Receptorul şi rolurile gonadotropinei corionice umane în sarcină
Human chorionic gonadotropine receptor and its roles in pregnancy
Abstract
Receptors for human chorionic gonadotropin (hCG) are found in the gonads expressed by the theca cells, interstitial cells, differentiated granulosa and lutheal cells, in the endometrial epithelium, myometrium and tubal mucosa, in the breast tissue, in the endothelium and smooth muscle of the uterine artery, in the cervix, thyroid, retina and skin tissue, on lymphocytes, macrophages, neuroendocrine cells, Leydig cells, seminal vesicles and prostate cells, and are present in a series of fetal vital organs. In pregnancy, human chorionic gonadotropin, a glycoprotein which has almost the same structure as the pituitary luteinizing hormone (LH), is one of the earliest products of the cells forming the embryo and can be considered one of the first signals elaborated by the embryo; it is involved in maintaining the corpus luteum, in implantation process, in immunomodulation, placental morphogenesis and function, as well as fetal growth and differentiation. Initially, immature trophoblast cells secrete β-hCG units, than in later pregnancy, complete αβ hCG is secreted by the trophoblast cells of vSTB fenotype, hCG secretion having a predictible pattern during a successful pregnancy. The hormone is an ideal marker in the diagnosis and monitoring of early intrauterine pregnancy and ectopic pregnancy, gestational trophoblastic disease, fetal aneuploidy, and placental dysfunction.Keywords
human chorionic gonadotropin (hCG)LH/hCG receptoraneuploidiestrophoblastic diseaseectopic pregnancyRezumat
Receptorii pentru gonadotropina corionică umană (hCG) se găsesc la nivelul gonadelor exprimaÅ£i pe celulele tecale, interstiÅ£iale, granuloase diferenÅ£iate ÅŸi luteale, la nivelul epiteliului endometrial, miometrului, mucoasei tubare, Å£esutului mamar, în endoteliul ÅŸi tunica musculară netedă a arterelor uterine, la nivelul cervixului, tiroidei, retinei, Å£esutului cutanat, limfocitelor, macrofagelor, celulelor neuroendocrine, celulelor Leydig, veziculelor seminale, prostatei, precum ÅŸi într-o serie de organe vitale fetale. În sarcină, gonadotropina corionică umană, glicoproteină cu structură foarte asemănătoare cu cea a hormonului luteinizant hipofizar (LH), este unul dintre cei mai timpurii produÅŸi de secreÅ£ie ai celulelor embrionare ÅŸi poate fi considerat unul dintre primele semnale elaborate de embrionul în formare; hCG are rol în menÅ£inerea corpului luteal, în implantare, imunomodulare, morfogeneză ÅŸi funcÅ£ia placentară, precum ÅŸi în creÅŸterea ÅŸi diferenÅ£ierea fetală. IniÅ£ial, celulele trofoblastice imature elaborează ÅŸi secretă subunităţi β ale hCG, iar mai târziu în sarcină, forma completă αβ hCG este produsă de celulele trofoblastice mature cu fenotip vSTB, secreÅ£ia având o evoluÅ£ie predictibilă în sarcina care se dezvoltă normal. Hormonul reprezintă un marker ideal în diagnosticul ÅŸi monitorizarea sarcinii incipiente intrauterine ÅŸi a sarcinii ectopice, a bolii trofoblastice gestaÅ£ionale, a aneuploidiilor fetale ÅŸi a disfuncÅ£iei placentare.Cuvinte Cheie
gonadotropina corionică umanăreceptor LH/hCGaneuplidiiboala trofoblastică gestaÅ£ionalăsarcină ectopicăReproducerea, în ansamblul fenomenelor ei, nu poate avea loc în afara interacÅ£iunii adecvate gonadotropină corionică - receptor, fapt ce condiÅ£ionează în esenţă supravieÅ£uirea speciei.
SusÅ£inerea acestei afirmaÅ£ii se bazează pe revizuirea studiilor privind structura biochimică a gonadotropinei corionice, etapele de biosinteză ÅŸi reglare a secreÅ£iei hormonale, dinamica ei în sarcină, modul său de acÅ£iune la nivel de receptor, funcÅ£iile încă incomplet elucidate ÅŸi aspectele recente legate de utilizarea diagnostică ÅŸi terapeutică a hormonului.
Structura biochimică, biosinteza şi reglarea secreţiei hCG-ului
Gonadotropina corionică umană (hCG) este un hormon glicoproteic heterodimeric a cărui subunitate a este comună hormonilor foliculostimulant (FSH), luteinizant (LH) ÅŸi tireotrop (TSH), având 18kd, conÅ£inând 92 aminoacizi ÅŸi fiind codificată de o genă de pe cromozomul 6q21.1-23; subunitatea b, având 30kd ÅŸi 145 aminoacizi, este codificată de 8 gene aflate pe cromozomul 19 (locusul 19q13.3), fiind specifică hCG-ului. Legarea noncovalentă a subunităţilor se realizează anterior eliberării în circulaÅ£ie a moleculei (figura 1).
ConÅ£inutul glucidic nu are rol esenÅ£ial, intervenind în cuplarea hormonului la sistemul efector intracelular al celulei-Å£intă ÅŸi în prelungirea duratei de acÅ£iune (24 de ore pentru hCG vs. 2 ore pentru LH) datorită acidului sialic conÅ£inut. Un conÅ£inut crescut de carbohidraÅ£i ataÅŸat aceleiaÅŸi secvenÅ£e peptidice caracterizează molecula de „hCG hiperglicozilat” secretat abundent în perioada implantării, în trisomia 21 în care deficienÅ£a în acid sialic a acestei molecule pare a fi patognomonică ÅŸi în afecÅ£iuni maligne(1). Sinteza celor două subunităţi, a ÅŸi b, se face separat, formarea moleculei complete aflându-se sub controlul limitării ratei de sinteză a subunităţii b; raportul a/b este 1/1 la 9-10 săptămâni de gestaÅ£ie ÅŸi 10/1 în apropierea termenului. SinciÅ£iotrofoblastul imatur produce subunităţi b, precedând cu câteva zile sinteza lanÅ£urilor a de către citotrofoblast. Forma hiperglicozilată a hormonului este produsă după un pattern secretor specific, în momentul implantării, exclusiv de către citotrofoblastul invaziv, nediferenÅ£iat. La nivelul trofoblastului matur cu fenotip vSTB, molecula hCG este sintetizată în primul rând de către sinciÅ£iotrofoblast ÅŸi doar ocazional de către citotrofoblastul extravilozitar. Limfocitele femeilor gravide secretă în cultură hCG, fenomen ce se poate transmite prin ser la limfocitele femeilor negravide. De asemenea, niveluri hormonale serice reduse au fost depistate sporadic la femei în afara sarcinii ÅŸi în anumite tumori benigne sau maligne la sexul masculin.
