Impactul microbiomului intestinal asupra sănătăţii fizice şi mintale

Microbiomul intestinal la omul sănătos –
„Superorganismul”

Marea descoperire din anul 2000, care a oferit posibilitatea descifrării ADN-ului uman, a deschis drumul identificării întregului patrimoniu genetic, oferind posibilitatea cunoaşterii în detaliu a microorganismelor prezente în sistemul digestiv. Cercetătorii propun ca termen pentru întregul format din organismul uman şi microbiotă denumirea de „Superorganism”⁽¹⁾, având în vedere capacitatea microbiomului demonstrată de a influenţa în bine organismul în starea de eubioză sau în rău în starea de disbioză. Influenţa microbiomului merge dincolo de aparatul gastrointestinal, studiile evidenţiind rolul pe care îl are în sistemul respirator, circulator şi în sistemul imunitar şi metabolic.

Intestinul uman este gazda unei comunităţi de microorganisme al căror număr este de zece ori mai mare decât al celulelor corpului uman şi al căror genom are de o sută de ori mai multe gene decât conţine genomul uman⁽²⁾. Cunoscută şi sub denumirea de floră intestinală, microbiota este concentrată în cea mai mare parte în colon şi interacţionează cu gazda pentru a modula o serie de funcţii corporale în strânsă relaţie cu expunerea la mediu (stres, dietă, medicamente). Cele două caracteristici fundamentale, interrelaţionate, pe care se bazează, sunt în ordine: prima este specifică pentru indivizi şi rezistentă la tratamentele exterioare (hrană nesănătoasă, antibiotice), oferind individului stabilitate temporală şi reducând predispoziţia la boală, iar cea de-a doua este relativ flexibilă la schimbările fiziologice şi de schimbare de mediu (dezvoltarea imunităţii, disponibilitatea nutrienţilor în timpul sarcinii).

Cele două se bazează pe echilibrul dinamic în menţinerea stării de homeostazie şi explică mecanismul complex care mediază progresia de la sănătate la boală⁽³⁾. Microbiota omului sănătos este compusă din numeroase microorganisme, dintre care cele mai numeroase sunt bacteriile, care reprezintă mai mult de 99% din microbiota umană⁽⁴⁾. Densitatea acestora variază în diferitele zone ale organismului uman, cea mai mare concentraţie pe mi­li­litru se află în colon, cu o cantitate de 10¹⁴ bacterii, ceea ce constituie 98% din bacteriile din tot organismul uman⁽⁵⁾. Aceste bacterii formează bacteriomul, care este cons­tituit dintr-un număr de specii ce variază între 500 şi 1000, fiecare dintre ele identificate de un genom unic.

Studiile ştiinţifice din ultimii ani s-au concentrat pe analiza ecosistemului microbiotei, astfel încât să poată identifica speciile microbiene ce se regăsesc în microbiomul persoanelor sănătoase, în aşa fel încât lipsa acestor microorganisme să ilustreze disbioza, respectiv prezenţa unor patologii. Totuşi, o definiţie complexă a microbiotei sănătoase are în vedere atât compoziţia, funcţia, dinamica, dar şi ecologia sistemică⁽⁶⁾. Un studiu transversal despre compoziţia microbiotei intestinale a arătat că, în cazul vânătorilor-culegători, microbiomul era format cu preponderenţă din speciile Prevotella, Proteobacteria, Spirochaetes, Clostridiales şi Ruminobacter, în timp ce la populaţiile urbane predomină speciile Bacteroides, Bifidobacterium şi Firmicutes.

Compoziţia microbiomul intestinal include ur­­mă­­toarele:

• Bacterii (bacteriom, eubacterii)

• Arhee (arheom, arhebacterii)

• Virusuri şi bacteriofagi (euvirom – virom – fagom)

• Drojdii, ciuperci şi mucegaiuri (micobiom)

• Protozoare (protozom)

• Helminţi (helminthoma).

