OBSTETRICĂ

Rolul determinării factorilor angiogenici placentari în evaluarea periodică a riscului de preeclampsie

 The role of placental angiogenic factors determination in periodic evaluation of preeclampsia risk

First published: 15 aprilie 2015

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Nationally, the methods used for the diagnosis of preeclampsia have not significantly changed in the last 20 years. Diagnosis is based on monitoring maternal blood pressure and confirming proteinuria. However, these signs are nonspecific and are generally present when preeclampsia manifests clinically. Determination of serum levels of angiogenic placental factors and especially that of the PlGF/sFlT-1 ratio (also known as index of angiogenesis) have an increased sensitivity and specificity in periodic assessment of the risk of preeclampsia, identifying the condition in early stages. Preeclampsia is a condition with severe consequences both maternal and fetal, and for that matter, a precocious diagnoses and an accurate evaluation of the severity of the disease are highly important in order to appoint an adequate treatment, thus decreasing the risk of complications.

Keywords
preeclampsia, angiogenic placental factors, index of angiogenesis

Rezumat

La nivel naţional, metodele utilizate pentru diagnosticul preeclampsiei nu s-au modificat semnificativ în ultimii 20 de ani. Diagnosticul se bazează pe monitorizarea tensiunii arteriale materne şi confirmarea proteinuriei. Totuşi, aceste semne sunt nespecifice şi nu sunt prezente în general până în faza de manifestare clinică a preeclampsiei. Determinarea nivelurilor serice ale factorilor angiogenici placentari, şi în special a raportului sFlT-1/PlGF (index de angiogeneză), are sensibilitate şi specificitate crescute în evaluarea periodică a riscului de preeclampsie, identificând această afecţiune încă din stadii incipiente. Preeclampsia este o afecţiune cu consecinţe grave atât materne, cât şi fetale, din acest motiv cu cât diagnosticul este stabilit mai precoce şi este evaluată corect severitatea bolii, cu atât un tratament adecvat poate fi instituit rapid, riscul complicaţiilor fiind astfel diminuat.

Introducere

Preeclampsia este una dintre cele mai frecvente patologii obstetricale - complică între 3% şi 5% din sarcini(1-6). Preeclampsia este o problemă majoră de sănătate publică, cu consecinţe grave atât materne, cât şi fetale (este responsabilă de 12% din totalul cauzelor de mortalitate maternă)(3,7-10).

Preeclampsia este definită prin debutul hipertensiunii arteriale (valori ale tensiunii arteriale >140/90 mmHg la minimum două determinări) după săptămâna 20 de sarcină(1,2,7,11). Preeclampsia este considerată severă dacă: valorile tensionale depăşesc 160/110 mmHg şi/sau dacă valorile tensionale de 140/90 mmHg asociază proteinurie şi edeme sau semne de afectare a organelor vitale (oligurie, edem pulmonar, trombocitopenie etc.)(1,2,7,11).

Factorii de risc pentru preeclampsie sunt: vârsta maternă ≥40 sau <20 ani; BMI (body mass index) ≥35; tensiunea arterială diastolică ≥ 80 mm Hg la evaluarea iniţială; proteinurie la evaluarea iniţială; istoric personal sau familial de preeclampsie; sarcină multiplă; afecţiuni medicale preexistente (hipertensiune arterială cronică, diabet zaharat, afecţiuni renale şi boli autoimune)(1-3,5,7,10,11).

Chiar dacă în prezent etiologia şi fiziopatologia preeclampsiei nu sunt complet cunoscute, s-a observat că un dezechilibru între doi factori angiogenici în cursul placentaţiei joacă un rol decisiv în patogeneza acestei afecţiuni(12-17).

PlGF (factorul de creştere placentă proangiogenic) este o glicoproteină din familia VEGF (factori de creştere ai endoteliului vascular), cu rol angiogenetic, stimulând proliferarea vaselor în placentă, dar şi hipotensor(15,18-22). sFlT-1 (tirozinkinaza-1 solubilă Fms-like) este un antagonist al PlGF, care blochează receptorii acestuia de pe suprafaţa celulelor endoteliale(14,16,19,22-25). Modificarea raportului dintre PlGF şi sFlT-1, în sensul scăderii PlGF şi/sau al creşterii sFlT-1, are un rol decisiv în patogeneza preeclampsiei(18,20,22,24,25).