În serul matern există 5 tipuri de molecule derivate hCG, molecula integră hCG reprezentând hormonul activ, fragmente ale moleculei heterodimerice de hCG, subunităţi libere a, b ÅŸi fragmente ale free b hCG; subunităţile free b hCG pot proveni din 3 surse: producÅ£ia directă a celulelor trofoblastice, disocierea moleculei de hCG ÅŸi fragmentarea enzimatică a acestei molecule de către macrofage sau neutrofile. ConcentraÅ£ia serică maternă a free b hCG reprezintă doar 0,3-4% din concentraÅ£ia totală a b hCG(2).
În sarcină, sinteza ÅŸi secreÅ£ia hCG-ului sunt reglate prin interacÅ£iuni complexe ce au loc între steroizii sexuali, citokine, GnRH ÅŸi factorii de creÅŸtere; GnRh este printre primii reglatori ai secreÅ£iei de hCG pe care o stimulează pe tot parcursul sarcinii. Experimentele in vitro au demonstrat că există o autoreglare directă a hCG-ului prin intermediul AMPc între transcripÅ£ia genetică a hormonului ÅŸi regiunea relatorie a genomului. Hormonii de stres stimulează în cultura trofoblastică secreÅ£ia de hCG prin mărirea amplitudinii pulsaÅ£iilor de 2-10 ori. Activina, proteină placentară cu două subunităţi b, creÅŸte eliberarea de hCG ÅŸi progesteron, efect antagonizat de folistatină. Epidermal growth factor (EGF) are ca efect inducerea diferenÅ£ierii morfologice a trofoblastului, cu creÅŸterea formării sinciÅ£iotrofoblastului ÅŸi secundar stimularea secreÅ£iei de hCG(3), dar EGF stimulează de asemenea secreÅ£ia de inhibină a celulelor placentare cu efecte supresoare pe stimularea indusă de GnRH a secreÅ£iei de hCG, mecanism sugestiv pentru complexitatea reglării funcÅ£iilor placentare (figura 2a).
La nivelul vilozităţilor crampon s-a identificat recent o fibronectină specifică - trophouteronectina - implicată în reglarea secreÅ£iei de hCG sub influenÅ£a b TGF (Transforming Growth Factor) ÅŸi a LIF (Leukemia Inhibitor Factor). Prolactina frânează pulsatilitatea secreÅ£iei hCG. Inhibina A este o glicoproteină aparÅ£inând familiei TGF-b, care inhibă exclusiv în gestaÅ£ie eliberarea de hCG, fără efecte în primul trimestru. Similar acÅ£iunii opiaceelor la nivel hipotalamic, endorfinele exercită o influenţă majoră inhibitorie a secreÅ£iei de hCG. Proteinele deciduale - Progesterone Associated Endometrial Protein, IGFBP-1, IL1, Colony-stimulating Factor 1 - contribuie, de asemenea, la scăderea secreÅ£iei trofoblastice de hCG în trimestrul al III-lea (figura 2b).
Dinamica hCG-ului în sarcină
Gonadotropina corionică este considerată în prezent unul dintre primele semnale embrionare, emise chiar anterior implantării, în ciclurile IVF detectându-se prezenÅ£a ARN mesager pentru b hCG încă din stadiul de 8 celule.
După implantare, hCG creÅŸte exponenÅ£ial, atingând un maxim de 100 000 UI/l în săptămânile 9-10 de gestaÅ£ie (zilele 60-90), urmează o perioadă de platou în săptămânile 11-12, apoi are loc scăderea nivelurilor până la naÅŸtere (figura 3a).
Blastocistul uman secretă hCG în mediu de cultură la 5-8 zile după fertilizare. b hCG este detectabil în sângele matern periferic la o săptămână după concepÅ£ie ÅŸi nivelurile lui se dublează la 1,4-1,6 zile până în ziua 35 de sarcină, apoi se dublează la 2-2,7 zile între zilele 35-42. hCG este detectat a opta zi în 5% dintre ciclurile ovulatorii fertilizate, a noua zi în 16%, a zecea zi în 53%, iar a 11-a zi după pick-ul de LH preovulator în 100% din cazuri(4). Astfel, dublarea nivelurilor hCG la 48 de ore semnifică în primul trimestru prezenÅ£a unei sarcini viabile, normale, intrauterine.
Aproximativ 20% din gonadotropina corionică serică se elimină urinar; concentraÅ£ia de hCG în urină urmează o curbă aproximativ paralelă cu cea plasmatică, valorile de 1 UI/ml la 6 săptămâni crescând la 100 UI/ml între 60 ÅŸi 80 de zile de sarcină. Curba concentraÅ£iei în sângele fetal este similară cu cea maternă, valorile absolute reprezentând 3% din cele materne.
La două săptămâni după naÅŸtere ÅŸi la 4 săptămâni după avort, nivelurile hCG devin nedozabile (figura 3b).
Receptorul pentru hCG şi mecanismul său de acţiune
Receptorul comun hCG/LHR este o glicoproteină cu masă moleculară de aproximativ 85-95 kDa, apare prin maturarea ÅŸi transportul unei forme precursoare diferite conformaÅ£ional, localizată la nivelul reticulului endoplasmic; rata maturării ÅŸi turn-overul nu au fost încă studiate în detaliu la specia umană.
Clonat de peste 20 de ani, receptorul hCG/LHR aparÅ£ine superfamiliei receptorilor care cuplează proteina G la 7 helixuri transmembranare, structura ÅŸi topologia justificând afilierea la subfamilia receptorilor rodopsin/b2 adrenergici(5). Cele 340 de reziduuri extramembranare N terminale reprezintă principalul domeniu de legare a hormonilor specifici. Helixurile transmembranare sunt legate prin câte 3 punÅ£i hidrofile extra- ÅŸi intracelulare ÅŸi prezintă un potenÅ£ial ÅŸi controversat situs de legare secundar cu afinitate redusă. Capătul carboxi-terminal al celei de-a treia bucle intracitoplasmatice în contextul rearanjamentelor spaÅ£iale ale domeniului serpentină este principalul responsabil de activarea sistemului transductor al semnalului extern. Zone ale domeniului intracelular sunt implicate în cuplarea proteinei G ÅŸi în desensibilizare prin fosforilare(6) (figura 4).
Receptorul este codificat de o singură genă, formată din 10 introni ÅŸi 11 exoni, localizată pe braÅ£ul scurt al cromozomului 2 (2p21)(7). Dacă mutaÅ£iile afectând restrictiv regiunea serpentină intramembranară au ca efect amplificarea funcÅ£iilor receptoare sau activarea receptorului în absenÅ£a stimulării de către agonist, mutaÅ£ii naturale inactivatoare cu localizare heterogenă pot fi urmate de pierderea afinităţii pentru hCG, absenÅ£a transmiterii semnalului sau scăderea expresiei receptorilor prin alterarea proceselor de maturare ÅŸi transport al precursorilor. Polimorfismul exonilor 1 ÅŸi 10 pare să nu modifice proprietăţile funcÅ£ionale ale receptorului (figura 5).
