Relaţia microbiomului oral cu afecţiunile cavităţii orale și cu cele sistemice – opţiuni terapeutice

Există în ultimii ani un interes în creștere în lumea științifică în ceea ce privește microbiomul oral, compoziția lui, precum și relația acestuia cu afecțiunile sistemice sau orale. Tehnologiile avansate au făcut posibilă descifrarea microbiomului oral și au furnizat pentru cercetare o bază de date importantă. Aceste date au fost utilizate în studii de laborator și studii clinice pentru a identifica atât existența unor relații între compoziția, homeostazia sau dezechilibrul microorganismelor din cavitatea bucală, cu apariția unor boli sau cu agravarea lor, cât și modul în care existența unor afecțiuni sistemice, metabolice, oncologice sau autoimune amprentează această comunitate.

Primul care a identificat prezența unor microorganisme în cavitatea bucală a fost olandezul Anton van Leeuwenhoek, care în 1674 și-a studiat placa dentară cu ajutorul unui microscop construit de el⁽¹⁾ și a observat „little living animalcules prettily moving”. A fost primul microbiolog care a descoperit speciile de bacterii și de Protista și a identificat microbiomul oral⁽²⁾.

Microbiomul oral, denumit și oralom, cuprinde totalitatea organismelor prezente în cavitatea orală, fiind a doua comunitate microbiană ca mărime și ca diversitate, după cea intestinală. Habitatul oral are multiple zone de rezidență pentru microorganisme, acestea fiind reprezentate de suprafețe moi, dar și dure, adică dinți, limbă, gingii, sulcusuri gingivale, palatul dur, palatul moale, buze și obraji.

Cavitatea orală și regiunea nazofaringiană constituie medii ideale pentru creșterea microorganismelor, oferind o temperatură de aproximativ 37°C, relativ constantă, și un pH salivar stabil, de 6,5-7, favorabil majorității speciilor bacteriene, asigurând hidratare și mediu de transport pentru nutrienții necesari.

Colonizarea începe imediat după naștere cu Streptococcus salivarius și până la vârsta de 1 an este completată în special de aerobi de tip Streptococcus, Lactobacillus, Actinomyces, Neisseria și Veillonella. Apariția danturii și a crevaselor gingivale este momentul colonizării pentru mi­crobii parodontali, iar îmbătrânirea și pierderea dan­tu­rii conduc la reapariția unui microbiom similar pe­rioa­dei dinaintea erupției dentare. Diversitatea bacteria­nă este specifică fiecărui individ și fiecărei regiuni orale – mucoasa bucală și mucoasa palatală au cea mai mică diversitate bacteriană, iar limba și papilele, cea mai mare⁽³⁾.

Pot apărea schimbări mari și rapide în ceea ce privește compoziția și activitatea, atât spațial, cât și temporal, iar microbiota este dinamică din punctul de vedere al dezvoltării.

Microbiomul cuprinde specii bacteriene Gram-pozitive, Gram-negative, coci și bacili, dar și protozoare, virusuri, fungi și specii din grupul Archea. Sunt peste 700 de specii variate, incluzând actinobacterii, Bacteroidetes, Chlamydia, Euryarchaeota, fusobacterii, Firmicutes, proteobacterii, Spirochaetes și Tenericutes⁽⁴⁾. Cele mai reprezentative sunt:

• Gram-pozitivi

1. Coci – Abiotrophia, Peptostreptococcus, Streptococcus, Stomatococcus.

2. Bacili – Actinomyces, Bifidobacterium, Corynebacterium, Eubacterium, Lactobacillus, Propionibacterium, Pseudoramibacter, Rothia.

• Gram-negativi

1. Coci – Moraxella, Neisseria, Veillonella.

2. Bacili – Campylobacter, Capnocytophaga, Desulfobacter, Desulfovibrio, Eikenella, Fusobacterium, Hemophilus, Leptotrichia, Prevotella, Selemonas, Simonsiella, Treponema, Wolinella.

• Protozoare, fungi, virusuri

1. Entamoeba gingivalis, Trichomonas tenax – saprofiți comuni.

2. Fungii sunt de aproximativ 85 de genuri, dar reprezintă sub 0,1% din totalul populației microbiene și cuprind specii de Candida, Cladosporium, Aureobasidium, Saccharomycetales, Aspergillus, Fusarium și Cryptococcus⁽⁵⁾.

