată de recidivă mai mică la interferonii topici. În cazul tratamentului combinat cu IFN şiantigenul Candida, antigenul Trichophyton sau antigenul oreionului, nu s-au raportat beneficii suplimentare^(1,18).

Levamisolul

Levamisolul, datorită proprietăților imunomodulatoare, a fost utilizat în tratamentul verucilor cutanate, cu rezultate contradictorii. Folosirea preparatului în doză de 2,5-5 mg/kg/zi, timp de trei zile consecutive, la fiecare două săptămâni, timp de 4-5 luni, s-a soldat cu un răspuns de circa 60%. Totuși, folosirea levamisolului nu pare a fi avantajoasă din cauza reacțiilor adverse semnificative (erupții cutanate, greață, crampe abdominale, alterarea gustului, alopecie, artralgie, sindrom pseudogripal și rareori miopatie, vasculită leucocitoclastică, erupții lichenoide și leucoencefalopatie)^(1,18).

Oligoelemente

Zincul este un oligoelement esențial pentru creșterea, dezvoltarea și menținerea funcției imunitare. Zincul este un constituent structural a aproximativ 750 de factori de transcripție responsabili de transcrierea genelor, precum și un element catalitic a circa 2000 de enzime (hidrolază, transferază, oxidoreductază, ligază, liază și izomerază). Astfel, oligoelementul este considerat a fi indispensabil pentru procesele celulare, inclusiv creșterea și dezvoltarea, sinteza ADN-ului și transcripția ARN-ului. Deficiența de zinc determină compromiterea sistemului imunitar, relevată prin atrofia timică, limfopenie și răspunsurile defectuoase ale limfocitelor. S-a raportat că formele topice și suplimentele orale cu zinc s-au dovedit eficiente pentru verucile cutanate și genitale. O recenzie sistematică a arătat că suplimentarea orală cu zinc s-a dovedit eficientă pentru tratamentul verucilor cutanate, comparativ cu alte metode. Concomitent, s-a demonstrat că, în acest caz, la pacienți s-a determinat o deficiență de zinc, care ar confirma importanța zincului pentru stoparea infecției cu HPV. Administrarea de zinc sulfat în doză de 10 mg/kg până la 600 mg/zi a diminuat eficient leziunile cutanate. Un efect benefic s-a constatat și la utilizarea formelor topice de zinc (10% zinc sulfat) timp de patru săptămâni. Studiile experimentale orientate spre argumentarea mecanismelor acțiunii antivirale au relevat că acestea ar putea fi cauzate de influența în diferite etape ale ciclului de viață a virusurilor, precum: inactivarea virusului liber; inhibarea ancorării virusului la suprafața celulară; blocarea transcripției genomului viral (influențarea ARN polimerazei ARN dependente); traducerea proteinelor virale și procesarea poliproteinelor. În cazul HPV, ar fi esențial mecanismul de blocare a traducerii proteinelor virale și procesare a poliproteinelor datorită inhibării proteazei și polimerazei virale, precum și proceselor de atașare, infectare și decapsidare ale virusului^(1,15).

Administrarea locală și sistemică (orală) de zinc sulfat s-a dovedit eficientă în tratamentul verucilor cutanate și genitale. Efectul zincului se datorează stimulării leucocitelor și celulelor natural killer, cu reglarea imunității, iar deficitul cationului s-a constatat la pacienții cu veruci multiple sau recurente. La administrarea internă a sulfatului de zinc în doză 10 mg/kg/zi, după două luni s-a determinat o rezolvare completă a negilor la 84-87% dintre pacienți. Aplicarea locală în verucile cutanate a soluției de zinc 5% și 10% de 3 ori/zi, timp de 4 săptămâni, a demonstrat un efect slab de doar 5% și, respectiv, 11%. Oxidul de zinc sub formă de unguent 20% a arătat o eficacitate aproape similară cu cea a combinației acid salicilic-acid lactic⁽¹⁸⁾.

Echinacea

Echinacea a fost testată și pentru tratamentul verucilor cutanate în câteva studii cu rezultate contradictorii⁽¹⁾.

Retinoizii

Tretinoina este principalul retinoid utilizat în tratamentul verucilor cutanate cu leziuni multiple refractare sau la pacienții cu veruci plate. Se folosește sub formă de cremă în concentrație de 0,05%. S-a raportat că acitretina, un retinoid pentru uz sistemic, s-a utilizat în monoterapie sau în asociere cu IFN în tratamentul leziunilor cutanate cauzate de HPV la pacienții cu EV. Răspunsul a fost bun în unele cazuri, dar cu recidivă după întreruperea tratamentului. Un alt retinoid, etretinatul, a demonstrat un răspuns minim sau tranzitoriu⁽¹⁾.