Fenotipic, mutaÅ£iile inactivatoare ale receptorului hCG/LHR determină infertilitate a ambelor sexe. Femeile prezintă insuficienţă ovariană prematură manifestată prin amenoree primară sau secundară, niveluri crescute ale LH ÅŸi scăzute ale estrogenilor în faza luteală, foliculogeneza neatingând stadiul antral(8,9). La sexul masculin, datorită imposibilităţii celulelor Leydig de a răspunde stimulului gonadotrop corionic necesar diferenÅ£ierii organelor sexuale masculine externe, afectarea în grade variate prin mutaÅ£ii a receptorului se manifestă prin infertilitate, însoÅ£ită de micropenis, cu sau fără hipospadias, până la pseudohermafroditism(10,11,12).
Ectodomeniul receptorului prezintă situsurile de legare pentru hormonii specifici, fiind responsabil de recunoaÅŸterea ÅŸi înalta afinitate a receptorului pentru aceÅŸti liganzi(13). Probabil cea mai cunoscută caracteristică a domeniului extramembranar o reprezintă LRR (leucine rich repeat), secvenţă repetitivă de aminoacizi bogată în leucină, măsurând aproximativ 25 de reziduuri, situată între cele două capete N ÅŸi C termiale bogate în cisteină. Rolul funcÅ£ional al glicozilării celor 6 situsuri potenÅ£ial prezente la nivel extramembranar nu este încă elucidat, dar acest proces nu pare să altereze afinitatea ÅŸi specificitatea legării sau transmiterea semnalului prin membrană; legarea carbohidraÅ£ilor poate însă facilita legarea calnexinei de molecula imatură, în vederea conversiei. Regiunea N terminală, bogată în cisteină în principal, dar ÅŸi secvenÅ£ele repetitive 1-7, codificate de exonii 1-7, sunt esenÅ£iale pentru afinitatea legării hCG. În schimb, deleÅ£ia exonului 10 face imposibilă legarea LH, fără a afecta afinitatea receptorului pentru hCG.
Cercetările desfăşurate până în prezent în ceea ce priveÅŸte activarea receptorului hCG/LHR de către hormon au condus la elaborarea a 3 modele(6):
-
primul model presupune legarea hormonului de domeniul extracelular, urmată de interacţiunea şi activarea regiunii serpentină de către hormon;
-
al doilea model sugerează activarea regiunii serpentină transmembranară de către domeniul extracelular care a recunoscut şi a legat anterior hormonul;
-
cel de-al treilea model susţine rolul domeniului extracelular de menţinere inactivă a regiunii serpentină, interacţiune relaxată de ataşarea hormonului la domeniul extramembranar.
Ambele subunităţi ale hCG interacÅ£ionează cu ectodomeniul receptor prin intermediul a 4 domenii peptidice diferite, ceea ce asigură o înaltă afinitate a legării, superioară LH-ului. Narayan a demonstrat în anul 2002 faptul că formele monomerice nu pot fi agoniÅŸti funcÅ£ionali ai receptorului(14).
hCG este recunoscut ÅŸi activează, de asemenea, receptorii TSHR ÅŸi FSHR, fără a împiedica legarea hormonilor specifici de aceÅŸtia. Efectul hCG-ului asupra TSHR este argumentat de hipertiroidismul gestaÅ£ional, mutaÅ£ia Lis în poziÅ£ia 183 cu Arg la nivelul acestui receptor crescându-i afinitatea pentru hCG. FuncÅ£ia de cuplare o deÅ£ine proteina G, activatoare a adenilat ciclazei, care va genera ca răspuns la semnalul extern AMPc, mesager secund intracelular cu rol de activare a proteinkinazei A.
DeÅŸi este clar faptul că efectele mediate de LHR asupra celulelor Leydig ÅŸi granuloase sunt transmise aproape exclusiv pe această cale, se consideră în prezent că există ÅŸi alte căi de transmitere a semnalului, implicate în proliferarea ÅŸi diferenÅ£ierea celulelor ce exprimă receptori hCG/LHR. Astfel, la concentraÅ£ii mari ale hCG-ului ÅŸi ale receptorului său, formarea de complexe pare să activeze mai multe subfamilii de proteine G heterotrimerice care pot transmite semnalul ÅŸi pe calea fosfolipazei C (b2), cu acumulare consecutivă intracelulară de inozitol fosfat ÅŸi/sau diacilglicerol ÅŸi calciu. Această cale pare a fi accesată în principal în sarcină ÅŸi în pick-ul preovulator al LH. De asemenea, studii recente indică utilizarea căii inozitol fosfatului în cazul mutaÅ£iilor ce determină câÅŸtigare de funcÅ£ii receptoare. Bazele moleculare ÅŸi consecinÅ£ele activării acestei căi nu au fost încă explorate(14,15) (figura 6).
În reglarea transcripÅ£iei receptorului, rolul esenÅ£ial îl joacă regiunea promotor a genei, care prezintă 3 situsuri Sp1 a căror activare concomitentă are un rol critic asupra nivelului bazal al transcripÅ£iei genei LHR via AMPc. SAS situat în vecinătatea Sp1c creÅŸte, de asemenea, transcriptul ARNm pe aceeaÅŸi cale. În plus, o serie de receptori nucleari au fost recent implicaÅ£i în reglarea transcripÅ£iei bazale a receptorului.
Pick-ul preovulator al LH are efect de downregulation a LHR, însoÅ£ind scăderea ARNm prin creÅŸterea degradării acestuia; LH receptor binding protein 1 reglează stabilitatea transcriptului ARN. În timpul creÅŸterii ÅŸi diferenÅ£ierii celulelor granuloase ale foliculilor în dezvoltare, creÅŸte activitatea de legare a LHR dependentă de estrogeni ÅŸi FSH, creÅŸterea ARNm fiind mediată via AMPc. Interesant este faptul că, deÅŸi concentraÅ£iile crescute de hCG au acelaÅŸi efect de downregulation, scăderea ARN-ului mesager transcript al genei mediată AMPc este nesemnificativă. Astfel, se explică răspunsul prezent al corpului luteal în condiÅ£iile scăderii numărului de receptori, determinată de creÅŸterea bruscă a nivelurilor hCG în sarcina incipientă.
Desensibilizarea este o componentă importantă a reglării acÅ£iunii hormonale, realizată în principal prin 4 mecanisme: scăderea activităţii sau a nivelurilor de 17a-hidroxilază/17,20-liază, scăderea colesterolului disponibil steroidogenezei, scăderea interacÅ£iunii ÅŸi activării LHR-proteine G ÅŸi downregulation posttranscripÅ£ional. Afectarea cuplării receptorului cu sistemul efector intracelular ÅŸi down-reglarea posttranscripÅ£ională sunt urmarea fosforilării receptorului (catalizată de o familie de serin/treonin kinaze - GRKs) care creÅŸte afinitatea acestuia pentru b arestinele 1 ÅŸi 2 cu care formează un complex; mai mult decât fosforilarea, formării complexului îi este necesară activarea receptorului. Astfel, lipsa cuplării proteinei G sau internalizarea receptorului conduce la desensibilizare. Complexele internalizate sunt parÅ£ial degradate în lizozomi, parÅ£ial reciclate(6).
