SINTEZE

Particularităţi ale microbiotei intestinale la pacienţii infectaţi cu HIV

 Gut microbiota particularities in HIV‑infected patients

First published: 09 ianuarie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Inf.52.4.2017.1377

Abstract

The characteristic of natural history of human immunodeficiency virus (HIV) is the depletion of CD4 lymphocytes from blood, lymphoid nodes and mucosal tissues, both by direct cytopathic mechanism and chronic immune mechanisms, through the alteration of lymphocytic homeostasis. At the beginning of HIV infection, loss of LCD4 lymphocytes from the intestinal mucosa is faster than of peripheral blood lymphocytes and depends on the amplitude of viral replication. The alteration of intestinal barrier integrity allows microbial translocation, contributing to immune chronic activation. Bacterial translocation in HIV infection influences the progress of HIV infection and the results of antiretroviral therapy. On the other hand, the antiretroviral therapy impacts gut microbial composition and the microbial translocation. The diversity of intestinal microbial species is most altered by the protease inhibitor regimen, while the integrase inhibitors have the least impact. The objectives of restoration therapy for gut microbiome are to limit the microbial translocation by antibiotics and probiotics use, to increase the competence of the intestinal barrier by immunomodulatory biological therapies and to neutralize the translocated microbial products from the intestine.

Keywords
HIV, gut microbiome, bacterial translocation

Rezumat

Infecția naturală cu virusul imunodeficienței umane (HIV) este caracterizată prin depleția limfocitelor CD4 din sânge, organele limfoide și țesuturile mucoaselor, atât prin mecanism citopatic direct, cât și prin mecanisme de activare cronică ale sistemului imun, cu alterarea homeostaziei limfocitare. În stadiul primoinfecției cu HIV, depleția limfocitară este concordantă cu nivelul replicării virale și evoluează mult mai rapid la nivelul mucoasei intestinale decât în circulația periferică. Alterarea integrității barierei intestinale favorizează translocația microbiană, contribuind la activarea cronică imună. Translocația bacteriană în infecția cu HIV influențează prognosticul și răspunsul la terapia antiretrovirală. Medicația antiretrovirală influențează translocația microbiană și compoziția microbiomului intestinal. Utilizarea combinațiilor cu inhibitori de protează pare să altereze cel mai mult diversitatea speciilor microbiene intestinale, spre deosebire de inhibitorii de integrază, care au cel mai mic impact. Obiectivele terapiilor de limitare a translocației microbiene se orientează către refacerea compoziției microbiotei intestinale cu antibiotice și probiotice, creșterea competenței barierei intestinale cu terapii biologice de imunomodulare și neutralizarea produselor microbiene translocate din intestin.

Introducere

Microbiomul intestinal reprezintă totalitatea bacteriilor simbiotice din tractul intestinal, care au rol în păstrarea integrității morfofuncționale a barierei intestinale și contribuie la menținerea stării de sănătate. Rezultatele cercetărilor recente au demonstrat unicitatea microbiomului intestinal și legătura dintre compoziția acestuia și bolile cardiovasculare, diabet, alergii, boli reumatismale, cancere sau chiar unele boli neuropsihice, deschizând perspectiva unei abordări medicale personalizate a bolilor și bolnavilor(1). Virusul imunodeficienței umane induce modificări cantitative și calitative în structura microbiomului intestinal(2). Înțelegerea relației dintre virusul imunodeficienței umane și microbiomul intestinal poate contribui la elucidarea imunopatogeniei infecției, la optimizarea răspunsului terapiei antiretrovirale și la realizarea unei terapii imunologice eficiente.

Influența HIV asupra microbiomului intestinal

Microbiomul intestinal (MI) uman conține peste 1000 de specii microbiene reprezentate într-o proporție de echilibru, grupate în patru familii principale: Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria și Actinobacteria(3).

Compoziția MI are o importanță esențială pentru menținerea imunității locale și sistemice, fiind influențată de factori multipli (tabelul 1).
 

