Hepatotoxicitatea medicamentoasă: mecanisme, riscuri și particularităţi în pediatrie

Introducere

Ficatul reprezintă principalul organ implicat în metabolismul medicamentelor, fiind extrem de vulnerabil la leziuni structurale și funcționale în urma ingestiei, administrării parenterale sau inhalării unor agenți chimici, medicamente, derivați din plante (remedii naturiste), suplimente nutritive sau toxine din mediu⁽¹⁾.

Leziunea hepatică indusă de medicamente (DILI) constituie un domeniu de cercetare intensivă la nivel global, fiind principalul motiv al retragerii medicamentelor de pe piață. De asemenea, DILI reprezintă una dintre principalele cauze ale insuficienței hepatice acute (ALF) în țările occidentale. Această afecțiune este clasificată în două categorii principale, în funcție de mecanismul patogenic: DILI intrinsecă și DILI idiosincratică. DILI intrinsecă este dependentă de doză, are o perioadă de latență scurtă (de la câteva ore la câteva zile) și produce leziuni hepatice într-un mod previzibil, fiind cel mai frecvent asociată cu supradozajul de acetaminofen. În schimb, DILI idiosincratică reprezintă o reacție imprevizibilă la un medicament sau supliment administrat în doze terapeutice și are o perioadă de latență mai lungă (de la câteva zile la câteva luni), depinzând de susceptibilitatea individuală. Această formă de afectare hepatică a fost asociată cu multiple clase de agenți farmacologici, inclusiv antibiotice, anticonvulsivante, antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și multe altele, peste 1000 de medicamente fiind identificate ca potențial hepatotoxice^(2,3).

Copiii sunt deosebit de susceptibili la toxicitatea hepatică din cauza imaturității ficatului, absenței unor medicamente special concepute pentru această grupă de vârstă, a deficitului de date din studiile clinice și a dificultății în raportarea simptomelor. Diferențele farmacocinetice și farmacodinamice dintre copii și adulți sunt determinate de modificările dezvoltării legate de vârstă, care influențează absorbția, distribuția și eliminarea medicamentelor. Printre procesele esențiale implicate se numără reducerea cantității totale de apă corporală, creșterea procentajului de grăsime corporală, maturarea fiziologiei gastrointestinale, a funcției renale și a enzimelor implicate în metabolismul medicamentelor. De asemenea, DILI idiosincratică s-a dovedit a fi specifică speciei și corelată cu anumite polimorfisme HLA^(1,2,3,4).

Manifestările clinice ale leziunii hepatice induse de medicamente variază de la modificări biochimice asimptomatice ale funcției hepatice până la insuficiență hepatică fulminantă. În unele cazuri, afectarea hepatică poate constitui singura manifestare a unei reacții adverse la medicamente, însă poate fi însoțită și de simptome sistemice și de afectarea altor organe⁽¹⁾.

Metabolismul hepatic al medicamentelor în pediatrie

Metabolismul hepatic al medicamentelor reprezintă o etapă esențială în procesul farmacocinetic, care include absorbția, distribuția, metabolizarea și eliminarea substanțelor active. Ficatul, prin rețeaua sa enzimatică complexă, joacă un rol central în transformarea compușilor lipofili în forme hidrosolubile, facilitând astfel excreția lor renală sau biliară^(1,2).

Metabolizarea hepatică are loc în trei faze distincte.

