Fenotipurile ovarului micropolichistic şi răspunsul la tehnicile de reproducere umană asistată - Fertilizare in vitro

Introducere

Sindromul ovarelor micropolichistice este probabil cea mai frecventă afecţiune endocrinologică întâlnită la femeile în perioada reproductivă⁽¹⁾. Acesta se caracterizează prin hiperandrogenism şi anovulaţie cronică^(2,3). O problemă importantă secundară acestui sindrom este reprezentată de infertilitatea datorată anovulaţiei cronice⁽⁴⁾. Apare astfel un paradox privind rezerva ovariană bogată şi lipsa concepţiei cu care pacientele se confruntă⁽⁵⁾. După cum bine se ştie, acest sindrom este unul de excludere, deoarece, chiar dacă au fost depuse eforturi mari pentru stabilirea unor criterii de diagnostic certe, încă nu există un consens la nivel mondial^(6,2,3,7).

Criteriile de diagnostic cele mai folosite de medicii ginecologi sunt cele de la Rotterdam. Datorită celor trei elemente-cheie de diagnostic - amenoree, hiperandrogenism şi aspect ovarian polichistic la ecografie, au fost definite patru fenotipuri (figura 1)^(7,8).

Material şi metodă

Studiul s-a desfăşurat în perioada 2013-2016 în cadrul Clinicii „Columna Medical Center” şi au fost evaluate 160 de paciente care s-au adresat în vederea unei proceduri de fertilizare in vitro (FIV).

Criteriile de includere au fost: paciente cu OMPC, împărţite în cele patru fenotipuri, cu vârsta cuprinsă între 25 şi 38 de ani. Lotul-martor a inclus paciente cu aceeaşi vârstă, cu infertilitate de cauză inexplicabilă şi patologie tubară (excluzând hidrosalpinxul netratat).

Criteriile de excludere au fost: vârsta peste 38 de ani, IMC peste 35, valori ale FSH basal peste 15, endometrioză, boli autoimune (tiroidita, LES), boli endocrine (sindrom Cushing, diabet zaharat, hipotiroidie, hiperprolactinemie). Patologia masculină a fost uşoară sau medie, nefiind necesară tehnica ICSI.

Pacientele au fost împărţite în cinci loturi: lotul 1 (sau lotul-control) a cuprins paciente cu infertilitate de cauză inexplicabilă şi patologie tubară, lotul 2 a cuprins paciente cu OMPC încadrate în fenotipul 1, prezentând anovulaţie cronică, hiperandrogenism, aspect ecografic de ovar polichistic, lotul 3 a cuprins paciente cu OMPC încadrate în fenotipul 2 cu hiperandrogenism, anovulaţie cronică şi aspect ecografic normal al ovarelor, lotul 4 a cuprins paciente cu OMPC încadrate în fenotipul 3 cu hiperandrogenism, cicluri ovulatorii şi aspect ecografic de ovar polichistic, iar ultimul, lotul 5, a cuprins paciente cu OMPC încadrate în fenotipul 4 cu anovulaţie cronică, aspect ecografic de ovar polichistic, dar fără hiperandrogenism.

Criteriul ecografic pentru ovar polichistic a fost: minimum 12 foliculi antrali, dimensiuni între 2-10 mm pe fiecare ovar şi volumul ovarian. Anovulaţia a fost definită prin cicluri menstruale neregulate, mai lungi de 35 de zile, şi lipsa creşterii progesteronului în ziua 21. Hiperandrogenismul a fost determinat prin creşterea nivelului seric de testosteron, peste 60 ng/dL, hiperinsulinemie cu rezistenţă crescută şi creşterea DHEAS.

Protocolul de stimulare folosit a fost cel scurt cu antagonist. În ciclul premergător stimulării, pacientelor li s-a efectuat histeroscopie diagnostică cu „scratching” de endometru, pentru a exclude eventualele patologii uterine care ar putea contribui la un eşec de implantare.

