Sarcomul Kaposi în infecţia HIV/SIDA – aspecte epidemiologice şi etiopatogenice

Introducere

Sarcomul Kaposi clasic este o afecţiune angioproliferativă multifocală, cu un grad scăzut de malignitate. La nivel cutaneo-mucos este exprimat sub forma unor leziuni infiltrate, violacee, cu tendinţă la creştere şi invadare. În general, boala debutează la nivelul extremităţilor inferioare, interesând genunchii şi gambele. Ulterior, pe măsură ce boala progresează, leziunile diseminează la nivelul mucoasei orale şi al organelor viscerale⁽¹⁾.

În 1872, medicul austro-ungar Moritz Kaposi (1837-1902) descrie o afecţiune studiată la cinci pacienţi de sex masculin, caracterizată prin prezenţa de noduli maro-roşietici şi plăci pe picioare şi mâini. La acel moment, Kaposi considera această boală ca fiind fatală şi incurabilă, încă de la debut. Decesul acestor pacienţi survenise la aproximativ 3 ani de la depistarea bolii, după o evoluţie caracterizată prin apariţia febrei, a hemoragiilor digestive sau a hemoptiziilor. Iniţial a fost numit „sarcom multiplu idiopatic al pielii“, ulterior a devenit cunoscut ca sarcom Kaposi (KS)⁽²⁾.

Descoperirea în 1994, de către Chang Y. şi colab., a virusului herpetic uman tip 8 (HHV8) în leziunile de sarcom Kaposi a permis o mai bună înţelegere a etiopatogeniei acestei boli⁽³⁾.

În următorii ani, diverse ţări din Europa (cu precădere din zona mediteraneană şi din Europa de Est) încep să raporteze astfel de cazuri⁽⁴⁾. În 1969 a fost menţionat prima dată sarcomul Kaposi posttransplant, după o grefă renală⁽⁵⁾.

Pentru cea mai mare parte a secolului XX, sarcomul Kaposi clasic a fost considerat în Europa şi America drept un neoplasm indolent. Cursul agresiv a fost remarcat iniţial ca parte a infecţiei SIDA, în special în rândul tinerilor homosexuali. La începutul anilor 1980, după recunoaşterea asocierii sale cu SIDA, acest neoplasm vascular a primit multă atenţie în literatura de specialitate⁽⁶⁾.

Sarcomul Kaposi asociat infecţiei HIV, forma epidemică, a fost prima dată raportat în 1979 ⁽⁷⁾. De atunci, a devenit constant asociat cu fazele mai avansate ale infecţiei HIV. Odată cu apariţia terapiei antiretrovirale înalt active (HAART), incidenţa sarcomului Kaposi asociat infecţiei HIV/SIDA a scăzut în mod semnificativ. Cu toate acestea, afectarea mucoaselor, a regiunii cefalice, precum şi implicarea ganglionilor limfatici, a plămânilor şi a tractului gastro-intestinal sunt comune în această formă a sarcomului Kaposi. Aproximativ 30% din pacienţii cu SIDA dezvoltă sarcom Kaposi ca prim simptom⁽⁸⁾.

Din punct de vedere clinic, leziunile sunt aproape identice cu cele din sarcomul Kaposi clasic. Totuşi, diferenţele esenţiale constau în faptul că pot apărea oriunde în organism (inclusiv localizare viscerală) şi au o evoluţie accelerată^(9,10). De asemenea, sunt însoţite mai frecvent de simptome generale, cum ar fi febra, transpiraţiile, scăderea ponderală sau astenia. Această simptomatologie asociată se poate datora şi infecţiei HIV propriu-zise⁽¹⁰⁾.

Evoluţia leziunilor de sarcom Kaposi asociat infecţiei HIV este foarte rapidă, astfel că, odată apărute la nivelul tegumentelor, plăcile şi nodulii au tendinţa de a-şi mări dimensiunile, nodulii căpătând uneori un aspect spongios⁽¹¹⁾. O altă particularitate a sarcomului Kaposi epidemic este existenţa, de obicei, a unui număr mult mai mare de leziuni, care uneori pot conflua, prezentând riscul de a se ulcera şi de a sângera⁽¹²⁾.

Aspecte epidemiologice

Anterior pandemiei HIV, sarcomul Kaposi era considerat o afecţiune rară, cu o incidenţă în SUA de 0,1 la 100 000 de persoane, în perioada 1975-1980⁽¹³⁾. Ulterior, când a fost descrisă forma asociată infecţiei HIV, incidenţa a crescut foarte mult, mai ales în rândul bărbaţilor HIV+ cu vârste cuprinse între 20 şi 54 de ani cu imunodepresie severă. Deşi procentul de pacienţi infectaţi cu HIV care prezintă sarcomul Kaposi ca un diagnostic definitor al SIDA a scăzut în Statele Unite, de la aproximativ 30% la începutul anilor 1980 până la 15% 10 ani mai târziu, numărul total de cazuri nu a scăzut în această perioadă⁽¹⁴⁾.

În Europa, incidenţa sarcomului Kaposi variază destul de mult. Într-un studiu publicat în 2014 au fost analizaţi 2 667 de pacienţi diagnosticaţi cu sarcom Kaposi în intervalul 1995-2002, din 21 de ţări europene. Rata incidenţei brute şi standardizate pe vârste a fost de 0,3 la 100 000 de locuitori pe an, cu un număr estimativ de 1 642 de cazuri noi pe an în ţările din Uniunea Europeană. Rata standardizată după vârstă a arătat o incidenţă de 0,8 la 100 000 de locuitori în Europa de Sud, dar sub 0,3 la 100 000 în toate celelalte regiuni. Prezenţa sarcomului Kaposi clasic în bazinul mediteranean, precum şi incidenţa SIDA relativ crescută în câteva dintre aceste ţări pot fi o explicaţie pentru incidenţa crescută în această regiune.