FuncÅ£iile hCG-ului în sarcină
Studiul receptorilor a dovedit în ultimii ani că efectul endocrin de reglare a steroidogenezei ovariene ÅŸi testiculare este completat de efecte paracrine prin care hCG influenÅ£ează comportamentul unui număr important de Å£esuturi ce exprimă receptori hCG/LHR. Densitatea exprimării receptorilor de către diferitele Å£esuturi constituie principalul mecanism de modulare a acÅ£iunii hCG. Studii bazate pe detectarea ARNm transcript al LHR, utilizarea de anticorpi sau de hCG marcat au relevat prezenÅ£a gonadală a receptorilor la nivelul celulelor tecale, interstiÅ£iale, granuloase diferenÅ£iate ÅŸi luteale; Rao ÅŸi colaboratorii(16) susÅ£in prin numeroase cercetări existenÅ£a receptorilor extragonadali la nivelul epiteliului endometrial, miometrului, mucoasei tubare, Å£esutului mamar în perioada de alăptare ÅŸi în cadrul unor leziuni benigne sau maligne.
Reshef et al. constatau în 1990 efectul paracrin reglator pe care hCG-ul secretat de către epiteliul glandular endometrial îl are asupra ciclului endometrial normal(17); opt ani mai târziu, Wolkersdorfer demonstrează imunohistochimic, prin hibridizare in situ, culturi celulare ÅŸi analize enzimatice, precum ÅŸi prin electroforeză ÅŸi imunoblotting, abilitatea celulelor epiteliale, dar ÅŸi stromale de sinteză a bCG pe parcursul fazei secretorii, cu rol esenÅ£ial în ataÅŸarea, creÅŸterea ÅŸi stabilirea toleranÅ£ei imunologice în cadrul complexelor relaÅ£ii ale unităţii feto-placentare, rămânând încă neclarificate modalitatea de reglare ÅŸi funcÅ£ia pe care bCG o are în fiziologia ÅŸi fiziopatologia endometrială(18).
Receptorii pentru hCG prezenÅ£i în endoteliul ÅŸi tunica musculară netedă a arterelor uterine devin mult mai abundenÅ£i la nivelul arterelor mici intramiometriale, având un rol esenÅ£ial în reglarea rezistenÅ£ei vasculare uteroplacentare.
La nivel cervical, epiteliul scuamos stratificat exocervical, epiteliul columnar, glandele, vasele ÅŸi fibrele musculare netede ale endocervixului conÅ£in receptori pentru hCG care ar putea regla funcÅ£ionalitatea cervicală în sarcină(19).
Tiroida, retina ÅŸi Å£esutul cutanat sunt organe receptoare pentru hCG/LH. hCG pare, de asemenea, să intervină în reglarea funcÅ£iilor macrofagice(20) la nivel de deciduă, corp luteal ÅŸi endometru în faza luteală tardivă. Receptori specifici există ÅŸi la nivelul limfocitelor Vg1, o serie de celule neuroendocrine exprimând acest tip de receptori.
Sugestive pentru localizarea extragonadală a receptorilor sunt studiile privind femeile în post-menopauză cu hiperplazie adrenală macronodulară ACTH independentă sau sindrom Cushing, care au dezvoltat acest sindrom în fiecare din sarcinile duse la termen(21); expresia acestor receptori în cortexul adrenal, devenită manifestă sub nivelurile crescute ale hCG în sarcină ÅŸi respectiv LH în menopauză, constituie o dovadă indirectă a localizării ectopice a acestor receptori. Mai mult decât atât, administrarea de hCG determină creÅŸterea secreÅ£iei de testosteron, estradiol, dar ÅŸi de cortizol.
Efectul protector faţă de dezvoltarea cancerului mamar pe care îl conferă o sarcină obÅ£inută la vârstă tânără ÅŸi menÅ£inută până la termen pare a fi datorat, de asemenea, hCG-ului, care manifestă un efect antiproliferativ, dar mai ales antiinvaziv asupra celulelor MCF-7, prin inhibarea activării NF-kB ÅŸi AP-1, pe calea protein-kinazei A AMPc dependentă(22).
Desigur, toate aceste localizări ridică numeroase întrebări legate de rolul fiziologic al gonadotropinelor ÅŸi receptorilor hCG/LHR; faptul că mutaÅ£iile receptorilor nu implică anomalii decelabile clinic ale acestor sisteme sugerează un rol subtil, încă neelucidat, al acestor receptori în funcÅ£ionarea lor.
La sexul masculin, receptorii au fost decelaÅ£i în membrana celulelor Leydig, spermă, vezicule seminale, prostată, tumori benigne ÅŸi maligne ale acestei glande sau ale altor Å£esuturi.
hCG este, de asemenea, prezent în circulaÅ£ia fetală, nivelurile reduse fiind derivate din rinichiul fetal, ficatul ÅŸi hipofiza anterioară, în plus, fătul fiind expus hCG-ului prezent în lichidul amniotic ÅŸi exocelomic. Stimularea steroidogenezei mediată de receptorii gonadali ÅŸi adrenali este cunoscută, dar foarte recent teste de imunocitochimie, Western blott, hibridizare in situ ÅŸi analize genetice moleculare au demonstrat prezenÅ£a receptorilor hCG/LHR în rinichiul, ficatul, pancreasul, plămânul ÅŸi intestinul fetal, ceea ce constituie un argument pentru rolul hCG-ului în creÅŸterea ÅŸi diferenÅ£ierea Å£esuturilor fetale(23).
Procesul de adaptare al organismului matern în sarcină se numără printre cele mai remarcabile fenomene naturale. Modificările hormonilor secretaÅ£i de unitatea feto-materno-placentară sunt esenÅ£iale evoluÅ£iei ÅŸi finalităţii sarcinii (figura 7).