• Faza I implică reacții de oxidare, reducere și hidroliză, predominant catalizate de superfamilia enzimatică citocrom P450 (CYP450), în special izoforma CYP3A4, responsabilă pentru metabolizarea a peste 75 de medicamente uzuale. Aceste reacții generează adesea intermediari reactivi, care pot deveni toxici în lipsa unei detoxifieri eficiente ulterioare. Unele medicamente, precum promedicamentele (ex.: codeina), devin active farmacologic abia după procesarea prin această fază^(1,2).
• Faza a II-a constă în reacții de conjugare a compușilor activi sau a metaboliților reactivi cu molecule precum acidul glucuronic, sulfatul sau glutationul, sub acțiunea unor enzime precum UDP-glucuronoziltransferaza sau glutation S-transferaza. Această etapă sporește solubilitatea în apă și reduce toxicitatea compușilor. Interesant este că anumite medicamente pot fi metabolizate direct în faza a II-a, fără a necesita activarea prealabilă în faza I^(1,2).
• Faza a III-a  presupune eliminarea activă a metaboliților prin intermediul unor transportori membranari, cum ar fi proteina de rezistență multidrog 1 (MDR1), în sistemul biliar sau circulația sistemică^(1,2).

În context pediatric, metabolismul hepatic prezintă particularități semnificative. Ontogeneza enzimatică este incompletă la naștere, multe dintre enzimele din fazele I și II având o activitate redusă în perioada neonatală. De exemplu, CYP3A4 este slab exprimată în viața intrauterină, ajungând la 30% din valorile adulte la o lună și atingând 50% între 6 și 12 luni. Ulterior, activitatea sa poate depăși nivelurile adulte până la pubertate. În schimb, CYP3A7, predominant în ficatul fetal, scade progresiv până la dispariție în viața adultă. Alte enzime precum CYP2D6, CYP2C9 și CYP1A2 urmează tipare similare de maturizare^(1,2).

Enzimele din faza a II-a, cum ar fi UDP-glucuronoziltransferaza 1A6, implicată în metabolizarea paracetamolului, sunt de asemenea imature la naștere, atingând niveluri adulte abia după vârsta de 10 ani. Totuși, calea de sulfatare este matură la naștere și poate compensa temporar deficitul de glucuronoconjugare^(1,2).

Aceste variații ontogenetice au implicații directe asupra dozajului pediatric. În general, copiii necesită doze mai mari raportate la greutate corporală comparativ cu adulții, din cauza unei proporții mai mari de apă corporală și a unui raport ficat-greutate corporală mai crescut, care influențează volumul de distribuție și intensifică metabolizarea hepatică^(1,2).

Pe lângă factorii de vârstă, polimorfismele genetice ale genelor ce codifică enzimele și transportorii implicați în metabolismul hepatic pot influența semnificativ eficiența proceselor de detoxifiere și pot crește susceptibilitatea la hepatotoxicitate. Unele forme de toxicitate hepatică idiosincrazică sunt explicate prin acumularea unor metaboliți neobișnuit de toxici, asociată cu deficiențe ale fazei II^(1,2).

Copiii pot manifesta o susceptibilitate diferită față de adulți în fața reacțiilor adverse hepatice. De exemplu, hepatotoxicitatea indusă de paracetamol este mai rară la sugari decât la adolescenți, în timp ce majoritatea cazurilor fatale de afectare hepatică cauzate de valproat de sodiu au fost raportate la copii, în special în contextul unor tulburări mitocondriale ereditare (ex.: sindromul Alpers)^(1,2).

Înțelegerea maturării metabolismului hepatic este esențială pentru optimizarea terapiilor medicamentoase la copii. Lipsa datelor clinice directe, din motive etice, determină extrapolarea dozelor din studiile de la adulți, o practică ce poate duce la ineficiență terapeutică sau toxicitate. Dezvoltarea de modele farmacocinetice fiziologice bazate pe variațiile enzimatice din copilărie oferă un sprijin valoros, dar nu poate înlocui complet studiile clinice specifice pediatriei^(1,2).

Hepatotoxicitatea medicamentoasă intrinsecă

Hepatotoxicitatea chimică indusă de medicamente (DILI – drug-induced liver injury) poate fi clasificată în două mari categorii: predictibilă (intrinsecă) și impredictibilă (idiosincrazică). Forma predictibilă, cunoscută și ca hepatotoxicitate intrinsecă, este caracterizată printr-o relație directă între doză și apariția leziunilor hepatice. Această formă este frecvent reproductibilă în studiile pe animale și se manifestă, de regulă, atunci când doza administrată depășește pragul terapeutic, însă nu exclusiv^(1,2).

