OBSTETRICĂ

Volumul plachetar mediu şi proteina plasmatică A asociată sarcinii în determinarea precoce a riscului de întârziere în creşterea intrauterină

 The mean platelet volume and pregnancy-associated plasma protein A­ in determining risk of early intrauterine growth retardation

First published: 15 noiembrie 2015

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Gine.3.3.2015.4820

Abstract

Intrauterine growth restriction is a pathological process that occurs in the womb and prevents the fetus to reach his weight genetically programmed. This article aims at analyzing the relationship between mean platelet volume  and pregnancy associated plasma protein A in early detection of risk of intrauterine growth restriction, in order to determine the potential prophylactic interventions which can be made in patients considered to be part of a high risk group for fetal and perinatal bad outcome.
 

Keywords
intrauterine growth restriction, preeclampsia, pregnancy-associated plasma protein A

Rezumat

Întârzierea în creşterea intrauterină este un proces patologic care intervine în viaţa intrauterină şi împiedică fătul să ajungă la greutatea lui programată genetic. Articolul de faţă îşi propune o analiză a relaţiei dintre volumul plachetar mediu şi proteina plasmatică A asociată sarcinii în depistarea precoce a riscului de întârziere în creşterea intrauterină, în scopul determinării potenţialelor intervenţii profilactice la gravidele considerate a se încadra în grupe de risc crescut pentru prognosticul fetal şi neonatal nefavorabil. 
 

Dezvoltarea şi creşterea normală embrio-fetală sunt fenomene determinate genetic şi condiţionate de interrelaţia mamă-făt(1).

După Colegiul American de Obstetrică şi Ginecologie, întârzierea în creşterea intrauterină (ICIU) este actulamente cea mai dezbătută temă de cercetare în obstetrică. Un rol important se acordă identificării precoce a unor factori predictivi pentru ICIU, în vederea intervenţiei profilactice cât mai precoce(2).

Fătul cu ICIU cântăreşte la naştere mai puţin de 10 percentile sau - 2 DS din media care ţine cont de apartenenţa etnică şi rezidenţa geografică. Nou-născuţii hipotrofici se împart în trei categorii: cu greutate mică constituţională (SGA), ICIU asimetrică şi ICIU simetrică(3).

În prima parte a sarcinii, fătul îşi dezvoltă preponderent structura fizică, completându-şi procesul de creştere şi de organizare anatomică a ţesuturilor. După ce dezvoltarea staturală este suficientă, începe creşterea de volum a organelor.

În ceea ce priveşte factorii care influenţează creşterea fetală, se vorbeşte chiar de un ,,sistem ecologic fetal”, în cadrul căruia interferează factori materni, fluxul arterelor uterine, transferul placentar, fluxul ombilical şi factorii fetali.

Prognosticul fetal şi neonatal este cu atât mai sever, cu cât ICIU se produce mai precoce. Asocierea dintre prematuritatea extremă şi greutatea la naştere corespunzătoare categoriei SGA este de natură a conferi un risc crescut de apariţie a sechelelor severe atât pe termen scurt, cât şi pe termen lung(4).

În ICIU, morbiditatea şi mortalitatea neonatală sunt crescute prin complicaţiile ce pot să apară:

  • acidoza metabolică fetală

  • insuficienţa renală cronică

  • enterocolită necrozantă

  • hemoragii intracraniene

  • convulsii neonatale

  • sechele neuromotorii (cerebral palsy)

  • moartea neo-natală.

Studiile clinice şi paraclinice efectuate până în prezent au permis identificarea unor factori cu risc potenţial de ICIU la gravide.

Principalii factori evaluaţi  din punct de vedere clinic includ:

Factori materni:

  • statusul socio-economic

  • IMC scăzut/crescut

  • fumatul

  • consumul de droguri

  • vârsta mamei >37 ani

  • nuliparitatea

  • antecedente obstetricale patologice: hipertensiunea arterială indusă de sarcină (HTA-IS), preeclampsia (PE), eclampsia (E), feţi cu ICIU, moartea in utero (MIU)

  • trombofilia ereditară sau dobândită

  • boli autoimune

  • diabet zaharat antepartum

  • boli cronice (pneumopatii, cardiopatii)

Factori fetali:

  • sarcina multiplă

  • infecţii congenitale

  • sindroame genetice

Factori anexiali:

  • malformaţii uterine

  • hematomul subcorial

  • inserţie placentară a cordonului ombilical marginală sau velamentoasă

  • nmozaicism placentar.

