PREZENTARE DE CAZ

Rezistenţa la tratament în infecţia cu Clostridium difficile

 Resistance in treating Clostridium difficile infection

First published: 11 iulie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Inf.50.2.2017.908

Abstract

Introduction: Clostridium difficile infection is one of the most severe intestinal disturbances that usually occurs to hospitalized patients or patients who have undergone long antibiotic treatment. It commonly manifests as a diarrheal syndrome and has a medical, surgical and epidemiological emergency character.
Case presentation: We report the case of a 60-year-old patient known with small bowel resection and secondary chronic diarrhea who was transferred from the Gastroenterology Department with the diagnosis of Clostridium difficile colitis. He received there maximal treatment with vancomycin and metronidazole. In the Infectious Diseases Department, fecal microbiota transplant was performed with the persistence of an accelerated intestinal transit. Subsequently, rescue treatment with tigecycline accompanied by administration of pancreatic enzymes resulted in the resolution of acute diarrhea syndrome.
Conclusions: In treatment resistant Clostridium difficile infection, fecal microbiota transplant is a therapeutic solution and could be used from the first episode of colitis. In severe cases, systemic administration of tigecycline is legitimate. Treatment of infection should not be approached isolatedly, but in conjunction with treatment of patient’s comorbidities.

Keywords
Clostridium difficile, persistent diarrhea, fecal microbiota transplant, tigecycline

Rezumat

Introducere: Infecția cu Clostridium difficile este una dintre cele mai severe perturbări ale florei intestinale, care apare de regulă la pacienți polispitalizați sau care au urmat un tratament antibiotic îndelungat. Aceasta se manifestă printr-un sindrom diareic și are caracter de urgență medicală, chirurgicală și epidemiologică.
Prezentarea de caz: Raportăm cazul unui pacient în vârstă de 60 de ani, cunoscut cu rezecție de intestin subțire și secundar cu diaree cronică, care a fost transferat de pe secția de Gastroenterologie cu diagnosticul de colită cu Clostridium difficile, pentru care a primit tratament maximal cu vancomicină și metronidazol. Pe secția de Boli Infecțioase, pacientului i s-a efectuat recolonizare bacteriană, cu persistența unui tranzit accelerat. Ulterior, s-a apelat la tratamentul de salvare cu tigeciclină, însoțit de administrarea concomitentă de enzime pancreatice, care au dus la rezoluția sindromului diareic acut. 
Concluzii: În infecția cu Clostridium difficile rezistentă la tratament, recolonizarea bacteriană reprezintă o soluție terapeutică ce ar putea fi utilizată de la primul episod de colită. În cazuri severe, se justifică administrarea pe cale sistemică a tigeciclinei. Tratamentul infecției nu trebuie privit izolat, ci în asociere cu cel al comorbidităților pacientului. 

Introducere

Infecția cu Clostridium difficile (ICD) este una dintre cele mai severe perturbări ale florei intestinale, care apare de regulă la pacienți polispitalizați sau care au urmat un tratament antibiotic îndelungat, sursa fiind reprezentată de o persoană purtătoare a bacteriei. Manifestarea infecției prezintă un spectru larg de severitate, de la diaree simplă postantibiotic la colită pseudomembranoasă, colită fulminantă cu megacolon toxic sau chiar perforație intestinală(1).

Importanța acestei infecții rezidă în riscul crescut de recurență, precum și în severitatea și incidența în creștere din ultimii ani(2). Ca urmare a semnalării prezenței ICD, începând din august 2014 a fost implementat un sistem de supraveghere la nivel național a infecţiilor cu Clostridium difficile, consecutiv căruia în 2015 au fost raportate 5845 de cazuri de ICD îngrijite în spital(3). Astfel, ICD constituie aproximativ 33% dintre infecțiile raportate în România în 2015, reprezentând principala infecție nosocomială(4).

Costurile îngrijirilor medicale pentru ICD sunt, de asemenea, deosebit de crescute, o evaluare ECDC-ESCMID pentru anul 2013 apreciind costurile din Europa la 3700 milioane de euro(5).

Prezentarea de caz

Raportăm cazul unui pacient de sex masculin în vârstă de 60 de ani, cunoscut cu rezecție de intestin subțire posttraumatism cranio-toraco-abdominal, secundar cu epilepsie (în tratament cu carbamazepină și fenitoină) și sindrom de malabsorbție cu diaree cronică (4-6 scaune/zi), aflat în tratament cu fier și vitamina B12, care s-a prezentat pentru agravarea sindromului diareic (>20 scaune/zi sangvinolente).

