SINTEZE TERAPEUTICE

Impactul microbiomului intestinal asupra sănătăţii fizice şi mintale

 Impact of the gut microbiome on physical and mental health

First published: 25 martie 2020

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Med.133.1.2020.2996

Abstract

Recent scientific research is laying the groundwork for a new approach in treating various pathologies, showcasing the interdependence in terms of intestinal, physical and mental health. Also referred as the second brain, the intestinal microbiome is a unique imprint for each individual, and its content of microorganisms, in terms of type and amount, establishes the overall health of the body. The new clinical findings highlight the significant role that the intestinal microbiome has in regaining homeostasis and correlate food patterns with the prevalence of certain path­o­logies. MyNewGut FP7 EU is an European project which performed a multidisciplinary approach to the micro­biome issue by analyzing the interactions of food and environ­men­tal fac­tors in altering the microbiota, leading to the develop­ment of metabolic and behavioural disorders. The project was developed and spanned over a period of five years, between 2013 and 2018, and managed to highlight, fol­lo­wing interconnected translational research, the role of the intestinal microbiome in metabolic health, the ne­ga­tive impact of high fat diets on the nervous system and the intestinal microbiome, and the essential role of in­creased dietary fiber intake in decreasing the symptoms of depression, in adjusting body weight, and in reducing the development of chronic metabolic diseases.

Keywords
intestinal microbiome, microorganisms, nutrients, homeostasis, metabolic disorders, diet

Rezumat

Cercetările ştiinţifice recente pun bazele unei noi abordări în tratarea diverselor patologii, scoţând la lumină relaţia de in­ter­de­pen­den­ţă între sănătatea intestinelor şi sănătatea fi­zi­că şi mintală. Numit cel de-al doilea creier, microbiomul in­tes­tinal are o amprentă unică pentru fiecare individ în parte, iar conţinutul acestuia ca număr şi tip de microorganisme dictează starea de sănătate a organismului. Noile descoperiri clinice pun în evidenţă rolul pe care microbiomul intestinal îl joacă în redobândirea homeostaziei şi corelează tiparele ali­men­tare cu prevalenţa anumitor patologii. Proiectul eu­ro­pean FP7 UE MyNewGut a abordat multidisciplinar pro­­ble­­ma microbiomului prin analiza interacţiunii factorilor ali­­men­­tari şi de mediu cu căile de reglare ale microbiotei, care con­­duc la dezvoltarea afecţiunilor metabolice şi de com­por­­­ta­ment. Proiectul s-a desfăşurat pe parcursul a cinci ani (2013-2018) şi a scos în evidenţă, în urma studiilor trans­la­ţio­na­le interconectate, rolul microbiotei intestinale în să­nă­ta­tea metabolică, impactul negativ al dietelor bogate în gră­simi asupra microbiomului intestinal şi a creierului şi rolul esen­ţial al consumului crescut de fibre alimentare în scăderea simp­to­me­lor depresiei, în reglarea greutăţii corporale şi în reducerea dez­vol­tă­rii bolilor metabolice cronice.

Microbiomul intestinal la omul sănătos –
„Superorganismul”

Marea descoperire din anul 2000, care a oferit posibilitatea descifrării ADN-ului uman, a deschis drumul identificării întregului patrimoniu genetic, oferind posibilitatea cunoaşterii în detaliu a microorganismelor prezente în sistemul digestiv. Cercetătorii propun ca termen pentru întregul format din organismul uman şi microbiotă denumirea de „Superorganism”(1), având în vedere capacitatea microbiomului demonstrată de a influenţa în bine organismul în starea de eubioză sau în rău în starea de disbioză. Influenţa microbiomului merge dincolo de aparatul gastrointestinal, studiile evidenţiind rolul pe care îl are în sistemul respirator, circulator şi în sistemul imunitar şi metabolic.