Aceşti factori au un impact clinic diferit în funcţie de caz şi nu pot fi utilizaţi ca instrumente precoce de diagnostic al riscului de ICIU. Testele clinice nu şi-au dovedit sensibilitatea şi specificitatea aşteptată.

În diagnosticul precoce ar trebui luaţi în discuţie şi alţi factori: markerii serici biochimici, velocimetria Doppler a arterelor uterine, volumul placentar(5).

Principala temă de cercetare astăzi în această problemă rămâne depistarea precoce a unor markeri serici cu rol în predicţia ICIU, astfel încât să se poată interveni profilactic.

Terapia cu aspirină şi/sau heparină cu greutate moleculară mică (LMWH) ar putea reduce riscul de ICIU în cazul gravidelor cu  trombofilie sau/şi cu factori de risc de PE.

În acest context, în faţa obstetricianului apar mai multe întrebări:

  • Care sunt markerii de depistare precoce a gravidelor cu risc pentru ICIU?

  • Care sunt gravidele cu risc pentru ICIU?

  • Care sunt metodele de profilaxie secundară?

  • Care este protocolul de monitorizare a gravidelor cu risc de ICIU?

Cercetările actuale tind să stabilească un protocol de depistare şi monitorizare a sarcinilor cu risc de ICIU, astfel încât să reducă morbiditatea şi mortalitatea neonatală. Factorii de risc pentru ICIU sunt uşor de evaluat din punct de vedere clinic, dar au valoare predictivă redusă, întrucât simptomatologia clinică apare tardiv. În diagnosticul precoce ar trebui luaţi în discuţie şi alţi factori: markerii serici biochimici, velocimetria Doppler a arterelor uterine, volumul placentar.

Din punct de vedere fiziopatologic, în cursul sarcinii normale, procesul de placentaţie are două etape:

  • până în săptămîna a 10-a - etapa I: când celulele trofoblastice invadează lumenul arteriolelor spiralate, înlocuind endoteliul vascular, şi pătrund în lumenul arteriolar până la nivelul miometrului;

  • între 14 şi 16 săptămâni, a II-a etapă: când trofoblastul începe să invadeze stratul elastic al peretelui arteriolelor spiralate şi distruge stratul muscular neted al porţiunii intramiometriale.

La 20 de săptămâni, procesul de invazie trofoblastică este complet. Ca urmare a acestor modificări rezultă un sistem vascular uterin cu rezistenţă scăzută şi cu suprafaţă funcţională crescută.

Determinarea unor markeri biochimici care apar în circulaţia maternă la 12-13 săptămâni, cu rol predictiv pentru ICIU, ar permite implementarea profilaxiei secundare, astfel încât incidenţa ICIU să fie redusă. Studiile recente au confirmat că numai un singur marker biochimic nu poate prezice riscul de ICIU şi, în acest sens, în prezent se discută despre asocierea a doi markeri biochimici care ar prezice precoce riscul de ICIU: proteina plasmatică A asociată sarcinii (PAPP-A) şi volumul trombocitar mediu (MPV).

PAPP-A este o glicoproteină derivată din placentă. În timpul sarcinii este produsă în cantitate mare de către trofoblast şi eliberată în circulaţia maternă. Nivelurile serice ale acestei proteine cresc odată cu vârsta gestaţională, cel mai pregnant în ultima parte a sarcinii. Este demonstrat că scăderea concentraţiei PAPP-A în cursul sarcinii este asociată cu anomalii cromozomiale ale fătului: trisomie 21, 18, 13, sindrom Turner, triploidie de origine paternă (scădere uşoară), triploidie de origine maternă (scădere marcată)(6).

Studiul efectuat de către Spenser şi col. în 2005 a demonstrat că nivelul scăzut de PAPP-A în serul matern determinat la 11-13 săptămâni de gestaţie este un marker predictiv al riscului ICIU(7). Alte studii au demonstrat că nivelul scăzut de PAPP-A în serul matern este asociat cu ICIU. Sensibilitatea determinării riscului de ICIU prin efectuarea PAPP-A este sub percentila a 5-a şi variază între 8% şi 33%, deci PAPP-A nu poate fi utilizat ca marcher biochimic unic pentru depistarea gravidelor cu risc de ICIU(8,9).

Un interes crescut în cercetare îl reprezintă studiul factorilor predispozanţi pentru tromboză. Scopul acestei analize este de a studia relaţia dintre modificările trombofilice materne şi ICIU. Din această categorie de factori, bMPV este studiat ca factor predictiv pentru ICIU. Creşterea MPV reflectă activarea trombocitelor, ca urmare a alterării circulaţiei utero-placentare, deci reflectă o invazie trofoblastică inadecvată(10,11,12).