3. Virusurile sunt reprezentate de Herpesviridae, Papillomaviridae, Anelloviridae și Redondoviridae⁽⁶⁾.

Rolul pe care îl joacă fiecare microorganism în această interacțiune complexă nu a fost încă complet elucidat. Cu toate acestea, unii au un rol clar precizat în menținerea sănătății dentare și orale, precum Fusobacterium nucleatum, care mediază agregarea genurilor pentru a forma, crește și dezvolta un biofilm, iar Prevotella, de exemplu, este capabilă să regleze răspunsurile celulelor imunitare fără a necesita un contact direct cu gazda.

Tehnicile convenționale de analiză – microscopia, culturile microbiene, testele imunologice – nu sunt suficient de sensibile pentru o asemenea diversitate a microbiotei orale. În schimb, secvențierea genei 16SrARN, caracteristică majorității procariotelor, și compararea ei cu baza de date a microbiomului oral reprezintă cea mai recentă și mai convenabilă tehnică pentru determinarea microbiomului oral în cazul unui număr mare de probe⁽⁷⁾.

Bacteriile, virusurile și fungii formează un biofilm care menține homeostazia orală, funcționează ca o barieră protectoare și previne colonizarea cu patogeni și potențialele infecții ale cavității orale⁽⁸⁾.

Perturbarea echilibrului și a homeostaziei orale – disbioza – poate fi cauza apariției cariilor dentare și a parodontozei, iar efectele acestui dezechilibru pot fi puse în legătură cu boli cronice sistemice, pe care le poate agrava sau chiar iniția: boli respiratorii, metabolice, cardiovasculare, inflamatorii intestinale, reumatologice – artrita reumatoidă sau lupusul, boli neurologice sau psihice, cum sunt tulburările de spectru autist⁽⁹⁾.

Microbiomul oral poate fi influențat de numeroși factori: dieta, igiena orală, alcoolul, fumatul, băuturile acide, bolile sistemice, schimbările care apar în mediul oral, metalele grele, dezinfectanții, biocidele, antibioticele⁽³⁾.

Dieta

• Dietele bogate în nitrați pot promova proliferarea bacteriilor reducătoare de nitrați, producând schimbări în microbiomul salivar la toate vârstele, respectiv scăderea populațiilor de Veilonella și Prevotella și creșterea  populației de Neisseria și Rothia. Această modificare este legată inclusiv de reglarea tensiunii arteriale și a nivelului de oxid nitric.
• Carbohidrații induc proliferarea unor bacterii acid-producătoare (Streptoccocus mutans) care erodează smalțul dentar și inițiază apariția cariei.
• Antioxidanții și compușii antiinflamatori din fructe și legume modulează răspunsul imun în cavitatea orală, influențând balanța dintre speciile bacteriene⁽¹⁰⁾.

Fumatul

• Tutunul și produșii de ardere favorizează apariția unor condiții anaerobe prin scăderea nivelului de oxigen și creșterea nivelului de fier liber, ceea ce creează un mediu ideal pentru anaerobi.
• Este compromis răspunsul imun și se modifică pH-ul salivar prin efectul antibacterian al componentelor toxice ale fumului de țigară.
• Ca rezultat la expunerea la fumul de țigară, celulele salivare schimbă modul de producere a energiei în glicoliză anaerobă și este favorizată creșterea speciilor de Firmicutes și actinobacterii, în defavoarea proteobacteriilor, al căror număr scade.

Alcoolul

• Cercetările au relevat prezența unei relații între utilizarea alcoolului și alterarea microbiotei orale, caracterizată de scăderea abundenței de Lactobacillales și creșterea prezenței de Neisseria, Streptococcus și Prevotella⁽¹⁾.
• Expunerea acută sau cronică la etanol scade fluxul salivar și secreția de proteine totale și amilază salivară, afectează funcționarea neutrofilelor, scade producerea de citokine inflamatorii de către monocite, creând astfel premisa unui mediu favorabil proliferării bacteriene.
• Microbiota orală pare să fie și un potențial indicator al severității afectării hepatice produse de alcool⁽¹¹⁾.

Igiena dentară deficitară

Periajul incorect, fără utilizarea aței dentare, este responsabil de acumularea unui biofilm compus predominant din bacterii care favorizează creșterea patogenilor responsabili de apariția unor afecțiuni orale – carii, gingivită, halitoză sau candidoză orală.