Intestinul uman este gazda unei comunităţi de microorganisme al căror număr este de zece ori mai mare decât al celulelor corpului uman şi al căror genom are de o sută de ori mai multe gene decât conţine genomul uman(2). Cunoscută şi sub denumirea de floră intestinală, microbiota este concentrată în cea mai mare parte în colon şi interacţionează cu gazda pentru a modula o serie de funcţii corporale în strânsă relaţie cu expunerea la mediu (stres, dietă, medicamente). Cele două caracteristici fundamentale, interrelaţionate, pe care se bazează, sunt în ordine: prima este specifică pentru indivizi şi rezistentă la tratamentele exterioare (hrană nesănătoasă, antibiotice), oferind individului stabilitate temporală şi reducând predispoziţia la boală, iar cea de-a doua este relativ flexibilă la schimbările fiziologice şi de schimbare de mediu (dezvoltarea imunităţii, disponibilitatea nutrienţilor în timpul sarcinii).

Cele două se bazează pe echilibrul dinamic în menţinerea stării de homeostazie şi explică mecanismul complex care mediază progresia de la sănătate la boală(3). Microbiota omului sănătos este compusă din numeroase microorganisme, dintre care cele mai numeroase sunt bacteriile, care reprezintă mai mult de 99% din microbiota umană(4). Densitatea acestora variază în diferitele zone ale organismului uman, cea mai mare concentraţie pe mi­li­litru se află în colon, cu o cantitate de 1014 bacterii, ceea ce constituie 98% din bacteriile din tot organismul uman(5). Aceste bacterii formează bacteriomul, care este cons­tituit dintr-un număr de specii ce variază între 500 şi 1000, fiecare dintre ele identificate de un genom unic.

Studiile ştiinţifice din ultimii ani s-au concentrat pe analiza ecosistemului microbiotei, astfel încât să poată identifica speciile microbiene ce se regăsesc în microbiomul persoanelor sănătoase, în aşa fel încât lipsa acestor microorganisme să ilustreze disbioza, respectiv prezenţa unor patologii. Totuşi, o definiţie complexă a microbiotei sănătoase are în vedere atât compoziţia, funcţia, dinamica, dar şi ecologia sistemică(6). Un studiu transversal despre compoziţia microbiotei intestinale a arătat că, în cazul vânătorilor-culegători, microbiomul era format cu preponderenţă din speciile Prevotella, Proteobacteria, Spirochaetes, Clostridiales şi Ruminobacter, în timp ce la populaţiile urbane predomină speciile Bacteroides, Bifidobacterium şi Firmicutes.

Compoziţia microbiomul intestinal include ur­­mă­­toarele:

  • Bacterii (bacteriom, eubacterii)

  • Arhee (arheom, arhebacterii)

  • Virusuri şi bacteriofagi (euvirom – virom – fagom)

  • Drojdii, ciuperci şi mucegaiuri (micobiom)

  • Protozoare (protozom)

  • Helminţi (helminthoma).

Un impact major în compoziţia microbiotei intestinale îl au modificările de ritm circadian, mai specific disponibilitatea nutrienţilor, nivelul peptidelor antimicrobiene şi anticorpii gazdei(7). Studiile clinice au reliefat diferenţe în compoziţie şi funcţionalitate ale microbiotei în diferite momente ale zilei(8). O microbiotă sănătoasă interacţionează cu bariera intestinală prin intermediul bacteriilor, astfel încât să îi asigure funcţionalitatea corespunzătoare.

Bacteriile intestinale, în special lactobacilii şi bifidobacteriile, produc butirat, ce rezultă în urma fermentării carbohidraţilor, cu rol în blocarea dezvoltării bacteriilor periculoase(9). Astfel, în starea de eubioză, microbiota împiedică şi distruge înmulţirea bacteriilor patogene, în mod diferit faţă de tratamentul farmaceutic, care distruge atât patogenul, cât şi bariera protectivă intestinală.

La nivelul tractului gastrointestinal se găsesc numeroase celule cu rol în protejarea organismului (limfocite, macrofage, celule dendritice etc.), care sunt stimulate de microbiotă în starea de eubioză, pentru a proteja de agresiuni externe nu doar aparatul digestiv, ci şi aparatul respirator şi cutanat.