Un impact major în compoziţia microbiotei intestinale îl au modificările de ritm circadian, mai specific disponibilitatea nutrienţilor, nivelul peptidelor antimicrobiene şi anticorpii gazdei⁽⁷⁾. Studiile clinice au reliefat diferenţe în compoziţie şi funcţionalitate ale microbiotei în diferite momente ale zilei⁽⁸⁾. O microbiotă sănătoasă interacţionează cu bariera intestinală prin intermediul bacteriilor, astfel încât să îi asigure funcţionalitatea corespunzătoare.

Bacteriile intestinale, în special lactobacilii şi bifidobacteriile, produc butirat, ce rezultă în urma fermentării carbohidraţilor, cu rol în blocarea dezvoltării bacteriilor periculoase⁽⁹⁾. Astfel, în starea de eubioză, microbiota împiedică şi distruge înmulţirea bacteriilor patogene, în mod diferit faţă de tratamentul farmaceutic, care distruge atât patogenul, cât şi bariera protectivă intestinală.

La nivelul tractului gastrointestinal se găsesc numeroase celule cu rol în protejarea organismului (limfocite, macrofage, celule dendritice etc.), care sunt stimulate de microbiotă în starea de eubioză, pentru a proteja de agresiuni externe nu doar aparatul digestiv, ci şi aparatul respirator şi cutanat.

O altă funcţie importantă a bacteriilor intestinale este cea nutritivă, permiţând sinteza vitaminei B2 (Bacillus subtilis Escherichia coli), a vitaminei B12 (Lactobacillus reuteri CRL1098), a folaţilor (Bifidobacterium bifidum, Bifidocaterium longum subsp. Infantis), a vitaminei K (Escherichia coli) şi a vitaminei B6 şi PP (Streptococcus thermophilus ST5, Lactobacillus helveticus R0052, Bifidobacterium longum R0175), cu rol indispensabil pentru homeostazie⁽¹⁰⁾.

Funcţiile microbiotei intestinale sunt:

• Funcţii metabolice

• Funcţii structurale

• Funcţii protective.

Funcţiile metabolice se referă la capacitatea microbiotei de a produce metaboliţi rezultaţi în urma fermentaţiei bacteriene. Principalele bacterii răspunzătoare de această activitate sunt Bacteroide, Bifidobacterium, Roseburia, Enterocateriacare şi Fecalibacterium⁽¹¹⁾.

Capacitatea metabolică a microbiomului intestinal se evidenţiază prin următoarele mecanisme de reglare: pH-ul intestinal, gradientele oxigenului, conversia componentelor dietetice în produse utilizabile, îndepărtarea substanţelor toxice şi producerea fecalelor. De-a lungul colonului, pH-ul variază de la unul acid în colonul proximal la unul neutru în colonul distal.

În ceea ce priveşte rezistenţa bacteriilor la pH-ul acid, studiile arată că specia Firmicutes este mai rezistentă decât specia Bacteroides. Într-un model in vitro s-a observat o modificare în activitatea dinamicii şi a compoziţiei microbiotei intestinale la un pH între 5,5 şi 6,5⁽¹²⁾.

Oxigenul este un alt factor care influenţează distribuţia spaţială a microbiomului, majoritatea bateriilor fiind anaerobe, limitate în creştere. Prin transformarea componentelor dietetice în componente finale absorbabile de către microbiotă, are loc şi modificarea pH-ului.

Ultima fază a procesului digestiv presupune formarea masei de materii fecale, ce diminuează timpul tranzitului intestinal şi înglobează o parte din substanţele toxice care influenţează sănătatea organismului uman⁽¹³⁾. La acest nivel, rolul microbiotei intestinale este de a digera anumite polizaharide, iar al amidonului, de a transforma po­li­za­ha­­ri­dele în monozaharide, activând acizii graşi cu ca­tenă scurtă (SCFA), care se leagă de receptorii proteici, in­ducând peptidul YY.