Tabelul 1. Factori care influențează structura microbiomului intestinal(2,4)
Tabelul 1. Factori care influențează structura microbiomului intestinal(2,4)

Infecția naturală cu virusul imunodeficienței umane (HIV) este definită de depleția progresivă a limfocitelor CD4 din sânge, din organele limfoide și din țesuturile mucoase. Particularitățile evolutive ale infecției cu HIV sunt explicate, pe de o parte, de citopatogenitatea virală, iar pe de altă parte, de interacțiunea dintre virus și gazdă, care conduce la perturbarea funcțională a limfocitelor T și la activarea cronică a sistemului imun(5).

Microbiomul intestinal la persoanele cu HIV a fost caracterizat prin diversitatea enterotipurilor, corelate cu zona geografică, mediul de viață, vârsta, genul și modul de infecție(6).

Microbiomul intestinal este alterat chiar din primele zile după infecția cu HIV, prin inhibarea florei fecale comune, scăderea numărului de bacterii cu rol protector (Bifidobacterium spp. și Lactobacillus spp.) și creșterea proporției germenilor patogeni oportuniști (P. aeruginosa, C. albicans)(7). Consecința acestui dezechilibru este activarea imunologică locală, recrutarea fagocitelor în submucoasa intestinală, inflamația intestinală și alterarea integrității barierei intestinale. Severitatea inflamației tractului intestinal poate fi evaluată prin măsurarea calprotectinei în materiile fecale. Calprotectina reprezintă aproape 60% dintre proteinele aflate în citoplasma polimorfonuclearelor neutrofile și este utilizată ca biomarker al inflamației intestinale(5). Modificarea MI determinată de HIV este urmată și de activarea imunologică sistemică, fiind corelată cu încărcătura populațiilor bacteriene intestinale(8).

Studiile realizate pe modele animale au demonstrat că virusurile imunodeficienței, atât cele simiene, cât și cele umane, diseminează la nivelul mucoaselor în timpul primoinfecției și determină depleția masivă a populației limfocitare LT-CD4, atât prin mecanism citopatic direct, cât și prin mecanism imun celular mediat de LT-CD8(9). Pierderea LT-CD4 din rezervorul mucoasei gastrointestinale este mai rapidă și mai intensă decât în sângele periferic(10).

Relația dintre microbiomul intestinal și evoluția infecției cu HIV

Răspunsul imun adaptativ al gazdei scade replicarea HIV, fără să reușească supresia completă, explicând continuarea depleției LT-CD4 în etapa cronică. Ritmul pierderii LT-CD4 după etapa de primoinfecție depinde de nivelul viremiei HIV și de intensitatea activării imune cronice, realizată prin activarea policlonală a limfocitelor B, creșterea turnoverului LT-CD4 și CD8, creșterea expresiei moleculelor de suprafață specifice activării celulare, creșterea nivelului chemochinelor și citokinelor proinflamatorii. Modificarea MI și inflamația intestinală persistă în toate etapele infecției cu HIV, crescând translocația bacteriană intestinală, favorizată de alterarea integrității epiteliului intestinal, prin pierderea joncțiunilor strânse și creșterea apoptozei enterocitelor(5,6).

Translocația bacteriană este definită de trecerea microflorei intestinale prin bariera epiteliului intestinal. La persoanele sănătoase, acest eveniment este limitat datorită fagocitozei microbilor la nivelul laminei propria și al ganglionilor mezenterici. La persoanele infectate cu HIV, mecanismele de apărare intestinală sunt ineficiente și bacteriile translocate ajung în circulație. Markerii-surogat pentru evaluarea translocației sunt lipopolizaharidul din peretele bacililor Gram negativi (LPS), receptorii solubili CD14 (sCD14) și anticorpii circulanți antiendotoxină (EndoCAb)(5). Nivelul acestor markeri este mai crescut la persoanele infectate cu HIV față de martori neinfectați(11). Creșterea LPS în primoinfecție este un indicator prognostic pentru progresia către sindromul de imunodeficiență dobândită (SIDA). Nivelul LPS scade după terapia antiretrovirală, dar se menține la valori mai ridicate decât la persoanele sănătoase(12).

