Bolile cardiovasculare la persoanele cu boală renală cronică: actualizarea prevenţiei și a tratamentului în lumina celor mai recente ghiduri

Introducere

Prevalența bolii cronice de rinichi (BCR) la nivel mondial este în continuă creștere, în anul 2021 suferind de BCR aproximativ 673,7 milioane de persoane, reprezentând circa 8,5% din populația globală⁽¹⁾. Estimarea Global Kidney Health Atlas 2023 raportează prevalența BCR la aproximativ 9,5% (IQR 5,9-11,7%), adică o persoană din 10 prezintă afectarea funcției renale. Pe de altă parte, bolile cardiovasculare și cerebrovasculare reprezintă principala cauză de morbiditate și mortalitate în lume, responsabilă de 42,5% din numărul global de decese anual și generând costuri importante pentru individ și societate⁽¹⁾.

Boala cronică de rinichi este definită ca: anor­ma­li­tăți ale structurii sau funcției renale, prezente cel puțin timp de trei luni, cu implicații pentru sănătate. Pentru a defini BCR este necesară evidențierea oricărei modificări din cele amintite anterior, prezente cel puțin timp de trei luni:

• rata de filtrare glomerulară estimată (RFG) 2 și/sau raport albumină/creatinină urinară ≥30 mg/g, identificate la minimum două măsurători efectuate la interval de cel puțin trei luni
• sau prezența altor markeri de afectare renală:

- anomalii de sediment urinar;

- diselectrolitemii și alte anomalii secundare bolilor tubulare;

- hematurie persistentă;

- anomalii structurale renale evidențiate histologic;

- anomalii structurale renale detectate imagistic;

- istoric de transplant de rinichi⁽²⁾.

Relația dintre boala cronică de rinichi și bolile cardio­vasculare este bidirecțională, boala cronică de rinichi fiind un factor de risc independent pentru creșterea evenimentelor fatale și nonfatele cardiovasculare, în timp ce pacienții care prezintă afectarea funcției renale decedează mai degrabă prin complicații cardiovasculare decât prin insuficiență renală terminală. Riscul de infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, insuficiență cardiacă sau de deces de cauză cardiovasculară crește proporțional cu declinul funcției renale și cu proteinuria, de aceea identificarea și managementul factorilor de risc cardiovasculari la pacientul cu BCR determină atât reducerea riscului unor evenimente majore cardiovasculare și deces prin boli cardiovasculare, dar, în același timp, determină și un efect favorabil și asupra progresiei afectării funcției renale. Pe lângă factorii de risc cardiovascular tradiționali (antecedente familiale, vârstă, fumat, sedentarism, dietă, hipertensiune, diabet zaharat, dislipidemie) există și factori de risc specifici pacientului cu afectarea funcției renale (mecanisme inflamatorii, stres oxidativ, tulburările metabolismului mineral, calcificările vasculare, hipovolemia, toxemia uremică, alterarea metabolismului lipoproteinelor, perturbările de coagulare), toate aceste mecanisme accelerând procesul de ateroscleroză, cu alterarea structurală a miocardului (hipertrofie ventriculară, fibroză, calcificare valvulară).

Riscul cardiovascular

Pacienții cu BCR sunt încadrați la risc cardiovascular înalt (RFGe=30-59 mL/min/1,73 m²) sau foarte înalt (RFGe 2)^(2-5). Riscul de evenimente cardiovasculare în următorii 10 ani la pacienții cu BCR este mult mai mare față de persoanele fără afectarea funcției renale, de aceea utilizarea SCORE 2 sau SCORE 2-OP nu se aplică pacienților cu BCR; se poate utiliza un calculator adaptat care ia în considerare pe lângă parametrii din SCORE 2 (vârstă, sex, statut de fumător, valoare TA sistolică, valoarea non-HDL) și valorile RFGe și RACU (se utilizează diagramele pentru țările cu risc foarte înalt; https://ckdpcrisk.org/ckdpatchscore2)⁽⁶⁾. Țintele terapeutice vor fi stabilite în funcție de riscul la care este încadrat pacientul, iar tratamentul va avea ca scop reducerea riscului cardiovascular prin mijloace non-farmacologice și farmacologice. Dieta mediteraneeană, promovarea exercițiului fizic și descurajarea fumatului sunt considerate esențiale în ceea ce privește reducerea riscului cardiovascular.