Funcţiile structurale ale microbiotei au fost puse în evidenţă prin prezenţa următoarelor bacterii: Bacteroides thetaiotaomicron are rol în menţinerea desmozomilor vilozităţilor epiteliale de la nivelul intestinului⁽¹⁴⁾; Lactobacillus rhamnosus GG au rolul în a preveni apoptoza celulelor epiteliale prin producerea proteinelor solubile⁽¹⁵⁾; Akkermansia muciniphilia are rol în diminuarea endotoxemiei, prin creşterea nivelurilor de lipide bioactive⁽¹⁶⁾.

Activitatea protectivă a microbiomului intestinal se referă în special la lupta cu patogenii, prin producţia de substanţe capabile să inactiveze invadatorii, prin modificările de pH intestinal şi prin menţinerea integrităţii mucoasei intestinale⁽¹⁷⁾. Principala linie de apărare a barierei intestinale o reprezintă ţesutul limfatic (MALT).

Un aspect important pentru manifestarea tuturor func­ţii­lor microbiotei intestinale îl reprezintă starea de eubioză, mai precis echilibrul constant între compoziţia şi numărul microorganismelor care compun microbiomul individului.

Interacţiunea dintre microbiomul intestinal şi creier (axa intestin-creier)

Prin studiile clinice efectuate de cercetătorii implicaţi în Proiectul European MyNewGut s-a descoperit prezenţa unor tulpini şi specii de bacterii care par promiţătoare în lupta împotriva obezităţii, a tulburărilor de metabolism şi a schimbării dispoziţiei. Rezultatele preclinice au evidenţiat eficacitatea tulpinii bacteriene Bacteroides uniformis CECT 7771 împotriva disfuncţiilor sistemului imunitar şi a disfuncţiilor metabolice în obezitate. Rezultatul testelor a fost scăderea nivelurilor serice ale trigliceridelor, a intoleranţei la glucoză şi a greutăţii corporale⁽¹⁸⁾.

O altă descoperire semnificativă a grupului de lucru multidisciplinar a fost identificarea unui tip de bacterie Bifidobacterium longum care a avut impact pozitiv asupra eliberării de cortizol, a calităţii somnului şi a stresului perceput. Ipoteza grupului de lucru vizează posibilitatea transformării acestor tipuri de bacterii în viitoare probiotice de nouă generaţie care să fie folosite în tratarea patalogiilor metabolice de tipul obezităţii sau a problemelor legate de stres şi a schimbărilor de stare, cum este cazul depresiei⁽¹⁹⁾.

Teoriile clasice au demonstrat că stilul de viaţă influenţează creierul prin intermediul axei hipotalamus-hipofiză-suprarenale. Experienţa clinică a demonstrat că dereglările produse la acest nivel de stresul cronic sau de vulnerabilităţile genetice pot provoca tulburări ale sănătăţii mintale, demonstrate de creşterea citokinelor inflamatorii în ser.

Noile teorii ce au la bază analiza ecosistemului reprezentat de microbiom reliefează interdependenţa dintre sănătatea intestinelor, starea de eubioză şi sănătatea sistemului nervos. În ultima conferinţă, care a încheiat cei cinci ani de cercetare asupra impactului microbiomului, condusă de grupurile de cercetare MyNewGut, au fost prezentate mai multe studii logitudinale prin care s-a evidenţiat relaţia clară dintre consumul de alimente nesănătoase şi sănătatea mintală.

Unul dintre aceste studii, desfăşurat pe parcursul a 6,2 ani, pe 8.964 de participanţi spanioli, a concluzionat că mâncarea de tip fast-food sau din patiserie creşte riscul de depresie⁽²¹⁾. Evidenţele s-au bazat pe modificări cauzate prin inducerea de alterări experimentale asupra microbiotei intestinale şi prin efectul pre- şi probioticelor asupra funcţiei creierului şi a disfuncţiilor neuropsihiatrice.