La nivel naţional, metodele utilizate pentru diagnosticul preeclampsiei nu s-au modificat semnificativ în ultimii 20 de ani. Diagnosticul se bazează pe monitorizarea tensiunii arteriale materne şi confirmarea proteinuriei. Totuşi, aceste semne sunt nespecifice şi nu sunt prezente în general până în faza de manifestare clinică a preeclampsiei, când managementul înainte de declanşarea travaliului include monitorizarea atentă a statusului matern şi fetal(1,6,7,11).

Chiar dacă s-a observat că preeclampsia cu debut clinic precoce („early onset”) - evidenţiată între săptamânile 20 şi 33 de sarcină, are cea mai crescută rată de mortalitate şi morbiditate maternă şi fetală, afecţiunea este cel mai frecvent diagnosticată după săptămâna 34, deoarece nu există un protocol de screening pentru preeclampsie(1,2,7,10).

Astfel, în contextul unui tablou clinic nespecific, determinarea nivelurilor serice ale PlGF şi sFlT-1 identifică pacientele cu preeclampsie încă din stadii incipiente, permiţând încadrarea acestora în grupul sarcinilor cu risc crescut(18,19,24,25).

S-a demonstrat că raportul între sFlt-1 şi PIGF (index de angiogeneză) este un mai bun predictor al preeclampsiei decât determinarea fiecăruia dintre cei doi parametri evaluaţi separat(18,19,24,25). Valoarea raportului dintre sFlt-1 şi PIGF poate fi asociată cu gravitatea preeclampsiei, oferind o predicţie pe termen scurt privind durata sarcinii, identificând astfel şi gravidele cu risc de naştere prematură(21). Împreună cu tabloul clinic global, raportul dintre cei doi biomarkeri este un instrument obiectiv care confirmă suspiciunea de preeclampsie.

Roche a conceput o versiune automată şi standardizată care permite determinarea nivelurilor sFlt-1, PIGF, precum şi calcularea indexului de angiogeneză (testele imunologice Elecsys® PlGF şi Elecsys® sFlt-1 pe sisteme analitice tip cobas), asigurându-se că această soluţie de diagnostic este accesibilă la o scară cât mai largă. Aceste teste permit un diagnostic precoce şi specific al preeclampsiei (specificitate 97% şi sensibilitate clinică 89%) care facilitează managementul clinic eficient în vederea scăderii mortalităţii şi morbidităţii materne şi fetale(26,27).

Material şi metodă

Dintre cele 406 paciente diagnosticate în perioada 1.01.2013 - 31.12.2013 cu hipertensiune arterială în cursul sarcinii în Clinica de Obstetrică-Ginecologie a Spitalului Universitar de Urgenţă Bucureşti, am evaluat 70 de paciente, acestea fiind împărţite în două grupuri. Grupul A a fost format din 35 de paciente la care evaluarea periodică paraclinică a riscului şi severităţii preeclampsiei a fost realizată prin determinarea nivelului seric al enzimelor hepatice, acidului uric şi proteinuriei. În grupul B am inclus 35 de paciente la care au fost monitorizate în paralel şi valorile serice ale PlGF şi sFlt-1 utilizând metoda imunochimică cu electrochemiluminiscenţă „ECLIA” Roche® sicobas®, împreună cu testele Elecsys PIGF şi Elecsys sFlt-1.

Informaţiile au fost obţinute din foile de observaţie ale pacientelor şi din baza de date a Departamentului de Statistică al Spitalului Universitar de Urgenţă Bucureşti. Interpretarea statistică a datelor a fost făcută utilizând programul SPSS, versiunea 19.

Rezultate

Am analizat distribuţia formelor de hipertensiune arterială în cursul sarcinii în anul 2013 (vezi figura 1).
 

Figura 1. Distribuţia formelor de hipertensiune arterială în cursul sarcinii în anul 2013
Figura 1. Distribuţia formelor de hipertensiune arterială în cursul sarcinii în anul 2013

Am evaluat proporţia cazurilor complicate cu preeclampsie moderată şi severă în cadrul celor două grupuri pentru a determina dacă evaluarea factorilor aniogenici placentari şi în special a raportului sFlT-1/PlGF a influenţat conduita terapeutică şi astfel evoluţia bolii.

În cadrul grupului A am identificat 8 cazuri de preeclampsie severă şi 9 de preeclampsie moderată, în timp ce în grupul B am întâlnit doar 4 cazuri de preeclampsie severă şi 4 de preeclampsie moderată. Restul pacientelor din ambele loturi au fost încadrate ca forme uşoare de hipertensiune arterială indusă de sarcină (vezi figura 2).
 