Dislipidemia

Profilul lipidic al pacienților cu BCR este înalt aterogen, cu LDLc mici și dense în cantitate crescută, ApoB crescut, trigliceride serice crescute și HDL-colesterol scăzut. Pacienții cu BCR care sunt încadrați la risc cardiovascular înalt (RFGe=30-59 mL/min/1,73 m²) vor avea ca țintă terapeutică pentru LDLc și reducere cu peste 50% din LDLc de pornire, iar pacienții cu risc foarte înalt (RFGe2) vor avea ca țintă atingerea unui LDLc și reducere cu peste 50% din nivelul de LDLc de pornire⁽⁵⁾.

Pentru menținerea greutății se recomandă un aport de 25-35 kcal/kg/zi, adaptat vârstei, sexului și nivelului de activitate fizică. Scăderea ponderală este indicată pentru pacienții hiperponderali sau obezi în stadiile inițiale, în timp ce în insuficiența renală avansată poate fi necesară administrarea de suplimente nutritive orale în cazul greutății scăzute sau al aportului alimentar redus.

Se recomandă o dietă cu cantitate redusă de lipide saturate de origine animală (<7% grăsimi saturate), lipide nesaturate (ulei de măsline, avocado), adoptarea unei diete diversificate și sănătoase, cu un consum mai mare de alimente pe bază de legume. Este necesară reducerea aportului de proteine sub 0,8 g/kg corp/zi, sursa de proteine preferată fiind în special de origine vegetală (fasole, nuci, cereale) și într-o măsură mai mică proteine animale (pui, pește, ouă și lactate). Aportul de sodiu ar trebui să fie mai mic de 2 g pe zi sau mai mic de 5 g clorură de sodiu pe zi⁽⁵⁾.

Medicația hipolipemiantă de primă linie este reprezentată de statine (se preferă atorvastatina la pacienții cu RFG 2), fiind recomandate statine potente în doze moderat-înalte, atât în prevenție primară, cât și în prevenția secundară. Efectul de reducere a evenimentelor cardiovasculare și a decesului de cauză cardiovasculară a fost demonstrat în studii. Pentru atingerea nivelurilor-țintă de LDLc (dacă nu se obține ținta de LDLc cu statină în doză maxim tolerată) se indică utilizarea combinației statină-ezetimib pentru pacienții aflați în stadiile G3-G5 care nu sunt dependenți de dializă. La pacienții cu boală cronică de rinichi dependenți de dializă, fără boală cardiovasculară aterosclerotică, inițierea tratamentului cu statină nu este recomandată. La pacienții care se află în tratament cu statină-ezetimib în momentul inițierii dializei ar trebui luată în considerare continuarea acestor medicamente, în special la pacienții cu boală cardiovasculară aterosclerotică. Dacă nu se ating nivelurile-țintă de LDL-colesterol cu statină și ezetimib, se poate adăuga un inhibitor PCSK9 la pacienții cu risc cardiovascular foarte înalt și boli cardiovasculare aterosclerotice^(2,4,7). În studiul FOURIER, evolocumab a redus constant LDLc în toate grupurile de pacienți cu BCR, observându-se o reducere a infarctului miocardic și a deceselor cardiovasculare^(8,9). Inhibitorii de PCSK9 adăugați la schemele terapeutice pe bază de statine și ezetimib au demonstrat profil de siguranță bun și eficacitate biochimică și clinică la pacienții cu BCR cu risc coronarian înalt și foarte înalt, ca în cazul pacienților fără afectarea funcției renale; inhibitorii PCSK9 pot fi folosiți până la RFG de 20 ml/min/1,73 m^2(2,8).

Acidul bempedoic, recomandat în ultimul ghid ESC de dislipidemie 2025 (utilizat ca alternativă în cazul intoleranței la statine sau adițional la statine și ezetimib), poate fi utilizat pentru reducerea LDLc la pacienții cu BCR stadiul G1, G2, G3a și G3b, neînregistrându-se în studii efecte adverse deosebite. Acidul bempedoic nu a fost studiat la pacienții cu RFG 2 sau la pacienții aflați în dializă, motiv pentru care nu se recomandă în aceste cazuri⁽⁸⁾.