Hepatotoxicitatea intrinsecă presupune afectarea hepatocitelor prin mecanisme directe, cum ar fi alterarea lipidelor membranare prin procese de peroxidare sau denaturarea proteinelor intracelulare. Există medicamente aprobate care, în anumite condiții, pot genera leziuni hepatice semnificative, chiar în doze terapeutice bine stabilite – cum este cazul paracetamolului, amiodaronei, statinelor sau al acidului valproic.

Un mecanism esențial implicat în toxicitatea intrinsecă este producerea de metaboliți reactivi, care se leagă covalent de constituenții celulari, conducând la disfuncții celulare severe. De exemplu, o parte minoră din doza administrată de paracetamol este metabolizată, prin reacții de fază I catalizate de enzimele CYP3A4, CYP1A2 și CYP2E1, în N-acetil-p-benzoquinoneimină (NAPQI), un compus toxic. În condiții normale, NAPQI este neutralizat prin conjugare cu glutation (GSH) și eliminat renal. Însă, în caz de supradoză, enzimele de conjugare devin saturate, nivelul de NAPQI crește, iar rezervele de glutation se epuizează, favorizând leziuni hepatocelulare severe. Leziunile hepatice rezultate implică disfuncții mitocondriale, stres oxidativ intens, fragmentarea ADN-ului și, în final, necroză celulară. Procesul este agravat de formarea de aducți proteici mitocondriali prin legături covalente ireversibile ale NAPQI, ceea ce amplifică deteriorarea structurii celulare^(1,2).

Deși în mod obișnuit aceste reacții toxice apar la doze mari, existența unor factori favorizanți poate coborî pragul toxicologic până la niveluri terapeutice. Printre aceștia, se remarcă inflamația sistemică sau hepatică, dar și consumul cronic de alcool – care sporește permeabilitatea intestinală la produse bacteriene și crește inducția enzimatică hepatică – și infecțiile virale hepatice concomitente^(1,2).

Hepatotoxicitatea medicamentoasă idiosincrazică

Leziunea hepatică indusă medicamentos de tip idiosincratic (iDILI) reprezintă o reacție adversă rară, însă importantă, responsabilă pentru mai puțin de 10% din totalul reacțiilor adverse medicamentoase. Spre deosebire de toxicitatea dependentă de doză, reacțiile idiosincratice sunt imprevizibile și nu sunt direct legate de efectul farmacodinamic al medicamentului, ci mai degrabă reflectă o susceptibilitate genetică individuală^(1,2).

iDILI poate fi clasificată în două mari categorii: imunomediată și metabolică.

a. Forma imunomediată include reacții de tip imuno­alergic și autoimun. Reacțiile imunoalergice apar ca rezultat al sensibilizării prealabile și implică formarea anticorpilor antimedicament, care duc la afectarea celulelor hepatice. Manifestările clinice extrahepatice frecvente includ febră, rash cutanat, artralgii și eozinofilie. Intervalul până la apariția simptomelor poate varia considerabil, de la câteva ore în reacțiile mediate IgE (tip I) până la câteva săptămâni sau luni în reacțiile mediate celular (tip IV). Anticonvulsivantele aromatice (fenitoina, fenobarbitalul, carbamazepina) și unele antibiotice (trimetoprim-sulfametoxazol, cefazolin, ciprofloxacin, izoniazida) sunt printre cele mai frecvente medicamente implicate în acest tip de reacții. Forma autoimună a iDILI este caracterizată printr-o perioadă de latență prelungită, care poate ajunge până la câțiva ani, cu producerea de autoanticorpi specifici, similari celor din hepatita autoimună (anticorpi antinucleari – ANA, anticorpi anti-mușchi neted – SMA). Medicamente implicate frecvent includ antibiotice (nitrofurantoină, amoxicilină-clavulanat, minociclină), statine și agenți anti-TNF-a^(1,2,5).