Descoperirea recentă a receptorilor pentru hCG la nivelul uterului ÅŸi a fenomenului de up-regulation al acestor receptori în fereastra de receptivitate endometrială a condus la explorarea rolului hCG-ului în procesul de implantare. Tot mai evidentă devine în ultimul timp implicarea esenÅ£ială a hCG-ului în toate etapele dezvoltării placentei, precum ÅŸi în creÅŸterea ÅŸi diferenÅ£ierea fetală. Teoria cel mai larg acceptată privind rolul hCG în sarcină este menÅ£inerea în primele 6-8 săptămâni de sarcină a corpului luteal, cu scopul asigurării secreÅ£iei ovariene continue de progesteron ÅŸi, posibil, relaxină (hormon peptidic a cărui dinamică este paralelă cu a hCG-ului, având ca efect principal creÅŸterea secreÅ£iei de prostaciclină miometrială, cu scăderea contractilităţii), până în momentul preluării acestei funcÅ£ii de către sinciÅ£iotrofoblastul în dezvoltare. O serie de argumente susÅ£in acest concept: administrarea de hCG la femeile negravide prelungeÅŸte cu două săptămâni activitatea corpului galben, în timp ce imunoneutralizarea hCG-ului determină întreruperea precoce a evoluÅ£iei sarcinii. Culturile placentare au relevat pulsatilitatea secreÅ£iei de hCG la 18-23 de minute, buna funcÅ£ionare a corpului galben părând să aibă nevoie de această secreÅ£ie episodică. hCG, alături de PG ÅŸi EGF, stimulează producÅ£ia placentară de inhibină A, care la rândul ei menÅ£ine, aÅŸa cum au dovedit studiile experimentale, sinteza luteală de progesteron ÅŸi intervine în semnalizarea celulară, stimulând probabil invazia trofoblastică. Steroidogeneza luteală este stimulată de către hCG prin stimularea enzimelor de clivaj ale colesterolului ÅŸi prin creÅŸterea fixării, internalizării ÅŸi degradării intracelulare a LDL.
În cadrul etapei de implantare, prin intermediul receptorilor hCG/LHR funcÅ£ionali identificaÅ£i la nivelul trofoblastului intermediar, hCG promovează diferenÅ£ierea citotrofoblastului în sinciÅ£iotrofoblast(24,25) ÅŸi modulează sinteza, activarea ÅŸi inhibiÅ£ia metaloproteinazelor MMP, enzime proteolitice cu un atom de zinc, secretate de trofoblast, dar ÅŸi de endometru în procesul de invazie; MMP-9 este exprimată de citotrofoblast, cu rol în degradarea matricei proteice extracelulare; concentraÅ£ia sa crescută în mediul de cultură embrionar se corelează direct cu succesul transferului în cadrul reproducerii asistate. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) este esenÅ£ial angiogenezei în endometrul periimplantaÅ£ional. LIF (Leukemia Inhibitor Factor) este o glicoproteină a familiei IL-6, care pe lângă efectul endometrial stimulează diferenÅ£ierea celulelor trofoblastice în fenotipuri invazive ÅŸi creÅŸte producÅ£ia de fibronectină a acestor celule, facilitând ancorarea. Insulin-like Growth Factor binding protein se opune invaziei trofoblastice prin legarea IGF-I ÅŸi II cu blocarea consecutivă a stimulării citotrofoblastului ÅŸi a creÅŸterii, diferenÅ£ierii ÅŸi reglării metabolismului celular local. Glicodelina este o proteină majoră a endometrului secretor, asociată cu imunosupresia ÅŸi diferenÅ£ierea epitelială. Antigenul trofoblastului invaziv (ITA) „hCG hiperglicozilat” are un rol independent de cel al hCG-ului, promovând invazia celulară ÅŸi dovedindu-se a fi un component absolut necesar implantării normale a blastocistului.
FuncÅ£ia imună în ansamblul ei nu este alterată de sarcină; unele studii afirmă scăderea funcÅ£iei celulelor T ÅŸi NK, dar răspunsul matern la administrarea de vaccinuri ÅŸi reacÅ£ia de hipersensibilitate întârziată rămân intacte; hCG-ul are acÅ£iune directă de inhibare a proliferării limfocitare, la care se adaugă efectul imonosupresor mediat de progesteron. Macrofagele placentare care exprimă receptori hCG/LHR intervin în prezentarea antigenelor celulelor T, în fagocitoza bacteriană, stimulează creÅŸterea ÅŸi diferenÅ£ierea citotrofoblastului, crescând producÅ£ia de hCG prin producerea de IL-1.
În ceea ce priveÅŸte morfogeneza ÅŸi funcÅ£ia placentară, hCG este un reglator autocrin ÅŸi paracrin necesar diferenÅ£ierii sinciÅ£iului trofoblastic din citotrofoblastul mononuclear, mediată prin activarea receptorilor hCG/LHR ÅŸi prin intermediul EGF, TGFa ÅŸi LIF care cresc producÅ£ia de hCG; diferenÅ£ierea consecutivă a citotrofoblastului va induce o creÅŸtere suplimentară a concentraÅ£iei hormonului(3). O alternativă a acestui mecanism o constituie activarea directă a proteinkinazei A care ÅŸuntează calea hCG, probabil prin activarea genelor responsabile de diferenÅ£iere. Formarea deficientă a sinciÅ£iotrofoblastului pare a fi implicată în apariÅ£ia preeclampsiei ÅŸi a restricÅ£iei de creÅŸtere intrauterină. Cel de-al doilea val de invazie trofoblastică a porÅ£iunii intramiometriale a arterelor spiralate, necesar creÅŸterii fluxului uteroplacentar în trimestrul al II-lea de sarcină, necesită transformarea trofoblastului din fenotip epitelial în fenotip endotelial. Această pseudovasculogeneză este mediată de hCG prin intermediul VEGF, PIGF ÅŸi al angiopoietinelor; de asemenea, hCG interferează cu metabolismul eicosanozilor la nivelul peretelui vascular(26).
hCG este considerat primul stimul primit de celulele Leydig fetale în vederea producerii nivelurilor crescute de testosteron necesare diferenÅ£ierii ÅŸi dezvoltării organelor genitale masculine; fără a fi cunoscute motivele, receptorii gonadali nu sunt supuÅŸi down-reglării, nefiind supuÅŸi desensibilizării. Hormonul prin intermediul receptorului său intervine în dezvoltarea ÅŸi funcÅ£ia pulmonară, hepatică, renală ÅŸi pancreatică a fătului.
Rolul diagnostic ÅŸi terapeutic al hCG-ului
hCG reprezintă un marker ideal pentru diagnosticul ÅŸi urmărirea evoluÅ£iei sub tratament a bolii trofoblastice gestaÅ£ionale; nivelul lui seric este crescut proporÅ£ional cu masa de Å£esut patologic, depăşind frecvent 100.000 mUI/ml. Valori înalte ale hCG-ului mergând spre 500.000 mUI/ml pot determina rezultate fals negative ale determinării serice de laborator, fenomen cunoscut drept „hook efect” (27). Diagnosticul bolii persistente după evacuarea molei (molă invazivă sau coriocracinom) se bazează pe stagnarea în platou sau creÅŸterea progresivă a concentraÅ£iei hormonale. CreÅŸterea titrului consecutivă unei sarcini nonmolare este diagnostică pentru coriocarcinom, în care hCG apare în forma hiperglicozilată în procent crescut de la 4,9%, cât reprezintă în mola hidatiformă completă, la 61-100% din hCG-ul total(28). Tumora trofoblastică a situsului placentar, cu origine în citotrofoblastul intermediar, se asociază cu niveluri relativ reduse ale hCG comparativ cu masa tumorală, preponderenÅ£a fiind forma liberă a subunităţii b.