Fibrații sunt recomandați doar la pacienții cu nivel de trigliceride de peste 500 mg/dl și necesită monitorizarea funcției renale și titrarea dozei; se evită la pacienții aflați în dializă⁽⁸⁾.

Hipertensiunea arterială

Pacienții cu BCR au frecvent profil de nondipper sau reverse-dipper, asociază hipotensiune ortostatică și risc crescut de evenimente cardiovasculare. De aceea, este important să se monitorizeze tensiunea arterială la cabinet și la domiciliu (monitorizare de către pacient sau monitorizare automată pe 24 de ore) pentru a identifica corect fenotipul de tensiune⁽²⁾.

Pacienții cu RFGe ≥60 ml/min/1,73 m² și/sau RACU ≥30 mg/g și tensiune arterială >130/80 mmHg necesită tratament de scădere a tensiunii arteriale prin recomandări referitoare la stilul de viață și terapie farmacologică. Ținta pentru pacienții cu RFG >30 ml/min/1,73 m² este pentru TA sistolică = 120-129 mmHg sau chiar TA (2,10), în funcție de toleranță. Pentru pacienții cu albuminurie se indică utilizarea inhibitorilor sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAAi) și a inhibitorilor cotransportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) dacă RFG >20ml/min/1,73 m², ambele clase de medicamente având efecte benefice pe reducerea albuminuriei și încetinirea declinului funcției renale, pe lângă efectele cardioprotectoare cunoscute⁽²⁾. Este de menționat faptul că, la introducerea în terapie a medicamentelor aparținând SRAAi sau SGLT2i, nivelul creatininei serice poate să crească inițial, pentru ca ulterior să revină la valoarea inițială sau chiar să se amelioreze în timp. Se recomandă verificarea creatininei și potasemiei la 2-4 săptămâni de la introducerea unui SRAAi (inhibitor al enzimei de conversie sau sartan). O creștere a creatininei serice cu peste 30% din valoarea inițială trebuie să fie urmată de identificarea și tratarea cauzelor (corectarea volemiei, reevaluarea medicației concomitente: diuretice, antiinflamatoare nonsteroidiene, considerarea unei stenoze de artere renale); dacă valoarea creatininei se menține ridicată, se va reduce doza de SRAAi sau se vor opri până la rezolvarea cauzei. Monitorizarea ionogramei este foarte importantă în cazul pacienților cu BCR, în special pentru decelarea hiperpotasemiei. Unii SRAAi necesită ajustarea dozei în funcție de clearance-ul la creatinină (tabelul 1)^(11,12). Reducerea dozei sau întreruperea SRAAi este indicată în prezența hipotensiunii ortostatice simptomatice, hiperpotasemiei care nu poate fi controlată terapeutic sau pentru a reduce simptomele uremiei în cazul insuficienței renale (RFG 2)⁽²⁾.

Algoritmul de tratament la pacientul hipertensiv cu BCR este asemănător cu algoritmul tratamentului hipertensiunii arteriale în general; respectiv, se preferă începerea terapiei cu doi agenți terapeutici în doze mici (SRAAi + blocant al canalelor de calciu/diuretic) în combinație fixă într-o singură tabletă (cu excepția pacienților fragili, vârstnici, de peste 80 de ani, când se poate începe cu un singur agent antihipertensiv). Dacă nu se ating țintele dorite, se administrează o combinație fixă de trei agenți terapeutici în doze mici (SRAAi + blocante ale canalelor de calciu + diuretic), care ulterior se cresc până la atingerea țintelor dorite. Diureticul recomandat poate fi tiazidic sau tiazid-like la RFG >30 ml/min/1,73 m², respectiv diuretic de ansă (furosemid, clortalidonă) dacă RFG 2. Dacă țintele de tensiune nu sunt atinse, se adaugă al patrulea agent terapeutic, care poate fi spironolactona (dacă RFG >30 ml/min/1,73 m²) sau alt antagonist de receptor mineralocorticoid nonsteroidian (firenenona), un betablocant (indicat pe orice treaptă terapeutică la pacienții cu fibrilație atrială sau alte aritmii, insuficiență cardică, sindroame coronariene), un alfa-blocant sau un agent cu acțiune centrală^(10-13). SGLT2i constituie clasa de medicamente care se află pe prima treaptă de terapie la pacienții cu albuminurie.