b. Forma metabolică de iDILI presupune metabolizarea anormală a medicamentului și acumularea de metaboliți toxici, mecanism exemplificat de hepatotoxicitatea izoniazidei la pacienții cu acetilare lentă. Deși considerată inițial un mecanism distinct, cercetări recente sugerează că perturbările metabolice pot iniția reacțiile imune descrise anterior. Acidul valproic reprezintă prototipul acestei categorii, având efecte toxice directe asupra mitocondriei prin inhibarea beta-oxidării acizilor grași și inducerea stresului oxidativ, rezultând în manifestări clinice severe, precum insuficiență hepatică acută și encefalopatie hiperamoniemică^(1,2,5).

Factorii de risc pentru dezvoltarea iDILI includ administrarea medicamentelor la doze zilnice mari (în special peste 50 mg/zi), lipofilicitatea substanței active și metabolizarea hepatică extensivă. Perioada de expunere la medicament înainte de apariția leziunilor hepatice variază semnificativ, de la câteva săptămâni la peste un an, iar reexpunerea determină frecvent recurența rapidă și mai severă a leziunilor. O mai bună înțelegere a factorilor genetici și a mecanismelor imunologice implicate va putea facilita identificarea precoce și managementul adecvat al acestor reacții adverse severe^(2,5).

Manifestări patologice în hepatotoxicitatea medicamentoasă

Spectrul histopatologic al afectării hepatice induse de medicamente este extrem de variat, adesea nespecific și poate mima multiple afecțiuni hepatice primare, ceea ce îngreunează diagnosticul etiologic. La populația pediatrică, hepatotoxicitatea acută poate surveni în urma unor supradoze, fie accidentale, fie intenționate^(1,2,6).

Supradozele neintenționate sunt frecvent rezultatul unor erori de administrare, cum ar fi ingestia accidentală a unui medicament de către copil, administrarea prea frecventă sau cumularea mai multor produse farmaceutice ce conțin același ingredient activ, în special paracetamol. Riscul crește și în contextul coadministrării cu alte substanțe hepatotoxice, chiar și în doze terapeutice^(2,6).

În contrast, supradozele intenționate apar în contextul tentativelor de suicid și sunt asociate cu forme mai severe de hepatită acută. Datele epidemiologice arată că vârsta mediană a acestor cazuri este de aproximativ 14 ani, cu o incidență mai mare în rândul fetelor^(2,6).

Medicamentele implicate cel mai frecvent sunt: paracetamolul (acetaminofen), benzodiazepine (diazepam) și antiinfecțioase (antibiotice, antiparazitare).