Figura 2. Distribuţia formelor de hipertensiune arterială în cursul sarcinii în cadrul celor două grupuri
Figura 2. Distribuţia formelor de hipertensiune arterială în cursul sarcinii în cadrul celor două grupuri

Discuţii

Determinarea nivelurilor serice ale factorilor angiogenici placentari şi a raportului sFlt-1/PlGF (index de angiogeneză) permite identificarea pacientelor cu preeclampsie în stadii incipiente(18,19,24,25).

De asemenea, valoarea raportului sFlt-1/PlGF (>85) permite cuantificarea severităţii preeclampsiei. Astfel, aceste paciente pot fi încadrate în grupul sarcinilor cu risc crescut, monitorizându-se adecvat atât statusul fetal, cât şi cel matern în unităţi medicale specializate care dispun de asistenţă medicală neonatală intensivă şi permit un abord pluridisciplinar. În plus, stabilirea precoce cu o sensibilitate şi specificitate crescute permite un management terapeutic adecvat(6).

Testele imunologice Elecsys® sFlt-1 şi PlGF sunt primele teste automate de evaluare periodică a riscului de preeclampsie disponibile în România, care au o specificitate globală de 95% şi o sensibilitate de 82%, facilitând managementul clinic eficient al acestor gravide în vederea scăderii mortalităţii şi morbidităţii materne şi fetale(26,27).

Concluzii

Preeclampsia este o afecţiune cu consecinţe grave atât materne, cât şi fetale, din acest motiv cu cât diagnosticul este stabilit mai precoce şi este evaluată corect severitatea bolii, cu atât un tratament adecvat poate fi instituit rapid, riscul complicaţiilor fiind, astfel, diminuat.

Determinarea nivelurilor serice ale factorilor angiogenici placentari, şi în special a raportului sFlT-1/PlGF (index de angiogeneză), are o sensibilitate şi specificitate crescute în evaluarea periodică a riscului de preeclampsie. 