Diabet zaharat

Pacienții cu BCR și diabet zaharat se recomandă să fie abordați comprehensiv, atât pentru a reduce riscul cardiometabolic, cât și pentru a ameliora funcția renală; această abordare necesită consiliere referitoare la modificarea stilului de viață (dieta de tip mediteraneean, săracă în glucide și grăsimi saturate, exercițiu fizic de tip aerob și de forță cel puțin 150 minute/săptămână, controlul greutății și oprirea fumatului). Țintele pentru HbA1c variază între 6,5% și 8%; cu cât severitatea afectării renale este mai mare, complicațiile macrovasculare sunt prezente, pacientul are mai multe comorbidități, speranța de viață este mai mică, iar conștientizarea pericolului hipoglicemiei și mijloacele de management ale hipoglicemiei sunt mai reduse; ținta pentru HbA1 va fi mai ridicată (8%), pericolul de hipoglicemie fiind mai mare la această categorie de pacienți. Prima linie de terapie medicamentoasă este reprezentată de metformin și SGLT2i (dapagliflozin, empagliflozin); în cazul pacienților cu obezitate, se adaugă și GLP1 agoniști, iar pe treptele următoare, celelalte antidiabetice: DPP-4 inhibitori, sulfoniluree, thiazolidinedione. Doza de metformin uzuală este de 2000 mg pe zi; se reduce la 1000 mg/zi dacă RFG scade sub 45 ml/min/1,73 m² și se oprește metformin dacă RFG scade 2 și la pacienții dializați. SGLT2i pot fi inițiați la persoane cu diabet zaharat de tip 2 cu RFG >20 ml/min/1,73 m² (empagliflozin), respectiv RFG >25 ml/min/1,73 m² (dapagliflozin) și se continuă până la inițierea dializei sau a transplantului^(2,14,15).

Boala coronariană

Pacienții cu BCR au risc mai mare de evoluție a procesului de ateroscleroză și de apariție a bolilor cardiovasculare. Angina de efort este întâlnită ca manifestare mai ales în stadii avansate ale BCR, în timp ce, în stadii mai puțin severe, pacienții prezintă mai degrabă echivalențe de angină (dispnee, oboseală). De asemenea, pacienții pot prezenta forme de ischemie silențioasă, consecința neuropatiei uremice sau diabetice cu care frecvent BCR este asociată, aritmii sau chiar moarte subită. Plăcile ateromatoase coronariene sunt mai degrabă extensive, calcificate, nu realizează obstrucție importantă, dar determină evenimente acute prin extinderea lor, inflamație și trombogenicitate crescută. Există probleme de diagnostic în sindroamele coronariene acute, cum ar fi: interpretarea cu prudență a valorilor crescute ale troponinei la RFGe 2 (necesită monitorizarea troponinei în dinamică), electrocardiografia la efort fizic poate fi limitată de incapacitatea de a efectua efort fizic sau de prezența bolii microvasculare, iar modificările electrocardiografice în sindroamele coronariene acute pot fi modificate la pacientul cu BCR. Este necesară evaluarea raportului risc-beneficiu la pacienții cu BRC înaintea efectuării testelor care necesită agenți nefrotoxici, cât și înaintea deciziei procedurii de revascularizare. În cazul pacienților cu funcție renală afectată pot exista probleme legate de administrarea substanțelor de contrast, existând indicația de a utiliza cele mai mici doze de substanță de contrast cu osmolaritate scăzută și hidratare corespunzătoare pre- și postintervenție, mai ales la pacienții cu RFG 2(2,16,17).

Abordarea riscului aterosclerotic și a sindroamelor coronariene cronice se recomandă să se facă în mod asemănător ca și la persoanele fără afectarea funcției renale. Terapia de revascularizație percutanată nu a fost superioară tratamentului medical optimal la pacienții cu RFG 2. Angioplastia percutană utilizând DES de a doua generație a arătat la acești pacienți cu afectare moderat-severă a funcției renale un risc scăzut de accident vascular, deces și revascularizare la 30 de zile, dar un risc mai mare de revascularizare repetată pe termen lung. În cazul pacienților în dializă care au necesitat terapie de revascularizație, rezultate imediate mai bune s-au obținut în urma procedurilor de bypass, cu o rată mai mică de revascularizație repetată, dar cu prognostic mai prost pe termen lung^(17,18).

