Rolul biochimiei și biodisponibilităţii compușilor activi în eficienţa terapiei neuropsihiatrice

Introducere

Tulburările neuropsihiatrice constituie o provocare majoră pentru sănătatea publică globală, fiind caracterizate prin mecanisme etiologice multifactoriale și manifestări clinice variate, aspecte care îngreunează atât diagnosticul, cât și abordarea terapeutică. Potrivit estimărilor Organizației Mondiale a Sănătății din 2023, aproximativ un miliard de persoane – echivalentul unei persoane din opt la nivel mondial – trăiesc cu o tulburare de sănătate mintală. Această povară a fost accentuată de efectele pandemiei de COVID-19, de instabilitatea sociopolitică și de persistența inegalităților în accesul la servicii medicale⁽¹⁾. Tulburări precum depresia majoră, patologiile anxioase, tulburarea bipolară și schizofrenia contribuie semnificativ la povara globală a dizabilității, fiind responsabile pentru peste 14% din anii de viață trăiți cu dizabilitate (YLD), standardizați pe vârstă. Această contribuție evidențiază atât evoluția frecvent cronică a acestor afecțiuni, cât și impactul lor major asupra funcționalității și calității vieții⁽²⁾. Dincolo de suferința individuală, aceste tulburări presupun costuri sociale semnificative, incluzând cheltuieli medicale crescute, pierderi de productivitate și scăderea calității vieții^(3,4). Farmacologia medicamentelor implică studiul mai multor domenii esențiale, inclusiv farmacocinetica, farmacodinamica și farmacogenomica. Farmacocinetica se referă la modul în care medicamentele sunt absorbite, distribuite, metabolizate și eliminate de organism. Farmacodinamica descrie modul în care medicamentele interacționează cu receptorii lor țintă pentru a produce un efect fiziologic. Farmacogenomica studiază modul în care structura genetică a unui pacient poate influența răspunsul la medicație.

După administrare, un medicament parcurge mai multe etape biologice esențiale care condiționează efectul terapeutic. În primul rând, substanța activă trebuie absorbită și să atingă circulația sistemică, indiferent de calea de administrare – orală, parenterală, inhalatorie sau alte căi. Ulterior, aceasta se distribuie către țesuturile și structurile-țintă, unde interacțiunea cu receptorii specifici generează răspunsul farmacodinamic dorit. În etapele finale, medicamentul este metabolizat, predominant hepatic, și eliminat în principal pe cale renală sau biliară.

Din perspectivă clinică, aceste procese farmacocinetice au implicații directe asupra eficacității tratamentului, a profilului de siguranță și a individualizării terapiei. O absorbție deficitară poate compromite atingerea concentrațiilor terapeutice, o distribuție neuniformă poate influența apariția reacțiilor adverse, iar variațiile metabolizării sau eliminării pot modifica atât răspunsul clinic, cât și riscul de acumulare sau toxicitate. În acest context, înțelegerea parametrilor farmacocinetici devine relevantă nu doar pentru dezvoltarea medicamentelor, ci și pentru optimizarea deciziilor terapeutice în practica medicală. De asemenea, dacă metabolizarea este prea rapidă sau prea lentă, medicamentul poate deveni ineficient sau se poate acumula la niveluri periculoase.

Un concept important valabil și pentru medicația neurologică/psihiatrică este indicele terapeutic, care reprezintă o măsură a siguranței și eficacității unui medicament. Acesta se calculează ca raport între doza eficientă (ED50) și doza toxică (TD50). Un indice terapeutic ridicat sugerează un profil de siguranță mai favorabil, reflectând o diferență mai mare între dozele capabile să producă efectul terapeutic și cele asociate cu toxicitate. În schimb, medicamentele cu fereastră terapeutică îngustă, cum sunt anumiți agenți chimioterapici, impun monitorizare atentă și ajustarea riguroasă a dozelor pentru limitarea riscului de reacții toxice⁽⁵⁾.

Profilul farmacocinetic al medicamentelor psihotrope – incluzând absorbția, distribuția, metabolizarea și eliminarea – prezintă variații importante atât între diferite clase terapeutice, cât și interindividual, influențând semnificativ răspunsul clinic. Integrarea acestor particularități în decizia terapeutică este esențială pentru o prescriere rațională în psihiatrie și pentru reducerea riscului de interacțiuni medicamentoase cu potențial nociv.

În practica clinică, răspunsul la antipsihotice, antidepresive și anxiolitice este marcat de o eterogenitate considerabilă, observată atât între pacienți, cât și la același pacient în momente diferite, ceea ce explică necesitatea ajustărilor terapeutice succesive până la identificarea unui regim eficient. Deși unele metaanalize indică o relativă consistență a efectelor medii ale tratamentului, datele la nivel individual evidențiază o variabilitate importantă, unii pacienți obținând beneficii substanțiale, alții prezentând răspuns limitat sau chiar agravarea simptomatologiei. Variabilitatea răspunsului terapeutic reprezintă una dintre principalele provocări în psihofarmacologie. În cazul antidepresivelor, datele clinice arată că doar aproximativ jumătate dintre pacienții cu depresie obțin răspuns la tratamentele de primă linie, în timp ce remisiunea completă este atinsă de o proporție mai redusă. Răspunsul la diferite clase de antidepresive nu este uniform, unele date sugerând o variabilitate mai mare pentru agenții cu acțiune noradrenergică în comparație cu inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei. Totodată, factori precum severitatea episodului depresiv, anxietatea asociată și absența ameliorării precoce s-au corelat cu probabilitatea unui răspuns terapeutic redus. La acestea se adaugă influența farmacogeneticii, în special polimorfismele enzimelor CYP2C19 și CYP2D6, considerate determinanți majori ai diferențelor individuale privind eficacitatea și tolerabilitatea tratamentului.