O altă funcţie importantă a bacteriilor intestinale este cea nutritivă, permiţând sinteza vitaminei B2 (Bacillus subtilis Escherichia coli), a vitaminei B12 (Lactobacillus reuteri CRL1098), a folaţilor (Bifidobacterium bifidum, Bifidocaterium longum subsp. Infantis), a vitaminei K (Escherichia coli) şi a vitaminei B6 şi PP (Streptococcus thermophilus ST5, Lactobacillus helveticus R0052, Bifidobacterium longum R0175), cu rol indispensabil pentru homeostazie(10).

Funcţiile microbiotei intestinale sunt:

  • Funcţii metabolice

  • Funcţii structurale

  • Funcţii protective.

Funcţiile metabolice se referă la capacitatea microbiotei de a produce metaboliţi rezultaţi în urma fermentaţiei bacteriene. Principalele bacterii răspunzătoare de această activitate sunt Bacteroide, Bifidobacterium, Roseburia, Enterocateriacare şi Fecalibacterium(11).

Capacitatea metabolică a microbiomului intestinal se evidenţiază prin următoarele mecanisme de reglare: pH-ul intestinal, gradientele oxigenului, conversia componentelor dietetice în produse utilizabile, îndepărtarea substanţelor toxice şi producerea fecalelor. De-a lungul colonului, pH-ul variază de la unul acid în colonul proximal la unul neutru în colonul distal.

În ceea ce priveşte rezistenţa bacteriilor la pH-ul acid, studiile arată că specia Firmicutes este mai rezistentă decât specia Bacteroides. Într-un model in vitro s-a observat o modificare în activitatea dinamicii şi a compoziţiei microbiotei intestinale la un pH între 5,5 şi 6,5(12).

Oxigenul este un alt factor care influenţează distribuţia spaţială a microbiomului, majoritatea bateriilor fiind anaerobe, limitate în creştere. Prin transformarea componentelor dietetice în componente finale absorbabile de către microbiotă, are loc şi modificarea pH-ului.

Ultima fază a procesului digestiv presupune formarea masei de materii fecale, ce diminuează timpul tranzitului intestinal şi înglobează o parte din substanţele toxice care influenţează sănătatea organismului uman(13). La acest nivel, rolul microbiotei intestinale este de a digera anumite polizaharide, iar al amidonului, de a transforma po­li­za­ha­­ri­dele în monozaharide, activând acizii graşi cu ca­tenă scurtă (SCFA), care se leagă de receptorii proteici, in­ducând peptidul YY.

Funcţiile structurale ale microbiotei au fost puse în evidenţă prin prezenţa următoarelor bacterii: Bacteroides thetaiotaomicron are rol în menţinerea desmozomilor vilozităţilor epiteliale de la nivelul intestinului(14); Lactobacillus rhamnosus GG au rolul în a preveni apoptoza celulelor epiteliale prin producerea proteinelor solubile(15); Akkermansia muciniphilia are rol în diminuarea endotoxemiei, prin creşterea nivelurilor de lipide bioactive(16).

Activitatea protectivă a microbiomului intestinal se referă în special la lupta cu patogenii, prin producţia de substanţe capabile să inactiveze invadatorii, prin modificările de pH intestinal şi prin menţinerea integrităţii mucoasei intestinale(17). Principala linie de apărare a barierei intestinale o reprezintă ţesutul limfatic (MALT).

Un aspect important pentru manifestarea tuturor func­ţii­lor microbiotei intestinale îl reprezintă starea de eubioză, mai precis echilibrul constant între compoziţia şi numărul microorganismelor care compun microbiomul individului.

Interacţiunea dintre microbiomul intestinal şi creier (axa intestin-creier)

Prin studiile clinice efectuate de cercetătorii implicaţi în Proiectul European MyNewGut s-a descoperit prezenţa unor tulpini şi specii de bacterii care par promiţătoare în lupta împotriva obezităţii, a tulburărilor de metabolism şi a schimbării dispoziţiei. Rezultatele preclinice au evidenţiat eficacitatea tulpinii bacteriene Bacteroides uniformis CECT 7771 împotriva disfuncţiilor sistemului imunitar şi a disfuncţiilor metabolice în obezitate. Rezultatul testelor a fost scăderea nivelurilor serice ale trigliceridelor, a intoleranţei la glucoză şi a greutăţii corporale(18).