Pacienții cu sindroame coronariene acute și BCR au un prognostic mai rezervat decât pacienții cu funcție renală normală, prezentând risc mai mare de complicații intraspitalicești, inclusiv risc hemoragic crescut. Datele din registre au indicat faptul că prognosticul este ameliorat prin revascularizare timpurie la această categorie de pacienți față de terapia medicamentoasă izolată. Nu este necesară ajustarea dozei terapiei antiplachetare⁽¹⁹⁾. Decizia de revascularizare aparține echipei formate din medic nefrolog, cardiolog și chirurg cardiovascular.

La pacienții cu BCR se recomandă doze mici de aspirină pentru a preveni recurența unui eveniment cardiovascular (prevenție secundară) sau alți agenți antiplachetari (inhibitori P2Y12) în cazul intoleranței la aspirină⁽²⁾. Terapia medicală optimală în cazul pacienților cu sindroame ischemice miocardice și BCR cuprinde betablocante, blocante de calciu, nitrați la nevoie, nicorandil, ivabradina, trimetazidina, ranolazina (trimetazidina sau ranolazina se pot utiliza la pacienți cu RFG >30 ml/min/1,73 m²) ca agenți antianginoși, respectiv blocanți ai SRAA, hipolipemiante și antiplachetare⁽²⁰⁾.

Boala vasculară periferică este frecvent întâlnită la pacienții cu BCR, dar subdiagnosticată, mai ales dacă pacientul nu prezintă simptome. Se indică examenul clinic anual al teritoriilor arteriale și măsurarea indexului gleznă-braț; acesta poate să indice valori normale sau valori de peste 1,4, semnificând existența unor artere rigide, necompresibile. Pacienții pot prezenta adesea boală extinsă infrapoplitee. Frecvent ar fi necesară efectuarea măsurării indicelui haluce-braț la pacienții cu index gleznă-braț normal sau efectuarea examenului Doppler arterial⁽²¹⁾.

Boala arterială renală în peste 90% din cazuri este cauzată de ateroscleroză; la persoanele de peste 65 de ani, prevalența stenozei renale este de 6,8%, cu predominanța bărbaților (9,1% versus 5,5% la femei). Semnele clinice sugestive pentru boala arterială renală:

• debutul HTA
• HTA severă ≥55 de ani, când este asociată cu BRC sau insuficiență cardiacă;
• HTA și suflu abdominal;
• agravarea rapidă și persistentă a HTA controlată anterior;
• HTA rezistentă;
• criză hipertensivă (insuficiență renală acută, insuficiență cardiacă acută, encefalopatie hipertensivă sau retinopatie de gradul 3-4);
• azotemie nouă sau agravarea funcției renale după tratamentul cu SRAAi;
• rinichi atrofic inexplicabil sau discrepanță în dimensiunea rinichilor ori insuficiență renală inexplicabilă;
• edem pulmonar acut⁽²¹⁾.

Diagnosticul de boală arterială renală este susținut prin investigații imagistice (Doppler, angiografie prin RMN, angiografie prin CT, dacă se pot efectua, din cauza riscului de injurie acută renală la substanța de contrast). Ca strategie terapeutică se recomandă tratament medical optimal cu hipolipemiante, antitrombotice, controlul tensiunii arteriale și doar în anumite cazuri selectate se practică revascularizarea. În cazul stenozei unilaterale, rinichiul contralateral poate suplini parțial funcția rinichiului deficitar. În cazul stenozelor bilaterale severe (>70%), riscul de deteriorare cardiorenală este mai mare și ar trebui luată în considerare revascularizarea arterei renale⁽²¹⁾.