• Paracetamolul (acetaminofenul) rămâne principala cauză medicamentoasă implicată în insuficiența hepatică acută indusă de DILI la copii. Toxicitatea hepatică este, de regulă, dependentă de doză, iar riscul semnificativ apare la administrări ce depășesc 150 mg/kg. În astfel de situații, metabolismul normal prin conjugare este depășit, conducând la acumularea de metaboliți toxici și la apariția leziunilor hepatocelulare severe. Având în vedere frecvența crescută a utilizării paracetamolului în pediatrie și potențialul său hepatotoxic în doze crescute, educația parentală, supravegherea atentă și etichetarea clară a produselor medicamentoase sunt esențiale pentru prevenirea evenimentelor acute, mai ales în contextul utilizării concomitente a mai multor preparate fără prescripție medicală^(2,6).
• Benzodiazepinele, utilizate frecvent în practica medicală pentru gestionarea anxietății, insomniei și convulsiilor, sunt implicate în mod constant în cazuri de intoxicații acute în rândul copiilor și adolescenților. La nivel internațional, datele epidemiologice indică o tendință îngrijorătoare în ceea ce privește expunerea pediatrică la aceste medicamente. În SUA, benzodiazepinele sunt al doilea cel mai frecvent tip de substanță implicată în intoxicațiile intenționate ale adolescenților, fiind adesea asociate cu comportamente de autovătămare și tentative suicidare. Modele similare au fost observate și în Europa, unde aceste medicamente contribuie semnificativ la spitalizările cauzate de toxicitate acută, atât în context accidental, cât și intenționat. Tabloul clinic variază de la somnolență moderată până la comă profundă, cu potențial de insuficiență respiratorie amenințătoare de viață. Identificarea promptă a intoxicației și inițierea tratamentului adecvat sunt esențiale pentru prevenirea complicațiilor. Flumazenilul, un antagonist selectiv al receptorilor GABA-A, poate inversa rapid efectele sedative ale benzodiazepinelor, reprezentând o resursă terapeutică valoroasă în cazurile critice. Totuși, administrarea sa necesită o evaluare atentă a riscurilor, întrucât poate precipita crize de sevraj la pacienții cu utilizare cronică sau la cei care au asociat alte substanțe depresive ale sistemului nervos central. Astfel, în ciuda eficacității sale, flumazenilul trebuie utilizat cu precauție și în contexte bine selecționate, în special în rândul populațiilor vulnerabile cum sunt copiii și adolescenții⁽⁷⁾.
• În practica pediatrică, antibioticele cel mai frecvent utilizate sunt cele din clasa beta-lactamicelor, amoxicilina și cefuroxima fiind printre cele mai reprezentative molecule.
  • Un interes particular îl prezintă combinația amoxicilină-clavulanat (AC), care este frecvent asociată cu episoade de hepatotoxicitate. Debutul clinic al afectării hepatice apare, în medie, între 20 și 30 de zile de la inițierea tratamentului. Simptomul predominant raportat este icterul, iar tiparul histologic cel mai des întâlnit este mixt, cu afectare atât hepatocelulară, cât și colestatică. Studiile histopatologice efectuate la adulți sugerează un mecanism imunoalergic, deși prezența autoanticorpilor este rară. Un punct controversat îl reprezintă atribuirea responsabilității hepatotoxice: dacă aceasta este generată de amoxicilină sau de clavulanat. Rezultatele studiului realizat de Petrov și colaboratorii indică faptul că acidul clavulanic ar fi principalul factor declanșator, prin inhibarea transportorilor de acizi biliari și inducerea stresului oxidativ, mecanisme care favorizează colestaza^(2,4,8).
  • În ceea ce privește cefalosporinele, acestea sunt în general considerate ca având un risc redus de inducere a hepatotoxicității medicamentoase. Cu toate acestea, incidența raportărilor este în creștere. Afectarea hepatică determinată de aceste antibiotice este în mod obișnuit colestatică, iar cazurile de insuficiență hepatică acută (ALF) rămân rare. În literatura de specialitate au fost documentate și cazuri de DILI pediatrice asociate cu administrarea de cefalosporine de generațiile a II-a, a III-a și a IV-a, inclusiv cefuroxim, cefixim, ceftriaxonă și cefepim, uneori la copii de numai 6 luni. Un efect advers particular al ceftriaxonei, pseudolitiaza biliară, deși nu este clasificat formal ca DILI, merită menționat din cauza incidenței crescute în rândul copiilor față de adulți. Această reacție adversă apare frecvent în prima săptămână de tratament, în special la administrarea de doze mari intravenoase în bolus. Unele studii estimează că peste 25% dintre copiii tratați pot dezvolta colelitiază tranzitorie, care, deși reversibilă, necesită monitorizare atentă^(2,4).
• Asocierea trimetoprim–sulfametoxazol (TMP-SMX) acționează sinergic prin inhibarea dublă a metabolismului acidului folic în bacterii, conferindu-i eficiență antimicrobiană remarcabilă. Totuși, acest compus este implicat și în apariția hepatotoxicității medicamentoase (DILI), predominant prin mecanisme alergice mediate imunologic. Timpul de latență între inițierea tratamentului și debutul simptomatologiei hepatice este variabil, de la câteva zile până la câteva luni. Manifestările inițiale pot include febră, erupții cutanate, vărsături, dureri abdominale, anorexie și alterarea stării generale, cu posibile modificări ale statusului mental. În rândul adulților, afectarea hepatică predominantă este de tip colestatic, atât în forme acute, cât și cronice. Totuși, au fost raportate și cazuri cu tipare hepatocelulare sau mixte ale leziunilor hepatice. Un aspect notabil este asocierea dintre vârsta tânără și riscul crescut de manifestări alergice, dar și de apariție a unui model hepatocelular al anomaliilor enzimelor hepatice. Această corelație sugerează o reactivitate imunologică accentuată la pacienții pediatrici sau adolescenți, cu implicații directe în evaluarea riscului și monitorizarea tratamentului cu TMP-SMX la aceste categorii de vârstă^(2,4).
• Albendazolul, un compus din clasa benzimidazolilor, este un agent antihelmintic cu spectru larg, utilizat deseori în tratamentul infecțiilor determinate de cestode, nematode și protozoare. În contextul administrării sale, este frecvent raportată o creștere tranzitorie a valorilor enzimelor hepatice, care revin la normal după întreruperea tratamentului, fără a fi urmată de complicații semnificative. Deși sunt rare, au fost semnalate cazuri de icter obstructiv, precum și forme severe, incluzând insuficiență hepatică acută și hepatită fulminantă. Mecanismul propus pentru aceste reacții este unul idiosincrazic, mediat imunologic, ceea ce implică o predispoziție individuală, necorelată cu doza, în declanșarea toxicității hepatice. Simptomatologia poate fi însoțită de semne de hipersensibilitate și, ocazional, de producerea de autoanticorpi, sugerând implicarea unui răspuns imun alterat. Timpul de latență până la debutul clinic este de obicei scurt, în decurs de câteva săptămâni până la două luni, cu apariție mai rapidă în cazurile de administrare repetată. La populația pediatrică, schema terapeutică recomandată este de 15 mg/kg/zi, cu un prag maxim de 800 mg/zi. Reacțiile adverse apar cu precădere în contextul tratamentelor prelungite (peste șapte zile) și al dozelor crescute, însă sunt în general ușoare și tranzitorii. Având în vedere utilizarea frecventă a albendazolului în profilaxia și tratamentul parazitozelor la copii, este esențială monitorizarea funcției hepatice în timpul terapiei, în special în cazurile de administrare repetată sau de durată, pentru a preveni eventualele complicații hepatice^(2,4).