Antibioticele și imunosupresoarele

Antibioticele și imunosupresoarele modifică homeostazia prin impactul direct asupra populației bacteriene sau prin scăderea răspunsului imun.

Utilizarea antibioticelor cu spectru larg:

• Perturbă balanța microorganismelor benefice.
• Contribuie la apariția candidozei orale, prin afectarea sistemului imunitar.
• La nivelul microbiomului oral se produc dobândirea și transferul de rezistență prin transfer orizontal de gene (HGT), care pot contribui la dezvoltarea infecțiilor rezistente la antimicrobiene.

HGT în microbiomul oral permite partajarea rapidă a genelor de rezistență la antibiotice între microorganisme, ducând la apariția unor tulpini rezistente la antibiotice, reducând eficacitatea antibioticelor și contribuind la problema generală a rezistenței la antibiotice⁽¹²⁾.

Se discută despre o axă între cavitatea orală și intestin; translocarea microbiană între cele două ecosisteme evidențiază interconexiunea existentă dintre acestea. Deși există bariere între cele două comunități, o distanță fizică și o barieră chimică, reprezentată de acidul gastric și acizii biliari, în anumite afecțiuni, precum boala inflamatorie intestinală sau cancerul colonic, au fost evidențiate bacterii orale care colonizau mucoasa intestinală. Se pare că transmiterea acestora se face pe cale hematogenă sau pe cale enterală. Folosirea antibioticelor sau prezența aclorhidriei poate favoriza colonizarea⁽¹³⁾.

Dovezi din studii sugerează că această translocare poate juca un rol semnificativ în dezvoltarea unor boli gastrointestinale, subliniind importanța unor cercetări viitoare, inovații terapeutice sau profilactice⁽¹⁴⁾.

Cariile dentare reprezintă cea mai frecventă infecție a cavității orale produsă de patogeni, iar studii recente au identificat vinovații care inițiază și favorizează progresia cariei – Prevotella spp., Lactobacillus spp., Dialister spp. și Filifactor spp.⁽¹⁵⁾.

Gingivita, inflamația gingiilor, apare prin acumu­la­rea bacteriană pe suprafața dinților curățați necores­pun­ză­tor. Bacteriile vor penetra țesutul gingival, făcându-l pre­dispus la infecția cu P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans, Streptococcus spp., Fusobacterium spp., Actino­myces spp., Veillonella spp., Treponema denticola și Prevo­tella intermedia⁽¹⁶⁾. Netratată, gingivita poate duce la parodontoză.

Parodontoza este o afecțiune în ale cărei dezvoltare și progresie microbiomul oral are un rol principal. Pe măsură ce inflamația gingivală se agravează, crește concentrația de Prevotella și F. nucleatum spp., Polymorphum, la care se asociază creșterea citokinelor inflamatorii IL-1, IL-6, IL-17, TNF-a și IL-23⁽¹⁷⁾. Afecțiunea are atât importanță locală, cât și sistemică, având o relație cu afecțiunile cardiovasculare, metabolice sau oncologice.

Alte afecțiuni ale cavității orale legate de disbioză sunt halitoza – legată de compușii volatili sulfuroși produși de bacterii anaerobe; tulburări ale gustului, parestezii orale și candidoza orală. Interacțiunile dintre Candida și bacteriile orale promovează formarea unui biofilm care contribuie la creșterea virulenței și rezistenței la agenții antimicrobieni. După ce reușește să adere la suprafața gazdei, Candida se schimbă într-o formă invazivă filamentoasă, cu o capacitate crescută de a penetra țesutul epitelial. Forma de hifă este responsabilă de invazia tisulară și producerea de inflamație și depozite albe pe țesuturi, dar și de eliberarea candidalisinei, o toxină care promovează activarea imună și distrugerea țesutului-gazdă⁽¹⁸⁾.

Relația microbiomului oral cu afecțiunile sistemice

Relația dintre bolile cardiovasculare și microbiota orală este una bidirecțională, prezența afecțiunilor car­dio­vas­cu­la­re și a ateromatozei sistemice afectând mi­cro­biota prin inflamație sistemică și activare imună.

O populație Gram-negativă abundentă în microbiomul oral, cum ar fi P. gingivalis, T. denticola și T. forsythia, poate iniția inflamație locală, sistemică, stres oxidativ, activare imună și agregare plachetară, factori asociați cu bolile cardiovasculare⁽¹⁹⁾.