Insuficiența cardiacă

Insuficiența cardiacă și boala cronică de rinichi coexistă adeseori, având factori de risc comuni (hipertensiunea, bolile cardiovasculare, diabetul zaharat). Prezența insuficienței cardiace poate determina înrăutățirea funcției renale prin activarea mecanismelor neurohormonale și inflamatorii, creșterea presiunii venoase și hipoperfuzie renală. Pe de altă parte, afectarea funcției renale reprezintă un factor independent major de creștere a mortalității și morbidității la pacienții cu insuficiență cardiacă. Utilizarea agenților terapeutici (SRAAi, SGLT2i, ARNI) s-a dovedit benefică la pacienții care asociază BCR și insuficiență cardiacă, deși se poate constata inițial agravarea declinului renal⁽²²⁾. Se recomandă administrarea SGLT2i tuturor pacienților cu BCR (RFG ≥20 ml/min/1,73 m²) și insuficiență cardiacă, indiferent de nivelul albuminuriei⁽²⁾. Studiile DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY și CREDENCE au arătat că SGLT2i au redus riscul de spitalizare și de deces de cauză cardiovasculară sau de orice cauză atât la pacienții cu fracție de ejecție redusă, cât și la pacienții cu fracție de ejecție prezervată⁽²³⁾. În cazul pacienților cu diabet zaharat de tip 2 și BCR (RFG ≥25 ml/min/1,73 m²) se recomandă administrarea finerenonei (antagonist al receptorilor mineralocorticoizi nonsteroidieni) pentru reducerea spitalizărilor pentru insuficiență cardiacă, așa cum au arătat studiile FIDELIO-DKD și FIGARO-DKD^(24,25). Diureticele de ansă care se utilizează pentru scăderea congestiei sistemice și pulmonare trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu RFG 2, deoarece pot deteriora funcția renală prin mecanismul de hipovolemie și hipoperfuzie renală⁽²²⁾.

Fibrilația atrială

În cazul pacienților cu BCR se indică monitorizarea pulsului cu ocazia măsurării tensiunii arteriale, iar în cazul decelării unui puls neregulat este recomandată efectuarea unei electrocardiograme cu 12 derivații. Dacă pacienții relatează simptomatologie sugestivă de fibrilație atrială, dar aritmia nu este decelată la electrocardiograma standard, este necesară monitorizarea Holter. Pentru profilaxia emboliei sistemice și a accidentului vascular cerebral, pacienții cu fibrilație atrială (indiferent de tipul de fibrilație identificat) și scor CHA₂ DS₂-VA ≥1 vor primi terapia anticoagulantă orală și se va avea în vedere managementul factorilor de risc hemoragic identificați^(2,26). Sunt preferate anticoagulantele orale nonvitamina K (NOAC) la persoanele cu BCR în stadiile G1-G4, cu excepția cazurilor în care indicația de ghid este de a utiliza anticoagulantele antivitamină K (warfarină, acenocumarol): proteze valvulare mecanice, stenoză mitrală moderată sau severă, sindrom antiposfolipidic⁽²⁾. Anticoagulantele antivitamina K determină calcificări vasculare și valvulare la pacienții cu afectare a funcției renale, de aceea sunt folosite doar în situațiile în care NOAC sunt contraindicate sau în cazul în care Clcr

Pentru controlul frecvenței ventriculare se recomandă utilizarea betablocantelor (se evită betablocante hidrosolubile: atenolol, sotalol; doza de bisoprolol trebuie ajustată cu funcția renală), blocante ale canalelor de calciu (verapamil, diltiazem), dacă nu există semne de disfuncție ventriculară stângă. Digoxinul necesită precauție (se elimină renal 85%) și în general se evită utilizarea lui la pacienții cu afectare a funcției renale, din cauza ferestrei terapeutice foarte înguste. Procedurile intervenționale (ablație) pot reprezenta o soluție în cazul pacienților la care nu se obțin rezultate cu medicația⁽²⁷⁾.

În concluzie, pacientul cu boală cronică de rinichi este un pacient cu risc cardiovascular înalt sau foarte înalt și există o interrelație între afecțiunile cardiovasculare și afectarea funcției renale, influențându-se reciproc. De aceea, managementul pacienților cu BCR include și managemetul riscului cardiovascular și al afecțiunilor cardiovasculare, influențând atât rata de progres a afectării renale, spitalizările, cât și morbiditatea și mortalitatea de cauză cardiovasculară.   

Autor pentru corespondență: Mihaela-Daniela Baltă E-mail: balta.dana@gmail.com; dana.balta@umfcd.ro 

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.