Menționăm că, anterior prezentării, pacientul a fost internat pe secția de Gastroenterologie, unde a fost diagnosticat cu colită cu Clostridium difficile, pentru care a primit tratament cu vancomicină 125 mg x 4/zi în doze progresiv crescânde până la 500 mg x 4/zi, la care s-a asociat metronidazol 500 mg x 3/zi timp de 12 zile, dar starea generală s-a menținut alterată, cu persistența sindromului diareic (>20 scaune/zi), hipokaliemie severă și hipoalbuminemie severă cu edeme gambiere, motiv pentru care a fost transferat în unitatea noastră.

La internare, examenul clinic a relevat stare generală alterată, cașexie, edeme gambiere albe, moi, pufoase și hemoroizi externi decelați la tușeul rectal, fără alte modificări patologice semnificative.

Investigațiile de laborator au evidențiat leucocitoză (NL=14700/mm3) cu neutrofilie (80%), anemie moderată normocromă normocitară (Hb=7,5 mg/dl), retenție azotată (creatinină=1,7 mg/dl, uree=22,5 mg/dl), hipopotasemie (K=2,9 mmol/l) și hipoalbuminemie (albumina=2 g/dl). Coprocitograma a relevat prezența de leucocite, cu absența hematiilor. De asemenea, s-au decelat în materiile fecale toxinele A și B de Clostridium difficile. Coprocultura și examenul coproparazitologic au fost negative. De asemenea, s-a efectuat și o endoscopie digestivă inferioară, care a evidențiat eroziuni ale mucoasei colonice, aspect care nu a sugerat asocierea unei alte patologii intestinale.

Având în vedere rezistența la tratamentul medicamentos, în a doua zi de internare s-a realizat terapie de recolonizare bacteriană prin administrare pe sondă nazogastrică de filtrat de materii fecale de la donator anonim. Starea pacientului a fost staționară, cu persistența unui număr crescut de scaune (15-16/zi), astfel încât s-a apelat la o a doua terapie de recolonizare bacteriană, de data aceasta donator fiind fiul.

La trei zile postterapie de recolonizare, pacientul a prezentat un puseu febril cu hemocultură pozitivă pentru Klebsiella oxytoca, agent microbian frecvent incriminat în infecțiile nosocomiale. Însă, numărul de zile de la terapia de recolonizare, sterilitatea vârfului cateterului venos central montat anterior pacientului, precum și sensibilitatea multiplă la antibiotice au infirmat originea nosocomială, cel mai probabil fiind urmarea unei translocații bacteriene.

Tranzitul s-a menținut accelerat, cu prezența a 12-13 scaune pe zi, astfel încât s-a decis inițierea terapiei de salvare cu tigeciclină 50 mg x 2/zi, cu atât mai mult cu cât și germenul izolat în hemocultură era sensibil la aceasta. Ulterior, deoarece numărul de scaune a rămas crescut, în ciuda ameliorării aspectului citologic al acestora (leucocite=0), asociat tigeciclinei, s-au administrat enzime pancreatice, ceea ce a dus la rezoluția sindromului diareic acut.

Pacientul cu patologia gastrointestinală amintită, a menținut un tranzit intestinal accelerat (aproximativ 7 scaune/zi), iar prezența scaunelor sangvinolente a fost interpretată ca fiind urmarea hemoroizilor. Pacientul s-a externat cu stare generală îmbunătățită, echilibrat hemodinamic și respirator.

Discuții

ICD trebuie luată în considerare și la pacienții care nu prezintă factorii tipici de risc, în acest caz pacientul neurmând tratament cu antibiotice, neavând spitalizări recente sau alți factori de risc. Însă, ca urmare a afecțiunilor de bază, pacientul a intrat în contact cu mediul spitalicesc, fiind vorba despre o infecție asociată îngrijirilor medicale. Această categorie se desprinde din cea a infecțiilor nosocomiale, fiind practic o categorie intermediară între cea din urmă și cea a infecțiilor comunitare(6).

Chiar înainte de confirmarea infecției, orientarea clinică sugerată de prezența scaunelor diareice sugestive poate fi susținută de prezența unor elemente de laborator caracteristice ICD, precum leucocitoză semnificativă, hipoalbuminemie, prezența leucocitelor în materiile fecale, identificate și în cazul acestui pacient(7).