O altă descoperire semnificativă a grupului de lucru multidisciplinar a fost identificarea unui tip de bacterie Bifidobacterium longum care a avut impact pozitiv asupra eliberării de cortizol, a calităţii somnului şi a stresului perceput. Ipoteza grupului de lucru vizează posibilitatea transformării acestor tipuri de bacterii în viitoare probiotice de nouă generaţie care să fie folosite în tratarea patalogiilor metabolice de tipul obezităţii sau a problemelor legate de stres şi a schimbărilor de stare, cum este cazul depresiei(19).

Teoriile clasice au demonstrat că stilul de viaţă influenţează creierul prin intermediul axei hipotalamus-hipofiză-suprarenale. Experienţa clinică a demonstrat că dereglările produse la acest nivel de stresul cronic sau de vulnerabilităţile genetice pot provoca tulburări ale sănătăţii mintale, demonstrate de creşterea citokinelor inflamatorii în ser.

Noile teorii ce au la bază analiza ecosistemului reprezentat de microbiom reliefează interdependenţa dintre sănătatea intestinelor, starea de eubioză şi sănătatea sistemului nervos. În ultima conferinţă, care a încheiat cei cinci ani de cercetare asupra impactului microbiomului, condusă de grupurile de cercetare MyNewGut, au fost prezentate mai multe studii logitudinale prin care s-a evidenţiat relaţia clară dintre consumul de alimente nesănătoase şi sănătatea mintală.

Unul dintre aceste studii, desfăşurat pe parcursul a 6,2 ani, pe 8.964 de participanţi spanioli, a concluzionat că mâncarea de tip fast-food sau din patiserie creşte riscul de depresie(21). Evidenţele s-au bazat pe modificări cauzate prin inducerea de alterări experimentale asupra microbiotei intestinale şi prin efectul pre- şi probioticelor asupra funcţiei creierului şi a disfuncţiilor neuropsihiatrice.

Un alt studiu experimental din cadrul Departamentului de psihologie al Universităţii Oxford, desfăşurat de Johson şi Foster în anul 2018, a vizat legăturile dintre intestin, flora bacteriană şi creier(22). Acest experiment s-a bazat pe ipoteza posibilităţii manipulării comportamentale a organismului-gazdă de către microorganismele ce alcătuiesc microbiomul intestinal. În acest caz, comportamentul uman ar fi rezultanta manipulării microbiotei, astfel încât orice modificare la nivel de microorganisme produce efecte în sistemul neuroenteric prin intermediul comunicării dintre sistemele enterice şi cele nervoase(22). Mai specific, flora intestinală are capacitatea de a modula motilitatea intestinală prin intermediul metaboliţilor rezultaţi în urma fermentaţiei bacteriene, care ulterior influenţează producţia de serotonină prin intermediul nervului vag şi al neuronilor aferenţi(24).

Alte studii completează această ipoteză şi evidenţiază rolul microbiotei intestinale în metabolismul precursorului serotoninei, triptofanul, care trece bariera hematoencefalică şi intensifică secreţia de serotonină în sistemul nervos central(25).

Pe lângă modificarea comportamentului individual prin intermediul axei microbiotă-intestin-creier, microbiomul poate acţiona direct asupra sistemului imunitar, reducând răspunsurile inflamatoare din organism. Acest lucru a fost pus în evidenţă în anul 2017 de un grup de cercetători(26) care au desfăşurat un experiment pe şoareci de laborator, cărora le-au făcut transfer de fecale de la animale cu sindrom de colon iritabil. Rezultatul a fost un comportament anxios atunci când a avut loc un răspuns imunitar. Ca soluţie pentru stările anxioase şi depresive, cercetătorii au concluzionat că speciile bacteriene lactobacilii şi bifidobacteriile au un efect benefic, reducând simptomele(27). Studiile de laborator experimentale au demonstrat cum lactobacilii au favorizat interacţiunile sociale într-un grup de şoareci supuşi unor condiţii stresante. Acest lucru a fost posibil prin intervenţia bacteriilor asupra producţiei de oxitocină(28).