La pacienții cu terapie antiretrovirală (TARV), microflora translocată în circulație variază în funcție de gradul de reconstrucție imună. Un studiu longitudinal a demonstrat că răspunsul imunologic scăzut după TARV la pacienții cu răspuns virusologic (CD4<200/mm3 și ARN-HIV<50 c/ml) se corelează cu translocația bacteriană crescută pentru Enterobacteraceae, scăderea populației intestinale de Lactobacillus spp. și activarea imunologică concomitent cu depleția limfocitelor T(13). Rezultatele acestui studiu sugerează că refacerea simbiozei MI la pacienții cu HIV ar putea îmbunătăți răspunsul la TARV prin reducerea activării cronice imune.

Translocația bacteriană și comorbiditățile cronice

Persistența translocației bacteriene la pacienții cu supresie virală completă după TARV contribuie la inflamația cronică și îmbătrânirea precoce, crescând riscul bolilor degenerative cardiovasculare, osteoarticulare și riscul disfuncțiilor neurocognitive, al fibrozei hepatice etc.

Nivelul plasmatic al LPS se corelează cu severitatea disfuncțiilor neurocognitive asociate HIV(14,15), dar și cu comorbiditățile cardiovasculare. Studiile experimentale au dovedit că, în toate stadiile infecției cu HIV, LPS se corelează cu markerii coagulării (D-dimer, complexul trombin-antitrombină), cu leziunile histologice cardiovasculare și cu microangiopatia trombotică renală(16).

Ficatul are rolul esențial pentru detoxificarea LPS din circulație, prin interacțiunea cu receptorii CD14 de pe suprafața celulelor Kupffer. Creșterea LPS la persoanele cu HIV contribuie la accelerarea fibrozei hepatice, mai ales în cazul asocierii virusurilor hepatice B și C. Coinfecția HIV-VHB se asociază cu fibroză mai accelerată decât monoinfecția VHB, corelată cu nivelul sCD14(17). Coinfecția HIV-VHC scade șansa de răspuns virusologic susținut la tratamentul cu PegInterferon și ribavirină, în corelație cu creșterea nivelului sCD14(18).

Implicațiile microbiomului intestinal în terapia pacienților cu HIV

Cunoștințele despre MI ar putea fi aplicate pentru terapia pacienților cu HIV prin strategii de modificare a microbiomului și prin individualizarea TARV în funcție de modificările microbiomului.

Antibioticele și probioticele au fost experimentate în scopul restaurării simbiozei MI. Antibioticele orale neresorbabile cu spectru larg par cele mai adecvate. Dintre acestea, rifaximina a fost utilizată timp de patru săptămâni într-un trial clinic randomizat, la persoane cu HIV și supresie virusologică. Rezultatele au fost neconvingătoare, din cauza influenței modeste asupra translocației bacteriene și a eficienței scăzute asupra răspunsului imunologic. În plus, administrarea prelungită a antibioticelor expune la riscuri legate de dezvoltarea rezistenței microbiene, tulburări metabolice și leziuni ale barierei gastrointestinale(19).

Beneficiile utilizării probioticelor prin inhibarea citokinelor proinflamatorii și stimularea imunității locale la nivelul mucoasei intestinale au fost dovedite în boala intestinului iritabil(4) și în studii experimentale(20). Un studiu din Tanzania la pacienți care primeau TARV și au consumat iaurt timp de trei ani a evidențiat creșterea LCD4, dar aceste rezultate nu sunt concludente(21).

Strategia de întărire a barierei enterocitare se bazează pe rolul imunomodulator al IL-22 și IL-17 pentru homeostazia enterocitelor. Scăderea acestor citokine se corelează cu disfuncția imună. Trialurile clinice cu terapie biologică au obținut restabilirea homeostaziei limfocitare după administrarea rhIL-7(23).

Rezultate promițătoare pentru scăderea endotoxemiei și a inflamației la pacienți cu HIV au fost observate după administrare orală de carbonat de sevelamer(24).