Nivelurile scăzute persistente ale hCG-ului sunt definite de niveluri ce nu variază cu mai mult decât dublarea valorii într-un interval de 3 luni, situându-se întotdeauna sub pragul de 1000 mUI/mL, în absenÅ£a unei formaÅ£iuni tumorale evidenÅ£iabilă imagistic. Cauzele cele mai frecvente sunt sarcina incipientă, boala trofoblastică gestaÅ£ională ÅŸi secreÅ£ia hipofizară în perimenopauză(29,30), mai rare fiind neoplasmele nontrofoblastice(31), rezultatele fals pozitive (hCG-fantomă)(32) sau administrarea de hCG. Boala trofoblastică latentă, cu valori hCG sub 212 mUI/mL persistente peste 3 luni în absenÅ£a unei tumori primare sau metastatice trebuie monitorizată lunar, prin determinare de hCG, în 22% dintre cazuri producându-se reactivarea(33).
Sensibilitatea metodelor actuale face ca dozarea hCG-ului să fie principala metodă de diagnosticare precoce a sarcinii ectopice. ConcentraÅ£iile hCG seriate la intervale de 48 de ore sunt inferioare ÅŸi lipsite de pattern-ul creÅŸterii progresive, caracteristic sarcinii normale, iar chiuretajul uterin e urmat de scăderea concentraÅ£iei serice cu mai puÅ£in de 15% în 12 ore. Specificitatea free hCG este superioară celorlalte izoforme. De asemenea, nivelul hCG-ului constituie atât un criteriu de selecÅ£ie a abordării terapeutice conservatoare medicamentoase, cât ÅŸi o metodă de monitorizare dinamică a resorbÅ£iei spontane sau evoluÅ£iei sub tratament. CreÅŸterea sub 66% a nivelurilor de hCG în 48 de ore sau menÅ£inerea în platou a concentraÅ£iilor hCG este sugestivă pentru oprirea precoce în evoluÅ£ie a sarcinii(34).
ConcentraÅ£ia hCG-ului sub percentila 10 în trimestrul I de sarcină denotă o disfuncÅ£ie trofoblastică cu insuficienţă placentară ulterioară; în trimestrele II ÅŸi III, niveluri crescute (2,5MoM) semnifică o creÅŸtere de 2-3 ori a riscului. În preeclampsie, creÅŸterea hCG-ului în trimestrul al III-lea poate fi consecinÅ£a invaziei anormale, imaturităţii placentare sau răspunsului la hipoxie a trofoblastului; creÅŸterea din trimestrul al II-lea are o acurateÅ£e discutabilă, la un cut-off de 2MoM valoarea predictivă fiind de 30%, similară velocimetriei pe arterele uterine, creÅŸterea fiind mai frecventă la multipare ÅŸi având semnificaÅ£ia unei forme severe. Nivelul de hCG crescut în trimestrul al II-lea constituie, de asemenea, un factor de prognostic pentru creÅŸterea mortalităţii perinatale ÅŸi a riscului de naÅŸtere prematură. b hCG peste 50 mUI/ml prezent în secreÅ£ia cervicovaginală între săptămânile 24 ÅŸi 28 are semnificaÅ£ia unei creÅŸteri de două ori a riscului de naÅŸtere prematură sub 34 de săptămâni.
Hiperemesis gravidarum se asociază frecvent cu niveluri crescute ale hCG-ului în primul trimestru de sarcină(35).
Aneuploidiile se caracterizează prin alterarea secreÅ£iei steroizilor ÅŸi proteinelor placentare ÅŸi fetale. Plecându-se de la constatarea lui Merkatz ÅŸi colab., comunicată în 1987, privind asocierea sarcinilor aneuploide cu niveluri serice scăzute ale a-fetoproteinei, numeroÅŸi markeri serici ÅŸi ecografici, printre care ÅŸi hCG-ul, au fost utilizaÅ£i alături de vârsta maternă în scopul detecÅ£iei sarcinilor cu trisomie 21, 18 sau 13. ConcentraÅ£iile trofoblastice crescute de hCG (prin mecanism post-transcripÅ£ional, expresia ARNm fiind nemodificată) ÅŸi ale receptorilor reflectă imaturitatea Å£esutului trofoblastic ce caracterizează trisomia 21, în timp ce nivelurile scăzute ale hCG (prin blocarea transcripÅ£iei) asociate supraexpresiei receptorilor în trisomia 18 sunt probabil secundare slabei diferenÅ£ieri a citotrofoblastului. Asocierea optimă de markeri biochimici ÅŸi ecografici adăugaÅ£i riscului bazal determinat de vârsta maternă a fost evaluată în cadrul a două mari trialuri: SURUSS, desfăşurat pe 47.000 de paciente din 25 de maternităţi ale Marii Britanii(36), ÅŸi FASTER, care a analizat 38.000 de screening-uri efectuate în 15 centre ale Statelor Unite(37). b hCG-ul a fost coroborat cu proteina plasmatică asociată sarcinii-A (PAPP-A) ÅŸi măsurarea translucenÅ£ei nucale în cadrul testului combinat de trimestrul I, cu a-fetoproteina ÅŸi estriolul seric neconjugat în cadrul triplului test de trimestrul II, cu adăugarea inhibinei A la markerii de trimestrul II în cadrul cvadruplului test, sau în contextul analizei cumulative a NT, PAPP-A, b hCG, a-fetoproteinei, estriolului, inhibinei A ÅŸi vârstei materne în cadrul testului integrat. Rezultatele trialurilor au fost similare, relevând o rată de detecÅ£ie de 85% la o rată minimă de fals pozitiv de 0,8% pentru testul integrat; pentru femeile cu vârsta ≥35 de ani, screeningul combinat de trimestrul I a avut o rată de detecÅ£ie de 95% cu 22% fals pozitiv, în timp ce testul integrat a detectat 91% dintre cazuri la o rată de 2% a rezultatelor fals pozitive. Nivelurile serice crescute ale b hCG-ului la feÅ£ii afectaÅ£i de sindromul Down sunt aproximativ duble comparativ cu sarcinile euploide. Fără a se putea susÅ£ine cu certitudine superioritatea performanÅ£ei utilizării free b hCG-ului comparativ cu a b hCG-ului total în cadrul testului combinat, ambele tipuri de molecule îÅŸi cresc capacitatea de detecÅ£ie cu avansarea vârstei gestaÅ£ionale în intervalul 110-13+6 ÅŸi respectiv 90-13+6 pentru free b hCG(38,39,40). Antigenul trofoblastului invaziv (ITA) este crescut în trisomia 21, iar absenÅ£a acidului sialic expune molecula receptorilor hepatici pentru galactoză, explicând eficacitatea scăzută a dozării serice comparativ cu cea urinară a ITA. hCG ÅŸi b hCG au concentraÅ£ii scăzute în trisomia 18, a doua aneuploidie ca frecvenţă diagnostică prin teste biochimice de screening, b hCG utilizat în trimestrul I, alături de PAPP-A depistând 60% din trisomiile 18 la o rată de fals pozitiv de 0,1%, rată la care testul integrat depistează 90% dintre sarcinile efectuate(41).
hCG afectează metabolismul miometrial al prostaciclinei ÅŸi sinteza de eicosanoizi a Å£esuturilor în timpul gestaÅ£iei, contribuind de asemenea la starea de liniÅŸte a miometrului.
hCG este un semnal transductor important în semnalizarea embrio-maternă ÅŸi joacă un rol important în implantare, fiind, de asemenea, utilizat de mult timp în declanÅŸarea ovulaÅ£iei, forma recombinantă având eficacitate similară celei urinare(42).