Manifestări clinice și modificări paraclinice

Tabloul clinic al intoxicațiilor acute medicamentoase (ADI – acute drug intoxications) la populația pediatrică este extrem de variabil, cu manifestări ce pot oscila de la simptome ușoare și nespecifice, precum febră, stare generală alterată sau amețeli, până la evoluții severe, marcate de crize convulsive, depresie respiratorie sau comă. Gravitatea acestor reacții este influențată de o serie de factori, printre care se numără tipul și cantitatea substanței ingerate, vârsta și greutatea copilului, precum și rapiditatea intervenției medicale. Deși mortalitatea asociată intoxicațiilor medicamentoase pediatrice este relativ redusă, estimată sub 2%, morbiditatea poate fi semnificativă în cazurile cu tratament întârziat sau expuneri severe, incluzând posibile sechele neurologice pe termen lung^(1,2,7).

Parametrii biologici asociați leziunilor hepatice induse de medicamente sau toxine sunt extrem de variabili. Afectarea hepatocitară poate fi evidențiată prin creșteri ale aminotransferazelor serice și ale bilirubinei totale, însoțite de o reducere a funcției de sinteză hepatică, reflectată de scăderea factorilor de coagulare și a albuminei serice. În formele severe de insuficiență hepatică sau în cazul unor mecanisme particulare, cum ar fi inhibarea selectivă a ciclului ureei (ex.: valproatul de sodiu), poate apărea hiperamoniemie^(1,2,7).