Inozina acedoben dimepranol

Inozina pranobex, izoprinozină, riboxină, metisoprinol, Immunovir, inosiplex, inozină acedoben dimepranol constituie un compus sintetic al sării p-acetamido-benzoat a N-N dimetilamino-2-propanol cu ​​inozină într-un raport de 3:1, cu proprietăți imunomodulatoare, antivirale, antitumorale, antiinflamatoare și metabolice. Preparatul, autorizat în 1971, se recomandă în circa 70 de țări pentru tratamentul infecțiilor virale, inclusiv panencefalita sclerozantă subacută, virusul herpes simplex, virus varicelo-zosterian, papilomavirusul uman, citomegalovirusul, virusul Epstein-Barr, virusul gripei, infecții respiratorii virale acute, rujeolă și stări imunodepresive^(11,16).

Inozina, un intermediar în metabolismul purinelor care constă din hipoxantină și riboză, manifestă efecte neuroprotectoare, cardioprotectoare, imunomodulatoare, antimicrobiene, antitumorale și antiinflamatoare.Funcțiile inozinei pot fi dependente și independente de receptori. Unele efecte sunt mediate de interacțiunea cu receptorii adenozinici (A1, A2A, A2B, A3) cuplați cu proteina G, cu influențarea căilor de semnalizare. Acțiunile independente de receptori pot fi determinate de modularea răspunsurilor fiziologice și patologice în funcție de geneza și patogeneza maladiilor. S-a constatat că inozina poate fi de origine exogenă și endogenă, cu implicarea mai multor căi. Inozina exogenă poate fi suplimentată prin medicamentele disponibile și livrată de microflora intestinală. Formarea endogenă de inozină este asigurată prin: 1) dezaminarea adenozinei de către adenozin deaminază (ADA); 2) defosforilarea inozin-monofosfatului (IMP) de către 5′-nucleotidaze (5′NT); 3) interacțiunea hipoxantinei și ribozei-1-fosfat (R1P) cu participarea purin-nucleozid fosforilazei (PNP)⁽⁹⁾.

Acțiunea imunomodulatoare

Studiile au arătat că inozina influențează sistemul imunitar umoral și celular, cu ameliorarea răspunsurilor imune ale organismului. S-a constatat că inozina in vivo și in vitro induce un răspuns celular de tip Th1, cu o creștere a nivelului citokinelor proinflamatorii (IL-2, IFN-γ). Ca rezultat, au loc maturarea și diferențierea limfocitelor T și potențarea răspunsurilor limfoproliferative. S-a raportat că preparatul și IFN-γ inhibă producția de IL-10 și alte citokine antiinflamatoare, precum și că inozina ar putea modula efectul supresor al acestor citokine asupra imunității înnăscute și adaptative.

Efectele potențiale ale inozinei împotriva infecțiilor virale pot fi determinate și de creșterea numărului și activității celulelor NK. Preparatul potențează chemotaxia și fagocitoza neutrofilelor, monocitelor și macrofagelor, dar crește şi numărul de markeri de suprafață IgG și ai complementului, cu majorarea activității eozinofilelor. Studiile influenței inozinei asupra citokinelor determinate de Th1 și Th2 au stabilit că limfocitele aflate în repaus au determinat niveluri constante de citokine. Concomitent, stimularea limfocitelor prin inozină a crescut nivelul IL-2, IFN-γ și factorului de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) și a scăzut nivelul IL-4, IL-5 și IL-10. Imunitatea umorală este activată prin stimularea diferențierii limfocitelor B în celule plasmatice și creșterea producției de anticorpi, precum și cea datorată efectelor inozinei asupra macrofagelor și celulelor T helper^(11,16).

Acțiunea antivirală

S-a emis ipoteza că acțiunea antivirală este secundară și determinată de acțiunea imunomodulatoare, inhibarea sintezei ARN-ului viral, blocarea replicării virale la nivel transcripțional și translațional, alături de intervenirea în sinteza bazelor purinice. S-a estimat că inozina crește activitatea imunologică a limfocitelor declanșată deja de antigenele virale, deoarece inozina nu este capabilă să stimuleze limfocitele în repaus. S-a stipulat că inozina suprimă sinteza și capacitatea de translație a ARNm ale limfocitelor și inhibă sinteza ARN-ului viral prin: blocarea includerii acidului orotic în poliribozomi; inhibarea captării acidului poliadenilic de către ARNm-ul viral; reorganizarea moleculară și creșterea densității particulelor plasmatice intramembranare^(11,16).