Valori ale MPV de 10,5 fl sau mai mari ar apărea înainte de instalarea preeclampsiei, cu o sensibilitate 66,7% şi cu o specificitate de 63,8%. Asocierea valorii MPV de 10,5 fl sau mai mare şi PAPP-A - 0,33 MoM sau mai mică pot să apară înainte de instalarea preeclampsiei, cu o sensibilitate de 75% şi specificitate de 70%. Valorile MPV de 10,5 fl sau mai mari ar apărea înainte de instalarea IUGR cu sensibilitate de 82,4% şi specificitate de 60%. Asocierea MPV de 10,5 fl sau mai mare şi PAPP-A de 0,33 MoM sau mai mică poate precede IUGR cu sensibilitate de 85,3% şi specificitate de 62%(13). S-a constatat că nivelul scăzut al PAPP-A este asociat nu numai cu greutatea mică la naştere la termen, dar şi cu o creştere mai lentă a fătului înainte de 20 de săptămâni de gestaţie(14).

Creşterea MPV şi scăderea PPAP-A reflectă activarea trombocitelor, cauzată de insuficienţa circulatorie utero-placentară, mecanism fiziopatologic cu repercusiuni asupra creşterii fetale.

Asociat markerilor biochimici, un rol important în predicţia riscului de ICIU îl are şi evaluarea parametrilor biofizici ai placentei (volumul placentar, decolare placentară, hematom decidual, zone de transformare angiomatoasă), aspect care reflectă modificări fiziopatologice ce stau la baza ICIU şi/sau PE(15).

Asocierea markerilor biochimici şi a parametrilor biofizici din primul trimestru de sarcină constituie un element promiţător, ce poate fi utilizat în detectarea riscului de ICIU şi PE(16).

Concluzii

Morbiditatea şi mortalitatea neonatală crescute în sarcina cu ICIU şi PE impun necesitatea determinării unor markeri biochimici şi parametri biofizici din primul trimestru de sarcină, cu rol în predicţia riscului de ICIU şi PE.

Asocierea markerilor biochimici şi a parametrilor biofizici încă din primul trimestru de sarcină constituie un element promiţător, ce poate fi utilizat în detectarea riscului de ICIU şi PE. Depistarea precoce a gravidelor cu risc de ICIU şi/ sau PE permite monitorizarea şi conduita terapeutică minuţioasă, astfel încât să fie atins obiectivul principal de a reduce morbiditatea şi mortalitatea neonatală.  

 

Notă de subsol

Sursa de finanţare: FONDUL SOCIAL EUROPEAN

Programul Operaţional Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane 2007-2013

Axa prioritară 1 „Educaţia şi formarea profesională în sprijinul creşterii economice şi dezvoltării societăţii bazate pe cunoaştere”

Domeniul major de intervenţie 1.5 „Programe doctorale şi post-doctorale în sprijinul cercetării”

Titlu proiect: „Program de excelenţă în cercetare doctorală şi post-doctorală multidisciplinară în bolile cronice”

Numărul de identificare al contractului: POSDRU/159/ 1.5/S/133377

Beneficiar: Universitatea de Medicină şi Farmacie „Grigore T. Popa” Iaşi

Prezentări de informaţii şi conflicte de interese: nici unul.