Analiza comparativă a markerilor de translocație și inflamație la pacienți cu HIV fără TARV, la pacienți cu răspuns virusologic după diferite combinații terapeutice și la persoane fără HIV au dovedit că TARV se asociază cu creșterea translocației bacteriene, inflamației și leziunilor endoteliale. Regimurile terapeutice bazate pe inhibitori de protează au cel mai mare impact asupra modificării acestor indicatori, dar și asupra alterării biodiversității microbiene(25). Combinațiile cu inhibitori de integrază conservă cel mai bine diversitatea MI, fiind preferate de majoritatea ghidurilor terapeutice pentru inițierea TARV.

Concluzii

Disfuncția imunologică și structurală a mucoasei gastrointestinale în infecția cu HIV apare în cursul fazei acute și continuă în stadiul cronic, favorizând translocația bacteriană. Translocația bacteriană se corelează cu evoluția clinică, cu eșecul imunologic la terapia antiretrovirală și cu debutul precoce al comorbidităților non-SIDA. Medicația antiretrovirală alterează variabil microbiomul intestinal. Regimurile cu inhibitori de protează au cel mai mare impact asupra inflamației, translocației bacteriene și leziunilor intestinale. Biodiversitatea intestinală este influențată cel mai mult după utilizarea inhibitorilor de protează și cel mai puțin după inhibitorii de integrază. Menținerea homeostaziei microbiomului intestinal este un obiectiv pentru îngrijirea persoanelor infectate cu HIV, care impune intervenții terapeutice individualizate.

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Kashyap PC, Chia N, Nelson H, et al. Microbiome at the Frontier of Personalized Medicine. Mayo Clinic Proceedings. 2017;92(12):1855-1864.
  2. Paiardini M, Pandrea I, Apetrei C, Silvestri G. Lessons learned from the natural hosts of HIV-related viruses. Annu Rev Med. 2009;60:485-495.
  3. Kaoutari AE, Armougom F, Gordon JI, et al. The abundance and variety of carbohydrate-active enzymes in the human gut microbiota. Nat Rev Microbiol. 2013;11(7):497-504.
  4. Brenchley JM, Douek DC. Microbial translocation across the GI tract. Annu Rev Immunol. 2012;30:149-173.
  5. Marchetti G, Tincati C, Silvestri G. Microbial Translocation in the Pathogenesis of HIV Infection and AIDS. Clin Microbiol Rev. 2013;26(1):2-18. doi:10.1128/CMR.00050-12.
  6. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011;473(7346):174-180.
  7. Gori A, Tincati C, Rizzardini G, et al. Early impairment of gut function and gut flora supporting a role for alteration of gastrointestinal mucosa in human immunodeficiency virus pathogenesis. J Clin Microbiol. 2008;46:757-758.
  8. Ellis CL, Ma ZM, Mann SK, et al. Molecular characterization of stool microbiota in HIV-infected subjects by panbacterial and order-level 16S ribosomal DNA (rDNA) quantification and correlations with immune activation. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011;57:363-370.
  9. Pandrea IV, Gautam R, Ribeiro RM, et al. Acute loss of intestinal CD4 T cells is not predictive of simian immunodeficiency virus virulence. J Immunol. 179:3035-3046.
  10. Paiardini M, Frank I, Pandrea I, et al. Mucosal immune dysfunction in AIDS pathogenesis. AIDS Rev. 2008;10:36-46.
  11. Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat Med. 2006;12:1365-1371 .
  12. Cassol E, Malfeld S, Mahasha P, et al. Persistent microbial translocation and immune activation in HIV-1-infected South Africans receiving combination antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2010;202:723-733.
  13. Marchetti G, Bellistrì GM, Borghi E, et al. Microbial translocation is associated with sustained failure in CD4 T-cell reconstitution in HIV-infected patients on long-term highly active antiretroviral therapy. AIDS. 2008;22:2035-2038.
  14. Ancuta P, Kamat A, Kunstman KJ, et al. Microbial translocation is associated with increased monocyte activation and dementia in AIDS patients. PLoS One. 2008;3:e2516.
  15. Kamat A, Lyons JL, Misra V, et al. Monocyte activation markers in cerebrospinal fluid associated with impaired neurocognitive testing in advanced HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;60:234-243.
  16. Pandrea I, Cornell E, Wilson C, et al. Coagulation biomarkers predict disease progression in SIV-infected nonhuman primates. Blood. 2012;120:1357-1366.
  17. Sandler NG, Koh C, Roque A, et al. Host response to translocated microbial products predicts outcomes of patients with HBV or HCV infection. Gastroenterol. 2011;141:1220-1230.e3.
  18. Gonzalez VD, Falconer K, Blom KG, et al. High levels of chronic immune activation in the T-cell compartments of patients coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus type 1 and on highly active antiretroviral therapy are reverted by alpha interferon and ribavirin treatment. J Virol. 2009;83:11407-11411.
  19. Pandrea I, Xu C, Stock JL, et al. Antibiotic and Antiinflammatory Therapy Transiently Reduces Inflammation and Hypercoagulation in Acutely SIV-Infected Pigtailed Macaques. PLOS Pathogens. 2016;12(1):e1005384.
  20. Klatt NR, Estes JD, Sun X, et al. Loss of mucosal CD103 DCs and IL-17 and IL-22 lymphocytes is associated with mucosal damage in SIV infection. Mucosal Immunol. 2012.5:646-657.
  21. Irvine SL, Hummelen R, Hekmat S, et al. Probiotic yogurt consumption is associated with an increase of CD4 count among people living with HIV/AIDS. J Clin Gastroenterol. 2010.44:e201-e205.
  22. Sugimoto K, Ogawa A, Mizoguchi E, et al. IL-22 ameliorates intestinal inflammation in a mouse model of ulcerative colitis. J Clin Invest. 118:534-544.
  23. Sereti I, Estes JD, Thompson WL, et al. Decreases in colonic and systemic inflammation in chronic HIV infection after IL-7 administration. PLoS Pathog. 2014;10:e1003890.
  24. Hauser AB, Azevedo IR, Gonçalves S, et al. Sevelamer carbonate reduces inflammation and endotoxemia in an animal model of uremia. Blood Purif. 2010;30:153-158.
  25. Villanueva-Millán MJ, Pérez-Matute P, Recio-Fernández E, et al. Differential effects of antiretrovirals on microbial translocation and gut microbiota composition of HIV-infected patients. J Int AIDS Soc. 2017;20(1):21526. doi:10.7448/IAS.20.1.21526.