În ceea ce privește opțiunile terapeutice, pe lângă terapia medicamentoasă, tot mai multe studii arată eficacitatea terapiei de recolonizare bacteriană. Aceasta reprezintă o modalitate de restaurare a microbiotei fecale, termeni similari utilizați pentru denumirea acesteia fiind: transplant de microbiotă fecală, bacterioterapie fecală, transfuzii de fecale, transplant de materii fecale. Donatorul ideal este reprezentat de o rudă de gradul I sau o persoană care împărtășește același ecosistem microbian. Metodele de administrare sunt prin sondă nazogastrică sau nazo-jejunală, colonoscopie, clismă sau prin capsule administrate per os(7).

Această metodă a fost practicată încă din anul 1958(8), dar cu aplicare mai largă după anul 2000, odată cu apariția a numeroase raportări și studii care au arătat eficacitatea și siguranța acestei metode în cazul pacienților cu multiple recăderi(9-12). Într-un studiu de referință publicat în 2013, Elis van Nood et al. au arătat superioritatea recolonizării bacteriene față de administrarea singulară de vancomicină cu sau fără clismă terapeutică. Rezoluția diareei a fost de 81% după o singură infuzie de materii fecale și de 94% luând în considerare și pacienții la care rezoluția a apărut după o a doua infuzie, comparativ cu 31% la cei care au primit vancomicină per os și 21% la cei la care s-a asociat și clismă. Mai mult decât atât, datorită eficacității superioare a recolonizării bacteriene, s-a decis oprirea studiului după primele rezultate, majoritatea pacienților din ambele grupuri de control având o recădere(13).

Ghidurile actuale recomandă această opțiune terapeutică la o a doua recădere a infecției(7). Rezultatele remarcabile au făcut însă ca în prezent să existe dezbateri și încercări de introducere a recolonizării bacteriene ca primă linie de tratament(14,15). Piedici în acest demers sunt reprezentate de lipsa unor studii randomizate în această direcție, lipsa unei proceduri standardizate de screening și realizare a filtratului fecal, precum și repulsia firească a pacienților(16). De asemenea, nu se cunosc rezultatele pe termen lung, studiile de urmărire postrecolonizare arătând că la trei luni pacienții aveau o floră mixtă formată din cea proprie și cea a donatorului(17).

În cazul pacientului nostru, severitatea sindromului diareic și rezistența la tratamentul antibiotic au dus la apelarea la terapia de recolonizare bacteriană, cu diminuarea numărului de scaune după cele două administrări, dar cu persistența unui tranzit accelerat. Particularitatea acestui caz a fost reprezentată de existența sindromului diareic cronic secundar sindromului de intestin scurt. Acest lucru nu doar că a determinat redefinirea sindromului diareic acut (prezența a peste trei scaune față de normalul pacientului), dar a dus la existența unui element-cheie în managementul acestui pacient, și anume tratamentul cu enzime pancreatice adresat sindromului de intestin scurt. Așa cum demonstrează acest caz, Clostridium difficile nu doar produce boala per se, ci poate să constituie și un factor declanșator sau agravant al altor patologii intestinale. Acest lucru vine să sublinieze importanța a faptului că trebuie tratat întotdeauna bolnavul, și nu boala.

Concluzii

În infecția cu Clostridium difficile rezistentă la tratament, recolonizarea bacteriană reprezintă o soluție terapeutică și ea ar putea fi utilizată de la primul episod de colită. În cazuri severe, se justifică administrarea pe cale sistemică a tigeciclinei. Tratamentul infecției nu trebuie privit izolat, ci în asociere cu cel al comorbidităților pacientului.