Prin acÅ£iunea sa la nivelul arterelor uterine, intramiometriale ÅŸi endometriale superficiale, scade rezistenÅ£a ÅŸi se ameliorează fluxul în circulaÅ£ia uteroplacentară; creÅŸterea sintezei eicosanoizilor vasodilatatori ÅŸi stimularea steroizilor sexuali pot explica deopotrivă acest efect. Administrarea de hCG s-a dovedit a scădea incidenÅ£a restricÅ£iei de creÅŸtere intrauterină ÅŸi a naÅŸterii premature, favorizarea angiogenezei ca efect pe termen lung putând explica aceste rezultate.
Carp ÅŸi colab., într-un review al revistei „Lupus” din 2004, afirmă că progesteronul ÅŸi b hCG-ul îÅŸi justifică utilizarea în scopul îmbunătăţirii ratei naÅŸterilor la femeile cu avorturi recurente, acÅ£ionând prin modularea balanÅ£ei între diferite citokine(43).
În concluzie, deÅŸi ultimii ani au aprofundat considerabil cunoÅŸtinÅ£ele privind receptorul, funcÅ£ia ÅŸi reglarea biosintezei moleculei de hCG, multe aspecte rămân în prezent controversate ÅŸi tot atât de necunoscute.
Bibliografie
1. Valmu L, Alfthan H, Hotakainen K. Site-specific glycan analysis of human chorionic gonadotropin beta-subunit from malignancies and pregnancy by liquid chromatography-electrospray mass spectrometry. Glycobiology. 2006;16(12):1207.
2. Reis FM, D`Antona D, Petraglia F. Predictive value of hormone measurements in maternal and fetal complications of pregnancy. Endocrine Reviwes 2002; 23(2):230-257.
3. Yang M, Lei ZM, Rao ChV. The central role of human chorionic gonadotropin in the formation of human placental syncytium. Endocrinology 2003; 144(3): 1108-1120.
4. Daya S. Human chorionic gonadotropin increase in normal early pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1987;156(2):286.
5. Moyle WR, Campbell RK, Rao SNV et al. Model of human chorionic gonadotropin and lutropin receptor interaction that explains signal transduction of the glycoprotein hormones. J Biol Chem 1999; 270:20020-20031.
6. Ascoli M, Fanelli F, Segaloff DL, The Lutropin/Choriogonadotropin Receptor, A 2002 Perspective. Endocrine Reviews 2002; 23(2):141-174.
7. Rousseau-Merck MF, Misrahi M, Atger M et al. Localization of the human luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor gene (LHCGR) to chromosome 2p21. Cytogenet Cell Genet 1990; 54:77-79.
8. Meehan TP,Harmon BG, Yu KK et al. Gonadal defects and hormonal alterationsin trasgenic mice expressing a single chain human gonadotropin-lutropin receptor complex. Journal of Molecular Endocrinology (2005) 34: 489-503.
9. Toledo S, Brunner H, Kraaij R. et al. An inactivating mutation of the luteinizing hormone receptor causes amenorrhea in a 46,XX female. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3850-3854.
10. Gromoll J, Eiholzer U, Nieschlag E. et al. Male hypogonadism caused by homozygous deletion of exon 10 of the luteinizing hormone (LH) receptor: differential action of human chorionic gonadotropin and LH. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:2281-2286.
11. Martens JWM, Verhoef-Post M, Abelin N et al. A homozygous mutation in the luteinizing hormone receptor causes partial Leydig cell hypoplasia: correlation between receptor activity and phenotype. Mol Endocrinol 1998; 12:775-784.
12. Misrahi M, Meduri G, Pissard S etal. Comparison of immunocytochemical and molecular features with the phenotype in a case of incomplete male pseudohermaphroditism associated with a mutation of the luteinizing hormone receptor. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2159-2165.
13. Galet C, Ascoli M. The differential Binding Affinities of the Luteinizing Hormone (LH)/Choriogonadropin Receptor for LH and Choriogonadotropin Are Dictated by Different Extracelular Domain Residues. Molecular Endocrinology. 2005. 19(5): 1263-1276.
14. Narayan P, Gray J, Puett D. Yoked complexes of human coriogonadotropin and the lutropin receptor: evidence that monomeric individual subunits are inactive. Mol Endocrinol. 2002;16(12): 2733-2745.
15. Brzostowski JA, Kimmel AR, Signaling at zero G: G-protein-independent fuctions for 7-TM receptors. Trends Biochem Sci 2001; 26: 291-297.
16. Rao CV. A paradigm shift on the targets of luteinizing hormone/human chorionic gonadotropin actions in the body. J Bellevue Obstet Gynecol Soc 1999; 15:26-32.
17. Reshef E, Lei ZM, Rao CV et al. The presence of gonadotropin receptors in nonpregnant human uterus, human placenta, fetal membranes, and decidua. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990 (70):421-430.
18. Wolkersdorfer GW, Bornstein SR, Hilbers U. The presence of chorionic gonadotrohin β subunit in nornal cyclic human endometrium. Molecular Human Reproduction 1998 (4)2: 179-184.
19. Lin PC, Li X, Lei ZM, Rao Ch V. Human cervix contains functional luteinizing hormone/human chorionic gonadotropin receptors. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jul; 88(7):3409-14.
20. Zhang YM, Rao ChV, Lei ZM. Macrophages in human reproductive tissues contain luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptors. Am J Reprod Immunol. 2003 Feb; 49(2):93-100.
21. Lacroix A, Hamet P, Boutin JM. Leuprolide acetate therapy in luteinizing hormone-dependent Cushing`s syndrome. N Engl J Med 1999; 341:1577-1581.
22. Rao CV, Li X, Manna SK et al. Human Chorionic Gonadotropin Decreases Proliferation and Invasion of Breast Cancer MCF-7 Cells by Inhibiting NF-kB and AP-1 Activation. J Biol Chem 2004 (279)24:25503-25510.
23. Abdallah MA, Lei ZM, Li X. et al. Human fetal nongonadal tissues contain human chorionic gonadotropin/luteinizing hormone receptors. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Feb;89(2):952-6.