Concentrațiile crescute de proteine bacteriene – lipopolizaharidele și flagelinele – stimulează producția de mediatori inflamatori și citokine⁽²⁰⁾.

Pacienții cu diabet zaharat și valori crescute ale glicemiei au în microbiom o cantitate crescută de Capnocytophaga, P. gingivalis și T. forsythia, ce contribuie la apariția complicațiilor orale din diabet prin inflamație și afectare parodontală⁽²¹⁾.

Studii recente sugerează că bacteriile orale ar putea juca un rol în dezvoltarea și progresia obezității⁽²²⁾. Populațiile de Firmicutes, Bacteroidetes și Spirochaetes sunt mai frecvente la pacienții nonobezi, pe când la cei cu exces ponderal apar mai multe Proteobacteria, Chloroflexi și Firmicutes.

Mediatorii inflamatori eliberați de microbiota orală pot influența organe și țesuturi aflate la distanță, inclusiv creierul, producând neuroinflamație. Așa se explică de ce inițierea cascadei imune care produce activare microglială și răspuns inflamator poate fi considerată drept una dintre cauzele multiple ale afecțiunilor neurologice – demența Alzheimer sau boala Parkinson.

Studii pe animale au arătat că administrarea orală de Porphyromonas gingivalis la șoarecii de laborator a produs neuroinflamație, neurodegenerare, microglioză, astroglioză și formarea de plăci de beta-amiloid, indicând că o infecție cronică bacteriană ar putea promova dezvoltarea unor afecțiuni neurologice de tipul demenței Alzheimer^(23,24).

Numeroase bacterii anaerobe care produc lipopolizaharide, cum sunt Streptoccoccus oralis, mitis, sanguinis, Lactobacillus acidophilus și Bifidobacterium adolescentis, pot iniția mecanisme inflamatoare legate de apariția cancerului⁽²⁵⁾.

Pacienții afectați de parodontoză au o probabilitate de două până la cinci ori mai mare de a devolta un cancer în comparație cu indivizii sănătoși⁽²⁶⁾. Disbioza orală a fost asociată cu cancere ale cavității orale – carcinom cu celule scuamoase –, dar și cu cele ale tractului gastrointestinal – esofagian, gastric, pancreatic, colorectal.

Referitor la efectele sănătății orale asupra sistemului respirator, disbioza orală este legată de apariția infecțiilor acute ale tractului respirator superior, pneumonii, boală cronică respiratorie obstructivă, astm sau cancer pulmonar.

Igiena orală deficitară este asociată cu un risc crescut de pneumonie la vârstnici, iar o îngrijire corectă poate reduce numărul de germeni orofaringieni și scădea incidența pneumoniilor și a infecțiilor respiratorii nosocomiale^(27,28).

Speciile de Veillonella, Rothia și Actinomyces au fost observate mai des în saliva pacienților cu BPOC și parodontoză comparativ cu grupul de control sănătos, sugerând astfel o posibilă asociere între variațiile microbiomului salivar, BPOC și parodontoză. Dar studiile sunt încă puține la număr și nu au stabilit o legătură între profilul microbiomului oral existent, pacienții cu BPOC și afecțiunea respiratorie⁽²⁹⁾.

Pacienții cu astm bronșic au o prevalență crescută a cariilor dentare, parodontozei și candidozei orale⁽³⁰⁾. Medicația cu beta-2 agoniști la copiii astmatici a scăzut secreția salivară și a crescut numărul de lactobacili și Streptococcus mutans. Și alte clase de medicamente pentru astm modifică secreția salivară și cresc concentrația serică a glucozei, iar corticosteroizii orali au un rol în apariția candidozei orale⁽³¹⁾.

Identificarea completă a unui profil de microbiom oral în bolile respiratorii va facilita prevenția, tratamentul, dar și terapia personalizată în afecțiunile orale și ale tractului respirator⁽³²⁾.

În ceea ce privește pacienții vârstnici, afectați de multiple afecțiuni cronice, uneori severe, studiile clinice au încercat să stabilească legături între sănătatea orală și afecțiunile metabolice sau între disbioză și fragilitatea pacienților. Microbiota acestora este caracterizată de diminuarea diversității speciilor bacteriene benefice – bacteroidete și fusobacterii – și de o creștere a numărului de enteropatogeni, de actinobacterii și firmicute, care pot duce la inflamație cronică, fiind asociate cu fragilitatea generală a vârstnicului⁽³³⁾.

Cum putem ameliora sănătatea orală?