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Lenoir-Wijnkoop I, Nuijten MJ, Craig J, et al. Nutrition economic evaluation of a probiotic in the prevention of antibiotic associated diarrhea. Front Pharmacol 2014;5:13.
  2. McDonald LC, Owings M, Jernigan DB. Clostridium difficile infection in patients discharged from US short-stay Hospitals, 1996-2003. Emerg Infect Dis 2006;12:409-415.
  3. Raport de supraveghere a infecțiilor cu Clostridium difficile 2015. Institutul Național de Sănătate Publică. Disponibil la: http://www.cnscbt.ro/. Accesat: 3 iunie 2017.
  4. Consumul de antibiotice, rezistența microbiană și infecții nosocomiale în România – 2015. Institutul Național de Sănătate Publică. Disponibil la: http://www.cnscbt.ro/. Accesat: 3 iunie 2017.
  5. Metodologia de supraveghere a infecțiilor cu Clostridium difficile - 2017. Institutul Național de Sănătate Publică. Disponibil la: http://www.cnscbt.ro/. Accesat: 3 iunie 2017.
  6. Azoicăi D. Ghid de management al infecțiilor asociate asistenței medicale în contextul cerințelor naționale actuale. Iulie, 2016. Autoritatea Națională de Management al Calității în Sănătate. Disponibil la: anmcs.gov.ro/web/ro/. Accesat: 5 aprilie 2017.
  7. Bartlett JG. Clostridium difficile. Johns Hopkins ABX Guide. Available: https://www.hopkinsguides.com/. Last updated: March 2, 2017.
  8. Eiseman B, Silen W, Bascom GS, Kauvar AJ. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery 1958;44:854-9.
  9. Kelly CR, de Leon L, Jasutkar N. Fecal Microbiota Transplantation for Relapsing Clostridium difficile Infection in 26 Patients: Methodology and Results. J Clin Gastroenterol 2012;46:145.
  10. Trubiano JA, Gardiner B, Kwong JC, et al. Faecal microbiota transplantation for severe Clostridium difficile infection in the intensive care unit. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25:255.
  11. Gallegos-Orozco JF, Paskvan-Gawryletz CD, Gurudu SR, Orenstein R. Successful colonoscopic fecal transplant for severe acute Clostridium difficile pseudomembranous colitis. Rev Gastroenterol Mex 2012;77:40.
  12. Gough E, Shaikh H, Manges AR. Systematic Review of Intestinal Microbiota Transplantation (Fecal Bacteriotherapy) for Recurrent Clostridium difficile Infection. Clin Infect Dis 2011;53(10):994-1002.
  13. van Nood E1, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med. 2013;368(5):407-15.
  14. Karon A. Experts debate fecal transplants as first-line therapy for CDI. MDedge. October, 2015. Available: http://www.mdedge.com/. Accessed: 4 June 2017.
  15. Brandt L, Borody TJ, Campbell J. Endoscopic Fecal Microbiota Transplantation: First-Line Treatment for Severe Clostridium difficile Infection? J Clin Gastroenterol. September, 2011;45(8):655–657.
  16. Koenigsknecht MJ, Young VB. Fecal microbial transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection: current promise and future needs. Curr Opin Gastroenterol. 2013;29(6):628–632.
  17. Li YT et al. Systematic review with metaanalysis: longterm outcomes of faecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther 2016;43:445.

Articole din ediţiile anterioare

SINTEZE | Ediţia 3 55 / 2018

Locul probioticelor şi sinbioticelor în diareea asociată tratamentului cu antibiotice

Ștefan-Sorin Aramă

Mecanismul principal al diareii asociate tratamentului cu antibiotice (DAA) şi al diareii cu Clostridium difficile este disbioza intestinală. Probi...

31 octombrie 2018
JOURNAL CLUB | Ediţia 3 55 / 2018

Hipersensibilitatea la penicilină corelată cu riscul crescut de infecţie cu MRSA sau Clostridium difficile

Radu-Ioan Tiron

Conform unui studiu publicat pe 17 iunie în British Medical Journal, pacienţii cu hipersensibilitate la penicilină prezintă un risc crescut de a de...

31 octombrie 2018
SINTEZE | Ediţia 4 / 2016

Infecţii intestinale ale epocii moderne: actualităţi privind formele severe de diaree provocate de Clostridium difficile și Escherichia coli enterohemoragic

Gabriela-Loredana Popa, Silvana-Adelina Gheorghe, Mădălina Preda, Mircea Ioan Popa

În cele trei articole precedente pe tema infecțiilor intestinale ale epocii moderne, s-au discutat aspecte legate de diareea călătorului, detaliind...

20 noiembrie 2016
JOURNAL CLUB | Ediţia 1 53 / 2018

Clostridium difficile – între dificultăţi şi soluţii în managementul infecţiilor nosocomiale

Andrada-Raluca Artamonov

Veritabil „călcâi al lui Ahile“, infecţiile nosocomiale ameninţă pacienţii imunosupresaţi, dar şi restul persoanelor care necesită spitalizare (ind...

24 aprilie 2018