În ziua a doua sau a treia a ciclului menstrual, pacientele au fost evaluate ecografic, pentru a exclude o patologie uterină (polipi, hiperplazie de endometru) sau ovariană (chist). De asemenea, au fost evaluate hormonal, fiind determinate valorile FSH, LH, raportul FSH/LH, nivelurile de estradiol şi progesteron. Dacă valoarea progesteronului a fost mai mică de 0,5 ng/dL, s-a început stimularea cu gonadotropine injectabile, FSH recombinat; dacă valoarea progesteronului a fost mai mare de 0,5 ng/dL, s-a folosit metoda sandwich, începând cu trei fiole de antagonist GnRH, 0,25 mg cetrorelix, ulterior continuând cu gonadotropine. Injecţiile au fost autoadministrate de paciente, subcutanat, în fiecare zi la aceeaşi oră. Doza de FSH a fost stabilită în funcţie de vârstă, număr de foliculi antrali (AFC), indice de masă corporală (IMC). În ziua a cincea de stimulare, pacientele au fost reevaluate atât ecografic, cât şi hormonal. Ecografic s-au efectuat numărătoarea şi măsurarea foliculară, cât şi determinarea grosimii endometrului. Valorile estradiolului au fost în medie de 500-600 pg/mL, iar a progesteronului, între 0,4-0,6 ng/dL. A fost introdus în tratament, pe lângă gonadotropine, şi antagonistul GnRH. Durata medie de stimulare a fost de nouă zile, fiind asemănătoare între loturi. S-a folosit acest protocol pentru evitarea sindromului de hiperstimulare ovariană prin declanşarea ovulaţiei cu agonist GnRH şi „freeze all”, acolo unde a fost necesar. În cazurile în care, în momentul triggerului, valoarea estradiolului a fost mai mică de 3000 pg/mL şi a progesteronului mai mică de 1,5 ng/dL, declanşarea ovulaţiei s-a făcut cu gonadotropină corionică alfa recombinantă 250 mg. Recoltarea ovocitelor a fost făcută sub anestezie generală intravenoasă şi sub ghidaj ecografic, ulterior începând suportul fazei luteale cu progesteron intravaginal.

Rezultate

Caracteristicile loturilor studiate (vârstă, IMC, AFC, volum ovarian, dozări hormonale) sunt prezentate în tabelul 1. Nu au existat diferenţe mari în ceea ce priveşte vârsta pacientelor.

Loturile au fost comparate în funcţie de mai multe variabile: zile de stimulare, doze de FSH recombinant administrate, număr total de ovocite recoltate, număr de ovocite în metafaza II, riscul de hiperstimulare dat de nivelul estradiolului mai mare de 3000 pg/mL în momentul triggerului. Dacă pacientele au avut acest risc, triggerul a fost făcut cu două fiole de 0,1 mg/dL de agonist GnRH şi „freeze all” fără transfer în ciclul respectiv. Sarcinile biochimice au fost diagnosticate prin prezenţa beta HCG-ului peste 5 mUI/mL în ziua a 10-a de la embriotransfer (embriotransferul a fost făcut numai cu blastocişti).

Din punctul de vedere al zilelor de stimulare, nu au fost diferenţe semnificativ statistice între loturi, numărul mediu de zile fiind 9 (tabelul 2).

Deşi numărul de zile a fost asemănător între loturi, dozele şi necesarul de FSH recombinat au fost diferite, fiind semnificativ statistic mai mici la loturile 2, 4 şi 5, la fenotipurile care au cuprins aspectul ecografic de ovar polichistic. Dozele pentru lotul 3, fenotipul cu ovare de aspect normal ecografic au fost asemănătoare cu dozele pentru lotul-martor. Deşi numărul total de ovocite recoltate a fost semnificativ statistic mai mare pentru loturile 2, 4 şi 5, numărul de ovocite mature în metafaza II a fost, în medie, acelaşi pentru toate loturile, fără diferenţe semnificative.

Riscul de hiperstimulare a fost mai mare pentru loturile 2, 4 şi 5, dar fără semnificaţie statistică, în medie valoarea estradiolului în ziua triggerului fiind de 2900 pg/mL.

În ceea ce priveşte rata de sarcini biochimice la pacientele care au beneficiat de embriotransfer pe acelaşi ciclu, a fost asemănătoare între loturi, fără variaţii semnificative.

Discuţii

În concluzie, fenotipurile de sindrom micropolichistic cu aspect morfologic de ovar polichistic necesită doze mai mici de stimulare, se recoltează un număr mai mare de ovocite, fiind însă mai puţine în metafaza II, riscul de hiperstimulare este mai mare, dar la final rata de sarcini biochimice este aceeaşi cu cea cu fenotipul doar cu anovulaţie şi hiperandrogenism, având morfologie ovariană normală ca şi la lotul-martor.

Importanţa studiului este să înţelegem mai bine cum funcţionează cele patru fenotipuri de ovar polichistic, să ştim să diagnosticăm şi să încadrăm corect fiecare pacientă în fenotipul corespunzător, pentru a şti mai departe cum să o tratăm şi ce aşteptări să avem.

Concluzii

Terapia aleasă trebuie individualizată în funcţie de caz, pentru a obţine cele mai bune rezultate şi mai ales pentru a evita efectele adverse⁽⁹⁾. Pacienta cu OMPC reprezintă o provocare atunci când se confruntă cu infertilitate, din cauza complexităţii afecţiunii. Chiar dacă incidenţa acestei afecţiuni diferă în funcţie de criteriile de definire folosite (4-21%), este frecvent întâlnită în rândul femeilor tinere, având consecinţe importante asupra sănătăţii, fertilităţii şi a stării de bine⁽⁷⁾.