S-a constatat că preparatul, independent de antigenul viral specific, stimulează un răspuns imun nespecific, care indică probabil că efectele sale inhibitoare virale pot fi plasate și la nivelul transcripției și translației. Astfel, infecția virală inhibă sinteza ARN-ului celular și a proteinelor după scurt timp de la infectare, iar inozina îmbunătățește sinteza ARN-ul celulei-gazdă și scade sinteza ARN-ului viral. S-a sugerat că complexul medicamentului sau una dintre componente se poate lega de ribozomii celulelor infectate, cu modificări sterice ale structurii ribozomale ale gazdei. Ca rezultat, ARN-ul celulei-gazdă are avantajul competiției cu ARN-ul viral, cuplării cu situsurile ribozomilor, care inhibă complet citirea sau citirea eronată a genomului viral, cu transcrierea incorectă a codului genetic viral. S-a presupus că, de asemenea, complexul inozinei disociază în constituenții săi, N–N dimetilamino-2-propanol-p-acetamidobenzoat și inozină, iar aceasta din urmă inhibă sinteza fosforibozilului pirofosfat, un intermediar în biosinteza nucleotidelor purinice, precum adenilat și guanilat. Astfel, inozina, prin inhibarea conversiei fosfatului de riboză în pirofosfat de fosforibozil, poate bloca sinteza ARN-ului viral, proces care este mai rapid decât sinteza ARN-ului celular. În studiile recente s-a demonstrat capacitatea inozinei de a provoca blocarea ribozomilor și decodificarea dependentă de context în timpul translației (fie la adenozină, fie la uracil). În acest context, e necesar de elucidat modul de acțiune asupra replicării și impactului la nivel transcripțional și translațional. În baza mecanismelor descrise s-a concluzionat că acțiunea antivirală se bazează pe efectele pleiotrope manifestate prin: restabilirea la normal a funcției limfocitelor T deprimate prin creșterea producției de limfokine; creșterea ARN-ului ribozomal celular și a sintezei de proteine, cu inhibarea simultană a utilizării ARN-ului ribozomal celular pentru replicarea virală⁽¹⁶⁾.

Cercetările inițiale ale inozinei cu tratamentele convenționale (podofilină, crioterapie, electrocauterizare, laser, intervenție chirurgicală) au constatat rezultate mai bune la utilizarea orală a preparatului în asociere cu tratamentul nechirurgical al verucilor genitale decât cele convenționale în monoterapie. Studiul multicentric, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, a sugerat că inozina pranobex poate fi considerată ca adjuvant al tratamentului convențional (podofilină primară sau acid tricloroacetic) al pacienților cu veruci genitale refractare. Un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a demonstrat o activitate semnificativă a administrării orale a inozinei la pacientele cu infecție subclinică cu HPV a vulvei și s-a sugerat că preparatul ar putea servi și ca alternativă neinvazivă pentru tratamentul femeilor tinere cu vulvodinie cronică. În cursul tratamentului combinat cu inozină pranobex al pacientelor infectate cu HPV 16 și 18, în stadiul de displazie epitelială și cancer preinvaziv al colului uterin, modificările patologice nu au fost detectate la 77,8% și, respectiv, 50% dintre paciente. La o proporție mică de bolnave a fost necesară a doua sau a treia cură de tratament. Tratamentul condiloamelor acuminate cervicale cu inozină pranobex a fost superior celui placebo, cu un răspuns complet și parțial la circa două treimi dintre paciente, precum și absența recidivelor pe parcursul unui an. Terapia combinată a inozinei cu intervențiile chirurgicale la paciente cu leucoplazie verucoasă proliferativă indusă de HPV a redus semnificativ nivelul recidivelor comparativ cu intervenția chirurgicală pe o perioadă de 6-18 luni. S-a concluzionat că utilizarea inozinei pare să ofere o îmbunătățire semnificativă a managementului chirurgical al infecției cu HPV^(11,16).

La evaluarea eficacității terapiei combinate inozină-pranobex pentru tratamentul verucilor genitale masculine s-a constatat că terapia combinată a fost eficace pe termen lung și cu o rată de recidivă de 7%, comparativ cu 32% după terapia distructivă. S-a recomandat Isoprinosine atât pentru terapia complexă, cât și pentru prevenirea recidivelor verucilor genitale⁽¹¹⁾.