Screeningul toxicologic din sânge și urină reprezintă un instrument esențial în identificarea expunerii medicamentoase sau toxice, contribuind decisiv la stabilirea etiologiei. În anumite cazuri, este necesară efectuarea unei biopsii hepatice percutane, în special pentru a diferenția afectarea indusă de medicamente de complicațiile unei boli hepatice preexistente sau de infecții intercurente. Un subset restrâns de pacienți cu hepatotoxicitate idiosincrazică pot dezvolta sindromul de dispariție a canaliculelor biliare (vanishing bile duct syndrome), o entitate rară, dar severă. În procesul de diagnostic diferențial, trebuie luate în considerare și alte cauze de afectare hepatică acută, cum ar fi hepatitele virale, bolile tractului biliar, septicemia, leziunile hepatice ischemice sau hipoxice, infiltrațiile neoplazice și bolile metabolice hepatice ereditare^(1,2,7).

Management și prognostic

Tratamentul hepatotoxicității induse de medicamente sau toxine este în principal suportiv, având ca element central oprirea administrării substanței cauzatoare. Se consideră – și există un consens clinic în acest sens – că întreruperea precoce a medicamentului implicat poate preveni progresia către insuficiență hepatică acută (ALF), mai ales în formele idiosincrazice. În prezent, nu există antidoturi aprobate pentru formele de ALF de cauză idiosincrazică. Cu toate acestea, tratamentele simptomatice sunt frecvent utilizate. De exemplu, antihistaminicele precum difenhidramina sau hidroxizina sunt adesea recomandate pentru ameliorarea pruritului. În situațiile în care mecanismul patogenic este de tip imun, corticosteroizii pot avea un rol terapeutic potențial, deși datele de eficiență sunt limitate. Administrarea de antidoturi specifice este esențială în anumite cazuri. N-acetilcisteina (NAC) reprezintă tratamentul standard în toxicitatea cu paracetamol, iar flumazenilul este indicat în intoxicațiile severe cu benzodiazepine^(1,9).

În formele critice de insuficiență hepatică indusă de medicamente, transplantul hepatic poate deveni singura opțiune terapeutică viabilă.

Prognosticul hepatotoxicității medicamentoase depinde în mare măsură de tipul reacției (predictibilă versus idiosincrazică) și de severitatea afectării hepatice. În majoritatea cazurilor, leziunile hepatice sunt reversibile odată cu eliminarea agentului etiologic. Totuși, formele cu necroză hepatică și evoluție către hepatită fulminantă pot avea o rată de mortalitate ce depășește 50%. Factorii asociați cu un risc crescut de deces sau cu necesitatea transplantului hepatic includ: hiperbilirubinemia marcantă, tulburările de coagulare (INR crescut) și creșterea valorilor creatininei serice, indicând afectarea funcțională hepatică și renală concomitentă^(1,9).

Concluzii

Hepatotoxicitatea medicamentoasă reprezintă o problemă clinică semnificativă și complexă, caracterizată prin mecanisme variate și imprevizibile de acțiune. Ficatul, având un rol crucial în metabolizarea medicamentelor, este deosebit de susceptibil la leziuni induse de agenți farmacologici, atât prin mecanisme directe, dependente de doză, cât și prin reacții idiosincratice mediate imunologic sau metabolic. În pediatrie, particularitățile ontogenetice ale metabolismului hepatic și susceptibilitatea individuală crescută impun precauții speciale, necesitând ajustări atent realizate ale dozajului medicamentos și o monitorizare riguroasă. Identificarea precoce a factorilor de risc, educarea corespunzătoare a pacienților și îngrijitorilor, alături de implementarea strategiilor preventive și a tratamentului suportiv adecvat sunt esențiale în reducerea impactului clinic și în ameliorarea prognosticului pacienților afectați de hepatotoxicitatea medicamentoasă.

Autor corespondent: Elena-Cristina Ungureanu E-mail: ungureanucristina2002@yahoo.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.