Un alt studiu experimental din cadrul Departamentului de psihologie al Universităţii Oxford, desfăşurat de Johson şi Foster în anul 2018, a vizat legăturile dintre intestin, flora bacteriană şi creier⁽²²⁾. Acest experiment s-a bazat pe ipoteza posibilităţii manipulării comportamentale a organismului-gazdă de către microorganismele ce alcătuiesc microbiomul intestinal. În acest caz, comportamentul uman ar fi rezultanta manipulării microbiotei, astfel încât orice modificare la nivel de microorganisme produce efecte în sistemul neuroenteric prin intermediul comunicării dintre sistemele enterice şi cele nervoase⁽²²⁾. Mai specific, flora intestinală are capacitatea de a modula motilitatea intestinală prin intermediul metaboliţilor rezultaţi în urma fermentaţiei bacteriene, care ulterior influenţează producţia de serotonină prin intermediul nervului vag şi al neuronilor aferenţi⁽²⁴⁾.

Alte studii completează această ipoteză şi evidenţiază rolul microbiotei intestinale în metabolismul precursorului serotoninei, triptofanul, care trece bariera hematoencefalică şi intensifică secreţia de serotonină în sistemul nervos central⁽²⁵⁾.

Pe lângă modificarea comportamentului individual prin intermediul axei microbiotă-intestin-creier, microbiomul poate acţiona direct asupra sistemului imunitar, reducând răspunsurile inflamatoare din organism. Acest lucru a fost pus în evidenţă în anul 2017 de un grup de cercetători⁽²⁶⁾ care au desfăşurat un experiment pe şoareci de laborator, cărora le-au făcut transfer de fecale de la animale cu sindrom de colon iritabil. Rezultatul a fost un comportament anxios atunci când a avut loc un răspuns imunitar. Ca soluţie pentru stările anxioase şi depresive, cercetătorii au concluzionat că speciile bacteriene lactobacilii şi bifidobacteriile au un efect benefic, reducând simptomele⁽²⁷⁾. Studiile de laborator experimentale au demonstrat cum lactobacilii au favorizat interacţiunile sociale într-un grup de şoareci supuşi unor condiţii stresante. Acest lucru a fost posibil prin intervenţia bacteriilor asupra producţiei de oxitocină⁽²⁸⁾.

Toate aceste studii aduc la lumină şi elucidează ceea ce până nu demult era o problematică aflată sub semnul întrebării, respectiv modul în care microbiomul reuşeşte să influenţeze întreaga funcţionare a organismului uman. Prin intermediul neurotransmiţătorilor şi al sistemului imunitar, microbiota ajunge să influenţeze comportamentul organismului-gazdă, şi orice schimbare survenită la nivelul tipurilor sau al numărului de microorganisme intestinale, prin contaminare patogenică sau consum îndelungat de antibiotice, este asociată cu schimbări la nivelul comportamentului şi al funcţiilor cerebrale^(29-31).

Concluzii

Microbiomul a devenit în ultimii ani, prin studiile observaţionale şi experimentale pe care evoluţia ştiinţifică le-a făcut posibile, punctul de cotitură în rezolvarea numeroaselor patologii medicale, precum anxietate, depresie, Alzheimer, obezitate şi probleme metabolice.

Conform recomandărilor făcute de experţi, dieta pare a fi cea mai rezonabilă intervenţie de prevenire a unor patologii cronice, prin menţinerea unui echilibru între populaţia microbiană intestinală, mai exact menţinerea stării de eubioză.

Recomandările oferite de experţii din cadrul con­sor­ţiului MyNewGut au în vedere nu doar cerinţele nutriţionale ale organismul uman, considerat organism-gazdă, cât şi pe cele ale microbiomului intestinal. Pentru menţinerea homeostaziei experţii au evidenţiat importanţa reducerii aportului în cantitate crescută de grăsimi şi proteine şi îmbogăţirea dietei cu fibrele dietetice, principalul „combustibil” al microbiotei intestinale.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.