Bibliografie

1. ACOG Committee on Obstetric Practice. Practice bulletin 33: diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Obstet Gynecol, 2002, 99(1):159-67.
2. Brown MA, Lindheimer MD, De Swiet M, Van Assche A, Moutquin JM. The classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertension in pregnancy, 2001, 20(1):ix-xiv.
3. Redman Christopher WG, Jacobson SL, Russell R. Hypertension in pregnancy. De Swiet’s Medical Disorders in Obstetric Practice, Fifth Edition, 2010:153-81.
4. Moser M, Brown CM, Rose CH, Garovic VD. Hypertension in pregnancy: is it time for a new approach to treatment? J Hypertens, 2012 30(6): 1092.
5. Podymow T, Phyllis A. Hypertension in pregnancy. Advances in chronic kidney disease 2007, 14(2):178-90.
6. Scantlebury DC, Schwartz GL, Acquah LA, White WM, Moser M, Garovic VD. The treatment of hypertension during pregnancy: when should blood pressure medications be started? Curr Cardiol Rep, 2013; 15(11):1-10.
7. Hopkins MP. Report of the national high blood pressure education program working group on high blood pressure in pregnancy. Am J Obstet Gynec, 2000; 183(1):1-258.
8. Berg CJ, Callaghan WM, Syverson C, Henderson Z. Pregnancy-related mortality in the United States, 1998 to 2005. Obst Gynecol, 2010; 116(6):1302-9.
9. MacKay AP, Berg CJ, Liu X, Duran C, Hoyert DL. Changes in pregnancy mortality ascertainment:United States, 1999–2005. Obstet Gynecol, 2011;118(1)):104-10.
10. Callaghan WM, Creanga AA, Kuklina EV. Severe maternal morbidity among delivery and postpartum hospitalizations in the United States. Obstet Gynecol, 2012; 120(5):1029-36.
11. Magee LA, Helewa M, Moutquin JM, Von Dadelszen P. Hypertension Guideline Committee and Strategic Training Initiative in Research in the Reproductive Health Sciences (STIRRHS) Scholars. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. J Obstet Gynaecol Canada, 2008; 30(3/Suppl):1-48.
12. Sibai BM, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet, 2005; 365(9461):785-99.
13. Young BC, Levine RJ, Ananth Karumanchi S. Pathogenesis of preeclampsia. Annu Rev Pathol.2010;5: 173-92.
14. Kendall RL, Thomas KA. Inhibition of vascular endothelial cell growth factor activity by an endogenously encoded soluble receptor. Proc Nat Acad Sci USA, 1993;90(22): 10705-9.
15. Chun L, Lim HK, Ananth Karumanchi S. Circulating angiogenic factors in the pathogenesis and prediction of preeclampsia. Hypertension, 2005;46(5):1077-85.
16. Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim HK, Li J, Mondal S, Libermann TA et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest, 2003; 111(5):649-58.
17. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia. Science, 2005; 308(5728):1592-4.
18. Verlohren S, Holger S, Dechend R. Angiogenic growth factors in the diagnosis and prediction of pre-eclampsia. Clin Sci, 2012; 122(2):43-52
19. Baumann MU, Bersinger NA, Surbek DV. Serum markers for predicting pre-eclampsia. Mol Aspects Med, 2007; 28(2):227-44.
20. Levine RJ, MaynardSE, Qian C, Lim HK, England LJ, Yu KF, Schisterman EF et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med, 2004; 350(7):672-83.
21. Romero R, Nien JK, Espinoza J, Todem D, Fu W, Chung H, Kusanovic JP et al. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate. J Matern Fetal Neonatal Med, 2008; 21(1):9-23.
22. Levine RJ, Chun C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, Sibai BM et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med, 2006; 355(10):992-1005.
23. Thadthani R, Mutter WP, Wolf M, Levine RJ, Taylor RN, Sukhatme VP, Ecker J, Karumanchi SA. First trimester placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab, 2004; 89(2):770-5.
24. Chikako H, Ohkuchi A, Arai F, Takahashi K, Suzuki H, Watanabe T, Kario K, Matsubara S, Suzuki M. Establishing reference values for both total soluble Fms-like tyrosine kinase 1 and free placental growth factor in pregnant women. Hypertens Res, 2005; 28(9):727-32.
25. Sarosh R, Powe CE, Salahuddin S, Verlohren S, Perschel FH, Levine RJ, Lim HK, Wenger JB, Thadhani R, Ananth Karumanchi S. Angiogenic factors and the risk of adverse outcomes in women with suspected preeclampsia. Circulation, 2012; 125(7): 911-9.
26. Ohkuchi A, Hirashima C, Suzuki H, Takahashi K, Yoshida M, Matsubara S, Suzuki M. Evaluation of a new and automated electrochemiluminescence immunoassay for plasma sFlt-1 and PlGF levels in women with preeclampsia. Hypertens Res, 2010; 33(5):422-7.
27. Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, Zeisler H, Herraiz I, Moertl MG, Pape J, Dudenhausen JW, Denk B, Stepan H. An automated method for the determination of the sFlt-1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol, 2010; 202(2):161.e1-161e11.

Articole din ediţiile anterioare

OBSTETRICĂ | Ediţia 3 21 / 2018

Evaluarea clinică şi ecografică a feţilor şi a anexelor fetale la gravidele cu trombofilii ereditare

Luciana Arsene, Octavian Munteanu, Diana Voicu, Monica Mihaela Cîrstoiu

Statutul de pacientă gravidă presupune o stare de hiper­coa­gu­la­bilitate, cu scopul de a pregăti viitoarea mamă pentru mo­men­tul naşterii. Atunc...

28 septembrie 2018
OBSTETRICĂ | Ediţia 14 (4) / 2016

Progesteron, vitamine, metformin şi aspirina administrate în sarcină - „mit” sau medicină bazată pe dovezi?

Mona Elena Zvâncă, Aida Petca, Mihaela Boț

Deşi sarcina este o stare fiziologică normală şi naşterea este un fenomen natural, posibilele complicaţii ale acestora, deşi rare, sunt suficient d...

15 noiembrie 2016
OBSTETRICĂ | Ediţia 7 (1) / 2015

Trombocitopenia maternă în sarcină

Oana Bodean, Octavian Munteanu, Diana Voicu, Simona Vlădăreanu, Monica Mihaela Cîrstoiu

Cu toate că de cele mai multe ori nu pune în pericol viaţa pacientei, trombocitopenia în sarcină poate fi expresia unei serii de patologii care nec...

15 martie 2015
INTERDISCIPLINARY | Ediţia 3 25 / 2019

Preeclampsia şi boala parodontală maternă

Alexandru A Iliescu, Paula Perlea, Kamel Earar, Irina-Maria Gheorghiu, Mihai Mitran, Andrei Iliescu

Preeclampsia este una dintre complicaţiile sarcinii. Anaerobii Gram-negativi din pungile parodontale ale gravidelor suge­rea­ză că boala parodontal...

20 septembrie 2019