Incidenţa sarcomului Kaposi la sexul masculin a fost de 3 ori mai mare decât la sexul feminin, bărbaţii prezentând un vârf al incidenţei la maturitate mult mai accentuat decât la femei⁽⁴⁾. În Europa, incidenţa a fost semnificativ mai scăzută decât în Statele Unite în rândul bărbaţilor, de 0,5/100 000 şi 3,3/100 000 de locuitori, în timp ce incidenţa la femei a fost de 0,1/100 000 de locuitori în Europa şi în Statele Unite⁽⁴⁾. În intervalul de vârstă cuprins între 45 şi 57 de ani, cea mai mare incidenţă a fost în Italia, unde a fost raportat un număr de 225 de cazuri. În opoziţie s-a regăsit Islanda, unde s-au raportat pentru această grupă de vârstă doar trei cazuri diagnosticate cu sarcom Kaposi. Pentru persoanele cu vârsta peste 65 de ani, Italia a avut cea mai mare incidenţă, cu un număr de 620 de cazuri⁽¹⁵⁾.

În ceea ce priveşte distribuţia geografică a sarcomului Kaposi epidemic, ca şi în celelalte forme de sarcom Kaposi, acesta nu este distribuit în mod aleatoriu şi, în mod evident, va prezenta o incidenţa mai mare în zonele în care şi incidenţa infecţiei HIV este crescută^{(16, 17)}.

Etiopatogenia sarcomului Kaposi şi principalii factori responsabili de iniţierea tumorigenezei

Deşi patogenia sarcomului Kaposi se dovedeşte a fi una complexă şi nu este încă cunoscută cu exactitate, în prezent se admite că ea este plurifactorială, incluzând: agentul infecţios HHV-8, citokine circulante şi factori de creştere, efectul direct al produsului genei tat a HIV, precum şi scăderea imunităţii organismului⁽¹⁸⁾.

Aşa cum am precizat, dezvoltarea acestei neoplazii rezultă prin contribuţia mai multor elemente – infecţia cu virusul HHV-8 se dovedeşte a fi un element necesar, dar nu şi suficient pentru a determina apariţia sarcomului Kaposi⁽¹⁹⁾.

Herpesvirusul asociat sarcomului Kaposi este un gammaherpesvirus care a fost identificat în toate leziunile tumorale ale sarcomului Kaposi, dar şi în tegumentul perilezional aparent sănătos. De asemenea, o importanţă deosebită a reprezentat-o faptul că HHV-8 a putut fi identificat în mononuclearele din sângele periferic la pacienţii cu sarcom Kaposi asociat infecţiei HIV. Mai mult, anumite studii descriu prezenţa HHV-8 în mononuclearele periferice ca fiind asociată cu scăderea semnificativă a nivelului limfocitelor CD4 şi cu creşterea încărcăturii virale pentru ARN HIV^(20,21).

În ceea ce priveşte oncogeneza sarcomului Kaposi, coexistenţa acestuia cu virusul HIV în organism poate duce la apariţia de tumori, nu doar prin modificări ale oncogenelor, dar şi indirect, prin afectarea imunităţii celulare⁽²²⁾.

O serie de citokine implicate în patologia sarcomului Kaposi (IL-1, IL-6, TNF), secretate de celulele infectate HIV în timpul replicării active a virusului sau pe parcursul altor infecţii sau inflamaţii, funcţionează drept costimuli pentru celulele sarcomatoase. În raport cu anumite studii, acestea par să aibă in vitro efecte mult mai specifice asupra culturilor de SK decât asupra celulelor endoteliale normale^(23,24).

Cum dezvoltarea sarcomului Kaposi este dependentă şi de factorii de creştere, s-a studiat proteina G-receptor cuplată (vGPCR), capabilă să iniţieze modificări tumorale de tip sarcom Kaposi. Astfel, s-a constatat că geneza SK implică secreţia paracrină de factori de creştere şi molecule proinflamatoare de către celulele care exprimă vGPCR. Prin blocarea vGPCR se inhibă secreţia de citokine (inclusiv IL-1 şi IL-8) in vitro şi se reduce angiogeneza in vivo^(23,25).

Concluzii

În conluzie, mecanismele patogenice ale sarcomului Kaposi sunt destul de complexe şi incomplet elucidate, iar cercetarea lor a luat o amploare mai mare odată cu epidemia HIV. Cercetările din următoarele decenii au studiat evoluţia clinică şi aspectele legate de etiopatogenia sarcomului Kaposi şi au deschis noi orizonturi de tratament şi prevenire a tumorii. Înţelegerea actuală a sarcomului Kaposi ca un proces complex generat de evaziunea imună, oncogeneză, inflamaţie şi angiogeneză constituie elementul-cheie pentru dezvoltarea terapiilor ţintite pe bază de agenţi antiangiogenici şi inhibitori ai căilor de semnalizare pentru anumite metaloproteinaze şi citokine. Această terapie poate reprezenta o strategie eficientă pentru acei pacienţi cu sarcom Kaposi asociat SIDA, a căror afecţiune a progresat, în ciuda chimioterapiei şi/sau a HAART⁽¹⁷⁾. 

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.