Toate aceste studii aduc la lumină şi elucidează ceea ce până nu demult era o problematică aflată sub semnul întrebării, respectiv modul în care microbiomul reuşeşte să influenţeze întreaga funcţionare a organismului uman. Prin intermediul neurotransmiţătorilor şi al sistemului imunitar, microbiota ajunge să influenţeze comportamentul organismului-gazdă, şi orice schimbare survenită la nivelul tipurilor sau al numărului de microorganisme intestinale, prin contaminare patogenică sau consum îndelungat de antibiotice, este asociată cu schimbări la nivelul comportamentului şi al funcţiilor cerebrale(29-31).

Concluzii

Microbiomul a devenit în ultimii ani, prin studiile observaţionale şi experimentale pe care evoluţia ştiinţifică le-a făcut posibile, punctul de cotitură în rezolvarea numeroaselor patologii medicale, precum anxietate, depresie, Alzheimer, obezitate şi probleme metabolice.

Conform recomandărilor făcute de experţi, dieta pare a fi cea mai rezonabilă intervenţie de prevenire a unor patologii cronice, prin menţinerea unui echilibru între populaţia microbiană intestinală, mai exact menţinerea stării de eubioză.

Recomandările oferite de experţii din cadrul con­sor­ţiului MyNewGut au în vedere nu doar cerinţele nutriţionale ale organismul uman, considerat organism-gazdă, cât şi pe cele ale microbiomului intestinal. Pentru menţinerea homeostaziei experţii au evidenţiat importanţa reducerii aportului în cantitate crescută de grăsimi şi proteine şi îmbogăţirea dietei cu fibrele dietetice, principalul „combustibil” al microbiotei intestinale.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Kramer P, Bressan P. Humans as superorganisms. How microbes, viruses, imprinted genes, and other selfish entities shape our behaviour. Perspect Psychol Sci. 2015; 10, 464-81.
  2. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012; 489, 220–230.
  3. Rampelli S, Microbiota and lifestyle interactions through the lifespan. Trends in Food Science & Technology. 2016; 57, 265–272.
  4. Bäckhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon JI. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science. 2005; 307, 1915-20.
  5. Konturek PC, Brzozowski T, Konturek SJ. Gut clock: implication of circadian rhythms in the gastrointestinaltract. J Physiol Pharmacol. 2011; 62,139-50.
  6. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science. 2005; 308, 1635-8.
  7. Bandín C, Scheer FA, Luque AJ, et al. Meal timing affects glucose tolerance, substrate oxidation and circadian-related variables: a randomized, crossover trial. Int J Obes (Lond). 2015; 39, 828-33.
  8. Hill MJ. Intestinal flora and endogenous vitamin synthesis. Eur J Cancer Prev. 1997; 6 (Suppl 1), S43-S45.
  9. Verbeke KA, Boobis AR, Chiodini A, et al. Towards microbial fermentation meta­bo­lites as markers for health benefits of prebiotics. Nutr Res Rev. 2015; 28, 42-66.
  10. Macfarlane GT, Gibson GR, Cummings JH. Comparison of fermentation reactions in different regions of the human colon. J Appl Bacteriol. 1992; 72, 57-64.
  11. Rowland IR. Toxicological implications of the normal microflora. In: Tannock GW (ed). Medical importance of the normal microflora. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers. 1999.
  12. Lutgendorff F, Akkermans LM, Söderholm JD. The role of microbiota and probiotics in stress-induced gastro-intestinal damage. Curr Mol Med. 2008; 8, 282-98.
  13. Yan F, Cao H, Cover TL, et al. Colon-specific delivery of a probiotic-derived soluble protein ameliorates intestinal inflammation in mice through an EGFR-dependent mechanism. J Clin Invest. 2011; 121, 2242-53.
  14. Cani PD, Possemiers S, Van de Wiele T, et al. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut. 2009; 58, 1091-103.