Preparate antivirale

Cidofovirul

Cidofovirul, un analog nucleozidic aciclic fosfonat, manifestă efect antiviral prin inhibarea ADN polimerazei virale. S-a raportat folosirea locală și intralezională în tratamentul leziunilor anogenitale cauzate de HPV la pacienții cu transplant, precum şi ameliorarea evoluției leziunilor cutanate refractare la pacienții HIV-pozitivi la aplicarea locală. Cidofovirul s-a studiat la pacienții cu papilomatoză respiratorie recurentă cu administrare intralezională, sistemică și inhalatorie, cu rezultate variabile. Administrarea sistemică este limitată din cauza toxicității renale și de riscul de oncogenitate. Concomitent s-au constatat și alte reacții adverse, precum ​​erupții cutanate, cefalee și cicatrici ale corzilor vocale^(1,14).

Cidofovirul, cunoscut ca un analog de citozină capabil să inhibe ADN polimeraza cu diminuarea replicării ADN-ului și instabilitatea genomului viral, a demonstrat potențial antiviral față de virusul herpes simplex. S-a raportat despre posibilitatea utilizării cidofovirului în infecția cu HPV, caz în care nu este generată ADN polimeraza specifică HPV. Mecanismele de acțiune ale cidofovirului pot fi determinate de: 1) convertirea mai mare în forma activă cidofovir trifosforilat în celulele infectate cu HPV în comparație cu celulele neinfectate; 2) replicarea unică a HPV în epizomul viral, spre deosebire de mai multe origini de replicare în genomul uman. Studiile au permis să recomande utilizarea cidofovirului ca un tratament alternativ pentru pacienții care prezintă complicații postoperatorii⁽¹⁴⁾.

Aciclovirul și valaciclovirul

Aciclovirul și valaciclovirul, promedicamente care eliberează aciclovirul activ în celulele infectate sub acțiunea timidin chinazei virale, se fosforilează în aciclovir monofosfat, care, ulterior, prin enzimele celulare ale gazdei infectate, formează difosfat și trifosfat. Aciclovirul trifosfat inhibă selectiv activitatea ADN polimerazei virale cu prevenirea replicării ADN-ului viral și, probabil, într‑o măsură mai mică și sinteza ADN-ului gazdă. Studiile biochimice au arătat că aciclovirul inhibă puternic ADN polimeraza virală în comparație cu cea a celulei-gazdă. Cercetările recente au elucidat efectele suplimentare ale acțiunii antitumorale ale aciclovirului manifestate prin afectarea cineticii de creștere, indicilor de proliferare celulară, supraviețuirii celulare și inducerea micronucleilor în liniile celulare cervicale și mamare. Aciclovirul, concomitent cu mecanismul caracteristic al acțiunii antivirale, poate manifesta efecte suplimentare asupra metabolismului celular, care ar putea determina eficacitatea în leziunile dependente de HPV. S-a arătat că preparatul, prin chelarea ionilor bivalenți (fier, cobalt, nichel, cupru, zinc, cadmiu, platină), poate afecta metabolismul celular, deoarece acești ioni sunt cofactori esențiali pentru enzimele metabolice. Astfel, aciclovirul reduce activitățile enzimelor implicate în metabolismul triptofanului, aminoacid responsabil de producerea unor molecule esențiale pentru fiziologia gazdei, care sunt perturbate în bolile neurologice, psihiatrice, metabolice, infecțioase, intestinale și canceroase⁽²⁾.

S-a raportat o serie de cazuri referitoare la utilizarea orală și/sau locală a aciclovirului la persoanele cu infecții HPV cauzate preponderent de tulpinile cu risc scăzut. La mai multe persoane cu leziuni recurente s-a obținut remisiune (eliminarea pruritului, reducerea hiperemiei și dimensiunilor condiloamelor) în câteva săptămâni de tratament antiviral. Analiza literaturii a dovedit că aciclovirul și valaciclovirul au fost folosite pentru tratamentul verucilor cutanate și verucilor laringiene. S-au constatat diferențe privind dozarea și timpul de administrare a aciclovirului. S-au raportat rezultate promițătoare la utilizarea preparatului ca terapie adjuvantă postoperatorie. Utilizarea locală a aciclovirului pentru tratamentul negilor pielii s-a remarcat prin rezultate diferite la unguent în comparație cu crema. S-a presupus că este necesară o selectare a vehiculului pentru a obține o bună penetrare a medicamentului în piele, care poate fi un punct critic. E posibil ca natura vehiculului să fie importantă pentru a demonstra eficacitatea aciclovirului în leziunile cauzate de HPV, inclusiv pentru pătrunderea în diferite tipuri de veruci. Concomitent s-a stipulat că, de asemenea, caracteristicile morfologice ale verucilor și genotipul asociat HPV ar putea influența rezultatele tratamentului și eficacitatea aciclovirului. Injectarea intralezională de aciclovir s-a dovedit cea mai bună metodă de administrare pentru tratamentul verucilor⁽²⁾.