24. Shi QJ, Lei ZM, Rao CV, Lin J. Novel role of human chorionic gonadotropin in differentiation of human cytotrophoblasts.Endocrinology 1993 Mar; 132(3):1387-95.
25. Tao YX, Lei ZM, Hofmann GE et al, Human intermediate trophoblasts express Chorionic Gonadotropin/Luteinizing Hormone Receptor Gene. Biology of Reproduction 1995(53): 899-904.
26. Zygmunt M, Herr F, Keller-Schoenwetter S, Kunzi-Rapp K, Münstedt K, Rao CV. Characterization of human chorionic gonadotropin as a novel angiogenic factor. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(11):5290.
27. Cole LA. Immunoassay of human chorionic gonadotropin, its free subunits, and metabolites. Clin Chem. 1997;43(12):2233.
28. Cole LA, Dai D, Butler SA, Leslie KK, Kohorn EI. Gestational trophoblastic diseases: 1. Pathophysiology of hyperglycosylated hCG. Gynecol Oncol. 2006;102(2):145.
29. Snyder JA, Haymond S, Parvin CA. Diagnostic considerations in the measurement of human chorionic gonadotropin in aging women. Clin Chem. 2005 Oct; 51(10):1830-5. Epub 2005 Aug 11.
30. Cole LA, Khanlian SA, Muller CY. Detection of perimenopause or postmenopause human chorionic gonadotropin: an unnecessary source of alarm. Am J Obstet Gynecol. 2008;198(3):275.e1.
31. Marcillac I, Troalen F, Bidart JM. Free human chorionic gonadotropin beta subunit in gonadal and nongonadal neoplasms. Cancer Res. 1992 Jul; 52(14):3901-7.
32. Knight AK, Bingemann T, Cole L, Cunningham-Rundles C. Frequent false positive beta human chorionic gonadotropin tests in immunoglobulin A deficiency. Clin Exp Immunol. 2005; 141(2):333.
33. Khanlian SA, Cole LA. Management of gestational trophoblastic disease and other cases with low serum levels of human chorionic gonadotropin. J Reprod Med. 2006;51(10):812.
34. Doubilet PM, Benson CB, Bourne T, Blaivas M, Society of Radiologists in Ultrasound Multispecialty Panel on Early First Trimester Diagnosis of Miscarriage and Exclusion of a Viable Intrauterine Pregnancy, Barnhart KT, Benacerraf BR, Brown DL, Filly RA, Fox JC, Goldstein SR, Kendall JL, Lyons EA, Porter MB, Pretorius DH, Timor-Tritsch IE. Diagnostic criteria for nonviable pregnancy early in the first trimester. N Engl J Med. 2013 Oct; 369(15):1443-51.
35. Goodwin TM, Montoro M, Mestman JH The role of chorionic gonadotropin in transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75(5):1333.
36. Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM, SURUSS Research Group. First and second trimester antenatal screening for Down’s syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Health Technol Assess. 2003;7(11):1.
37. Malone FD, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, Berkowitz RL, Gross SJ, Dugoff L, Craigo SD, Timor-Tritsch IE, Carr SR, Wolfe HM, Dukes K, Bianchi DW, Rudnicka AR, Hackshaw AK, Lambert-Messerlian G, Wald NJ, D’Alton ME, First- and Second-Trimester Evaluation of Risk (FASTER) Research Consortium First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down’s syndrome. N Engl J Med. 2005;353(19):2001.
38. Canick JA, Lambert-Messerlian GM, Palomaki GE et al. Comparison of serum markers in first-trimester down syndrome screening. First and Second Trimester Evaluation of Risk (FASTER) Trial Research Consortium. Obstet Gynecol. 2006;108(5):1192.
39. Palomaki GE, Lambert-Messerlian GM, Canick JA. A summary analysis of Down syndrome markers in the late first trimester. Adv Clin Chem. 2007;43:177.
40. Evans MI, Krantz DA, Hallahan TW, Galen RS. Meta-analysis of first trimester Down syndrome screening studies: free beta-human chorionic gonadotropin significantly outperforms intact human chorionic gonadotropin in a multimarker protocol. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(3):198.
41. Palomaki GE, Neveux LM, Knight GJ, Haddow JE. Maternal serum-integrated screening for trisomy 18 using both first- and second-trimester markers. Prenat Diagn. 2003;23(3):243.
42. Al-Inany HG, Aboulghar M, Mansour R, Proctor M. Recombinant versus urinary human chorionic gonadotrophin for ovulation induction in assisted conception. Cochrane Database Syst Rev. 2005.
43. Carp H.Cytokines in recurrent miscarriage. Lupus. 2004;13(9):630-4.
Rolul tatălui la naşterea bebeluşului
Daniela Stan, Mihai Mitran
Ideea conform căreia sarcina şi naşterea sunt procese în cadrul cărora mama trebuie să se descurce singură este complet eronată. De aceea, studiile demonstrează că afecţiunea partenerului şi prezenţa acestuia alături de gravidă sunt factori care influenţează în mod pozitiv naşterea. Perioada în care tatăl stă...
Peritonita sclerozantă - probleme de tactică operatorie la o pacientă cu chist ovarian eclatat
Anca-Maria Manta, Elvira Brătilă, C.I.M. Iorga, Diana-Elena Comandașu, V.D.E. Strâmbu, Cristina Iorga, F. Popa
Peritonita sclerozantă sau scleroza peritoneală incapsulantă (SPI) reprezintă o entitate clinico-morfologică ce pune reale problem...
Conduita terapeutică în tumorile borderline la femeia de vârstă fertilă
Elvira Brătilă, Anca-Maria Manta, V.D.E. Strâmbu, C.I.M. Iorga, Diana-Elena Comandașu, Claudia Mehedinţu, Simona Vlădăreanu, Costin Berceanu, Monica-Mihaela Cîrstoiu, Mihai Mitran
Tumorile ovariene borderline reprezintă un grup distinct de leziuni heterogene, diferite din punct de vedere histologic şi ca evo...
Diagnosticul prenatal în sindromul benzilor amniotice - factori de risc, evaluarea imagistică şi expresia fenotipică fetală
Costin Berceanu, Elvira Brătilă, Monica-Mihaela Cîrstoiu, Claudia Mehedinţu, Răzvan Ciortea, Sabina Berceanu, Simona Vlădăreanu
Sindromul benzilor amniotice (SBA) cuprinde un ansamblu de malformaţii congenitale, începând cu inele de constricţie minore şi lim...
Monitorizarea funcţiei tiroidiene în sarcină
Robert Botea, Claudia Ciocoiu, Oana Bodean, Simona Vlădăreanu, Monica-Mihaela Cîrstoiu, Roxana-Elena Bohîlţea, Diana Ioana Voicu, Octavian Munteanu
Patologia glandei tiroide este una dintre cele mai frecvente afecţiuni ale sarcinii, cu repercusiuni deopotrivă materne şi fetale. Hormonii tiroidieni au un rol critic în dezvoltarea fetală, motiv pen...