Bibliografie

Mandruzzato G, Antsaklis A, Botet F, et al., Intrauterine restriction(IUGR). J Perinat Med. 2008;36(4):277-81. 
American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice bulletin no. 134: fetal growth restriction. Obstet. Gynecol. 2013 May;121(5):1122-33.
Anghelache Lupaşcu I., Ecografia în Obstetrică. Institutul European Iaşi 2003: 85-88.
 Savu I , Horhoianu V.V, Vlădăreanu S, şi colab., Restricţia de creştere intrauterină şi trombofiliile materne. Gineco.ro. 2015., 3(7): 10-14. 
Albu AR, Anca AF, Horhoianu VV, şi colab., Predictive fators for intrauterine growth restriction. J Med Life. 2014 Jun 15;7(2):165-71. Epub 2014 Jun 25.
Fialova L, Malbohan IM., Pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A): theoretical and clinical aspects Bratisl Lek Listy 2002; 103 (6): 194.205, First Institute of Medical Chemistry and Biochemistry, First Medical Faculty, Charles University, Prague, Czech Republic. bll@fmed.uniba.sk.
Spencer K, Yu CK, Cowans NJ et al. Prediction of pregnancy complications by first-trimester maternal serum PAPPA and free beta-hCG and with second trimester uterine artery Doppler. Prenat Diagn. 2005 Oct;25(10):949-53.
Goetzinger KR, Singla A, Gerkowicz S, Dicke JM, Gray DL, Odibo AO. The efficiency of first-trimester serum analytes and maternal characteristics in predicting fetal growth disorders. Am J Obstet Gynecol. 2009 Oct;201(4):412.e1-6. 
Poon LC, Maiz N, Valencia C, Plasencia W, Nicolaides KH. First trimester maternal serum pregnancy associated plasma protein-A and preeclampsia. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2009 Jan;33(1):23-33.
O’Brien WF, Saba HI, Knuppel RA,  Alterations in platelet concentration and aggregation in normal pregnancy and preeclampsia.  Am J Obstet Gynecol. 1986 Sep;155(3):486-90.PMID:3752171 [PubMed - indexed for MEDLINE].
 Fuse Y, Kakinuma S, Mukai H, et al., Correlation between fetal growth and platelet function in normal pregnancy. Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1994 Jan;46(1):1-6. Japanese. PMID:8308398 [PubMed - indexed for MEDLINE].
Norris LA, Sheppard BL, Burke G, Bonnar J. Platelet activation in normotensive and hypertensive pregnancies complicated by intrauterine growth retardation. Br J Obstet Gynaecol. 1994 Mar; 101(3):209-14.
 Kanat-Pektas M, Yesildager U, Tuncer N, et al., Could mean platelet volume in late first trimester of  pregnancy predict intrauterine growth restriction and pre-eclampsia? J Obstet Gynaecol Res. 2014 Jul;40(7):1840-5 doi: 1111/jog.12433, [PubMed - indexed for MEDLINE].
 Salvig JD, Kirkegaard I, Winding TN, et al., PAPP-A in the first trimester is associated with reduced fetal growth rate prior to gestational week 20. Prenat Diagn. 2010 Jun; 30(6):503-8. doi: 10.1002/pd.2487 [PubMed - indexed for MEDLINE].
 Proctor LK, Toal M, Keating S, et al., Placental size and the prediction of severe early-onset intrauterine growth restriction in women with low pregnancy-associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009 Sep;34(3):274-82. doi: 10.1002/uog.7308. PMID:19672838 [PubMed - indexed for MEDLINE].
 AR Saxena, EW Seely, JW Rich-Edwards, et al., First trimester PAPP-A levels correlate with sFlt-1 levels longitudinally in pregnant women with and without preeclampsia, BMC Pregnancy and Childbirth 2013, 13:85, 
http://www.biomedcentral.com/1471-2393/13/85.

Articole din ediţiile anterioare

OBSTETRICĂ | Ediţia 14 (4) / 2016

Progesteron, vitamine, metformin şi aspirina administrate în sarcină - „mit” sau medicină bazată pe dovezi?

Mona Elena Zvâncă, Aida Petca, Mihaela Boț

Deşi sarcina este o stare fiziologică normală şi naşterea este un fenomen natural, posibilele complicaţii ale acestora, deşi rare, sunt suficient d...

15 noiembrie 2016
OBSTETRICĂ | Ediţia 3 17 / 2017

Diagnosticarea şi prevenţia preeclampsiei - review de literatură

Mihai Mitran, Octavia Velicu, Diana-Elena Comandașu, Simona Vlădăreanu

Preeclampsia este o patologie asociată sarcinii, care are o prevalenţă de 5-8%. Este una dintre cauzele majore de mortalitate şi morbiditate matern...

05 octombrie 2017
INTERDISCIPLINARY | Ediţia 3 25 / 2019

Preeclampsia şi boala parodontală maternă

Alexandru A Iliescu, Paula Perlea, Kamel Earar, Irina-Maria Gheorghiu, Mihai Mitran, Andrei Iliescu

Preeclampsia este una dintre complicaţiile sarcinii. Anaerobii Gram-negativi din pungile parodontale ale gravidelor suge­rea­ză că boala parodontal...

20 septembrie 2019
OBSTETRICS | Ediţia 3 25 / 2019

Valoarea predictivă a dozării sFlt, PIGF versus testarea raportului sFlt/PIGF la pacientele cu risc de preeclampsie

Amira-Livia Moldoveanu, D. Oprescu, Liliana Novac

Hipertensiunea arterială este cea mai frecventă problemă medicală întâlnită în timpul sarcinii, complicând 2-3% din sarcini. Patogeneza preeclampsi...

20 septembrie 2019