Din cele mai vechi timpuri, tratamentul leziunilor cutanate (negii sau verucile cutanate) s-a realizat prin diferite metode, precum exfolierea leziunilor cu sare grunjoasă sau coajă de banană verde, acupunctură, distrugerea negului-mamă, cu dispariția celorlalte. Aceste metode au fost promovate pentru efectul estetic. Influențarea leziunilor prin diferite substanțe sau metode poate provoca inflamația și regresia verucilor, iar rezultatul benefic se putea datora regresiei spontane, descrisă într-un procentaj semnificativ de cazuri. Odată cu stabilirea HPV ca agent patogen al afecțiunilor pielii și mucoaselor, s-au inițiat abordări mai țintite, luând în considerare anumiţi factori, precum vârsta, localizarea, numărul și dimensiunea leziunilor, subtipul clinic și starea imunologică a pacientului. Concomitent cu eficacitatea metodelor și preparatelor propuse, s-a ținut cont de reacțiile adverse și de consecințe (cicatrici etc.), inclusiv la utilizarea topică⁽¹⁾.

Pentru tratamentul leziunilor benigne ale pielii și mucoaselor se recomandă metode topice și sistemice. Pentru tratamentul local s-au propus preponderent modalități distructive (crioterapia), cauterizarea chimică, metodele chirurgicale și terapia cu laser. Majoritatea tratamentelor sistemice sunt direcționate spre îmbunătățirea răspunsului imun al pacientului la HPV. În acest context, deși rezultatele studiilor pot fi contradictorii, se impune o analiză a dovezilor disponibile în literatura de specialitate pentru a oferi specialiștilor și medicilor practicieni informații veridice care să faciliteze îngrijirea de rutină în ambulatoriu și în cabinetele medicale. O astfel de revizuire este prezentată în tabelul 3, prin prezentarea nivelului de dovezi și gradului de recomandare. În acest context, nivelul de dovezi se stipulează prin: 1 – înalt, stabilit în studiu clinic randomizat (RCT) sau recenzii sistematice/metaanaliză a studiilor clinice randomizate; 2 – mare, stabilit în recenzii sistematice a studiilor de cohortă sau studii de cohortă; 3 – mediu, stabilit în recenzii sistematice a studiilor caz-control sau studii caz-control; 4 – slab, descrise în serii de cazuri de calitate scăzută, studii de cohortă și de caz-control; 5 – opinia expertului. Gradul de recomandare a fost stabilit după cum urmează: A – studii experimentale sau observaționale cu o mai mare consistență (metaanaliză sau studii clinice randomizate); B – studii observaționale cu mai puțină consistență (alte studii clinice nerandomizate sau studii observaționale sau caz-control); C – rapoarte sau serii de cazuri (studii necontrolate); D – opinie fără evaluare critică, bazată pe consens, studii fiziologice sau modele animale⁽¹⁾.

Concluzii

Diversitatea enormă de genuri și tipuri de papilomavirusuri, evoluția lentă și de durată, asimptomatică sau cu semne minore, determină o diagnosticare tardivă în fazele stărilor precanceroase sau canceroase, cu o vastă localizare (cervicale, peniene, vulvare, vaginale, anale, orofaringiene). Opțiunile variate de tratament nonmedicamentos (excizia chirurgicală, crioterapia, terapia fotodinamică, terapia cu laser etc.) și medicamentos (preparatele citotoxice, antiproliferativele, imunomodulatoarele, antiviralele) al afecțiunilor benigne ale pielii și mucoaselor (veruci cutanate și anogenitale) permit a aborda diferențiat metoda de tratament, în funcție de localizare, tipul leziunilor și preferințele pacientului, pentru a obține o eliminare completă și a reduce rata de recidive. Preparatele citotoxice, antiproliferative, imunomodulatoare și antivirale deschid posibilități de influențare a verigilor etiologice și patogenetice cu selectare rațională și inofensivă a medicamentelor în funcție de situația clinică.    

Autor corespondent: Prof. dr. Nicolae Bacinschi E-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.