1. Administrarea de probiotice

Se recomandă utilizarea de tulpini care și-au demonstrat eficacitatea în susținerea sănătății orale, cum sunt Streptococcus salivarius M18, Streptococcus salivarius K12, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus reuteri și Lactobacillus salivarius, L. reuteri – DSM 17938 și ATCC PTA 5289 – cunoscute pentru efectele benefice asupra gingivitei sau halitozei. De exemplu, S. salivarius produce bacteriocine care inhibă creșterea bacteriană⁽³⁴⁾, iar Bifidobacterium animalis subsp. lactis (B. lactis) HN019 ameliorează parodontoza, reducând patogenii și scăzând nivelul citokinelor proinflamatorii din crevasele gingivale⁽³⁵⁾.

L. plantarum inhibă creșterea unor patogeni, precum S. mutans și C. albicans, împiedicând formarea biofilmului și influențând rezistența fungică și stresul oxidativ⁽³⁶⁾.

2. Peptidele orale

Atenția specialiștilor în medicină dentară s-a îndreptat și asupra peptidelor, lanțuri scurte de aminoacizi, care au fost folosite în terapii endodontice, stomatologie restaurativă, în controlul cariilor, dar și la remineralizarea țesutului dentar și osos⁽³⁷⁾. Cercetările în domeniul peptidelor orale și utilizarea acestora ar putea revoluționa practica stomatologică.

3. Xilitolul

Utilizarea regulată a xilitolului a fost asociată cu scăderea numărului de S. mutans, prin alterarea mecanismelor de producere a energiei, a creșterii bacteriene și a mecanismelor de supraviețuire ale acestora. 

4. Apa de gură, pasta de dinți

Apa de gură cu dioxid de clor (ClO₂), trisodium fosfat și acid citric neutralizează bacteriile și compușii responsabili de halenă⁽³⁸⁾.

5. Nanoparticulele au capacitatea de a se atașa și distruge pereții celulari bacterieni, de a distruge matricea biofilmului și pot elibera ioni care afectează funcțiile celulare și îmbunătățesc solubilitatea în apă a medicamentelor și transportul și eliberarea lor în puncte fixe și la momentul stabilit. Aceste avantaje conferă o utilitate potențială a nanoparticulelor în prevenirea și tratarea bolilor orale. Pentru a inhiba apariția cariilor secundare, ionii de argint și unii agenți antibacterieni sunt adăugați la rășini și adezivi din produsele de îngrijire.

6. Alte terapii

Curățarea mecanică a depozitelor dentare și terapia antibiotică sistemică reduc semnificativ abundența de A. actinomycetemcomitans și F. Alocis și cresc colonizarea cu microorganisme benefice, cum ar fi Streptococcus spp., Rothia spp. și Prevotella spp.⁽³⁹⁾

Eucaliptolul, component al uleiului esențial de eucalipt, dar și uleiul de cuișoare au proprietăți antimicrobiene împotriva P. gingivalis și S. mutans, asociați cu parodontoza.

Pasta de dinți cu fluor este esențială în îngrijirea și igiena cavității orale, întărirea și remineralizarea smalțului dentar și în prevenția cariilor. De asemenea, reglează formarea biofilmului oral prin modificarea hidrofobicității și a agregării bacteriilor.

Există și agenți antibacterieni naturali cu efect asupra microbiotei, cum sunt Thymus capitatus – cimbrul mediteraneean, care modifică creșterea S. mutans și C. albicans, sau extractele de Citrus limon var. pompia, cu efecte bactericide asupra S. mutans⁽³⁹⁾.

Cu cât cunoștințele despre microbiomul oral se extind și informațiile despre legăturile dintre acesta și afecțiunile sistemice devin mai structurate, este tot mai limpede că păstrarea unui ecosistem microbian oral echilibrat este esențială pentru sănătatea întregului organism. Relația dintre microbiomul oral și microbii care colonizează alte părți ale corpului uman, dar și cea dintre oralom și factorii de imunitate și starea de sănătate a gazdei, este una bidirecțională.

Utilizarea microbiomului oral pentru promovarea sănătății va depinde de identificarea și validarea unor biomarkeri microbieni specifici bolii și de încorporarea acestora, dacă și când va fi posibil, în programele de diagnostic și prevenție⁽⁴⁰⁾.

Autor corespondent: Daniela-Ligia Moșneaga E-mail: ligiamos@yahoo.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.