  15. Cario E, Gerken G, Podolsky DK. Toll-like receptor 2 controls mucosal inflammation by regulating epithelial barrier function. Gastroenterology. 2007; 132, 1359-13.
  16. Benítez-Páez A, Gómez del Pulgar EM, Sanz Y. The glycolytic versatility of bacteroides uniformis CECT 7771 and its genome response to oligo and polysaccharides. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2017; 7, 1-15.
  17. Gauffin Cano P, Bacteroides uniformis CECT 7771 ameliorates metabolic and immunological dysfunction in mice with high-fat-diet induced obesity. PLoS One. 2012; 7, 48-56.
  18. Simon GE, Obesity increases the incidence of psychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63, 824-830.
  19. Johnson KV, Foster KR. Why does the microbiome affect behaviour? Nature Reviews Microbiology. 2018; 1, 8-9.
  20. Olzer P. Diet, Microbiota and Emotional Behaviour, Otto Loewi Research Centre Medical University of Graz. 2018.
  21. Rao M, Gershon F. The bowel and beyond: the enteric nervous system in neurological disorders. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. 2016; 13(9):517.
  22. Forsythe P, Kunze WA. Voices from within: gut microbes and the CNS. Cellular and molecular life sciences. 2013; 70(1), 55-69.
  23. O’Mahony SM, Clarke G, Borre YE, Dinan TG, Cryan JF. Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis. Behavioural brain research. 2015; 277, 32-48.
  24. De Palma G, Lynch MD, Lu J, Dang VT. Deng Y, Jury J, Pinto-Sanchez MI. Transplantation of fecal microbiota from patients with irritable bowel syndrome alters gut function and behavior in recipient mice. Science Translational Medicine. 2017; 9(379), 22-24.
  25. Pinto-Sanchez MI, Hall  GB, Ghajar K, Nardelli A, Bolino C, Lau JT, Traynor J. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2017; 153(2), 448-459.
  26. Bharwani A, Mian MF, Surette MG, Bienenstock J, Forsythe P. Oral treatment with Lactobacillus rhamnosus attenuates behavioural deficits and immune changes in chronic social stress. BMC Medicine. 2017; 15(1),7.
  27. Johnson KV, Foster KR, Why does the microbiome affect behaviour? Nature Reviews Microbiology. 2018; 1, 3-8.
  28. Hess Al, Larsen Lh, Udesen Pb, Sanz Y, Larsen Tm, Dalgaard LT. Levels of circulating miR-122 are associated with weight loss and metabolic syndrome, Obesity (Silver Spring). 2020; 28, 493-501.
  29. Gómez Del Pulgar EM, Benítez-Páez A, Sanz Y. Safety assessment of Bacteroides uniformis CECT 7771, a symbiont of the gut microbiota in infants. Nutrients. 2020; 12, 343-350.
  30. Hess AL, Benítez-Páez A, Blædel T, Larsen LH, Iglesias JR, Madera C, Sanz Y, Larsen TM. The effect of inulin and resistant maltodextrin on weight loss during energy restriction: a randomised, placebo-controlled, double-blinded intervention. Eur J Nutr . 2019; 59, 143-155.
  31. Delzenne NM, Olivares M, Neyrinck AM, Beaumont M, Kjølbæk L, Larsen TM, Benítez-Páez A, Romaní-Pérez M, Garcia-Campayo V, Bosscher D, Sanz Y, van der Kamp JW. Nutritional interest of dietary fiber and prebiotics in obesity: Lessons from the MyNewGut consortium. Clinical Nutrition. 2019; 38, 215-232.

Articole din ediţiile anterioare

ALTĂ ÎNTREBARE | Ediţia 3 117 / 2017

Este normal ca medicina de familie să primească doar 6% din bugetul alocat sănătăţii?

Cătălin Petrencic

Evoluția bugetului alocat asistenței medicale primare din bugetul Fondului Național Unic de Asigurări Sociale de Sănătate:

19 mai 2017
INTERDISCIPLINARE | Ediţia 2 / 2016

Intoleranţa alimentară: testele IgG4 specifice pentru intoleranţele alimentare nu trebuie recomandate

Andreea Ioana Popescu

În ultimii ani, în ţara noastră, la fel ca în numeroase alte ţări în Europa şi în lume, au apărut mai multe teste de laborator bazate pe dozarea de...

06 februarie 2016