Articole din ediţiile anterioare

SINTEZE | Ediţia 1 53 / 2018

Infecţia cu HIV la femei

Mădălina-Maria Muntean, Andrei-Alexandru Muntean, Mircea Ioan Popa

La nivel global, mai mult de jumătate din totalul persoanelor infectate cu HIV sunt femei. Infecţia cu HIV la femei are particu­larităţile sale, în...

24 aprilie 2018
PREZENTARE DE CAZ | Ediţia 4 56 / 2018

Eşecul strategiilor de prevenire a transmiterii HIV materno-fetale

Ruxandra Tritean, Simona Erscoiu, Andreia Florina Niță, Mircea Ioan Popa

În ciuda progreselor semnificative în ceea ce priveşte tratamentul antiretroviral (ARV) şi profilaxia infecţiei HIV, la nivel mondial sunt diagnost...

30 decembrie 2018
SINTEZE | Ediţia 4 56 / 2018

Impactul infecţiei HIV asupra dezvoltării cancerelor cutanate

Cristina Iulia Mitran, Mădălina Irina Mitran, Maria Isabela Sârbu, Mircea Tampa, Simona Roxana Georgescu, Mircea Ioan Popa

Infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) continuă să reprezinte o importantă problemă de sănătate publică. Imunosupresia este responsabilă ...

30 decembrie 2018
SINTEZE | Ediţia 4 56 / 2018

Pneumocistoza în infecţia HIV/SIDA

Constantin-Alexandru Albu, Ecaterina Bereghici, Alina Bodoli, Raluca Burlă, Nicoleta-Andreea Bogdan

HIV, Pneumocystis jirovecii, pneumonia cu Pneumocystis jirovecii, imunodeprimat

30 decembrie 2018