O eterogenitate similară este observată și în cazul terapiei antipsihotice. În schizofrenie, răspunsul clinic variază substanțial, unii pacienți obținând beneficii importante, în timp ce alții prezintă răspuns limitat sau rezistență terapeutică persistentă, inclusiv în stadiile precoce ale psihozei. Variabilitatea este evidentă nu doar în eficacitate, ci și în profilul reacțiilor adverse, în special în ceea ce privește efectele metabolice și endocrine, precum creșterea ponderală sau modificările prolactinei. De asemenea, relația doză-răspuns nu urmează întotdeauna un model liniar, ceea ce susține necesitatea unei abordări individualizate, în detrimentul strategiilor terapeutice standardizate.

În cazul anxioliticelor, deși eficacitatea este bine documentată, magnitudinea răspunsului diferă considerabil între pacienți și între clase farmacologice. Această variabilitate este influențată de factori multipli, inclusiv particularități metabolice individuale, comorbidități somatice sau psihiatrice și caracteristicile biologice ale pacientului, subliniind din nou importanța personalizării tratamentului.

Variabilitatea răspunsului terapeutic în psihiatrie este determinată de interacțiunea complexă a unor factori biologici, clinici și de mediu. Un rol important le revine factorilor genetici, în special variațiilor genelor care codifică enzimele sistemului CYP450, acestea influențând viteza metabolizării și, implicit, expunerea la medicament, cu impact asupra eficacității și riscului de reacții adverse. Vârsta constituie un alt determinant relevant, pacienții vârstnici prezentând frecvent modificări farmacocinetice asociate cu clearance redus și cu susceptibilitate crescută la toxicitate.

De asemenea, particularitățile biologice și neurochimice ale afecțiunii pot modula răspunsul la tratament, iar factorii de mediu și stilul de viață – inclusiv dieta, fumatul sau calitatea somnului – pot influența semnificativ efectele terapeutice. În plus, polimedicația reprezintă o sursă majoră de variabilitate, prin potențiale interacțiuni medicamentoase capabile să modifice concentrațiile plasmatice și profilul de răspuns al tratamentelor psihiatrice.

Această eterogenitate a răspunsului clinic susține tranziția către o abordare de medicină personalizată, care poate integra farmacogenomica și monitorizarea terapeutică a medicamentelor (therapeutic drug monitoring; TDM). O astfel de strategie urmărește depășirea modelului empiric de tip trial-and-error și orientarea tratamentului pe baza mecanismelor individuale care condiționează atât lipsa de răspuns, cât și vulnerabilitatea la reacții adverse⁽⁶⁾.

Mecanismele biochimice ale medicației neuropsihiatrice

Medicația neuropsihiatrică își exercită efectele terapeutice prin interacțiuni biochimice complexe care modulează sistemele de neurotransmițători, activitatea receptorilor și căile de semnalizare intracelulară. Dincolo de simpla idee de „corectare a dezechilibrelor chimice”, aceste medicamente influențează funcționarea dinamică a circuitelor neuronale și induc modificări adaptative, inclusiv la nivelul plasticității sinaptice și expresiei genice.

Acțiunea lor se bazează în principal pe reglarea unor neurotransmițători esențiali – dopamina, serotonina, norepinefrina, acidul gama-aminobutiric (GABA) și glutamatul – care sunt implicați în controlul dispoziției, cogniției, percepției și comportamentului.

1. Antipsihoticele

Antipsihoticele sunt utilizate în principal în tratamentul schizofreniei și al tulburării bipolare. Mecanismul lor central constă în modularea neurotransmisiei dopaminergice, în special prin acțiunea asupra receptorilor dopaminergici D2.

Antipsihoticele de primă generație (tipice) prezintă o afinitate crescută pentru receptorii D2, reducând eficient simptomele pozitive, precum halucinațiile și delirurile. Totuși, blocarea intensă a dopaminei la nivelul căii nigrostriatale este asociată cu apariția efectelor adverse extrapiramidale.

Antipsihoticele de a doua generație (atipice) acționează ca antagoniști serotonină-dopamină, având afinitate crescută pentru receptorii serotoninergici 5-HT2A și moderată pentru receptorii D2. Această acțiune duală contribuie la un profil mai bun de tolerabilitate și la eficiență asupra simptomelor negative.

Un mecanism particular este întâlnit la aripiprazole, care acționează ca agonist parțial al receptorilor D2, stabilizând sistemul dopaminergic: stimulează receptorii când nivelul dopaminei este scăzut și îi blochează când acesta este crescut.

2. Antidepresivele

Antidepresivele sunt utilizate în tratamentul depresiei și al tulburărilor anxioase, având ca mecanism principal creșterea disponibilității sinaptice a monoaminelor.

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), precum fluoxetine, blochează recaptarea serotoninei, crescând concentrația acesteia în fanta sinaptică. Inhibitorii recaptării serotoninei și norepinefrinei (SNRI), cum este venlafaxina, acționează asupra ambilor neurotransmițători.

Antidepresivele triciclice (TCA), precum amitriptilina și nortriptilina, influențează atât sistemul serotonergic, cât și pe cel noradrenergic, dar sunt asociate cu mai multe efecte adverse.

Este important de menționat că efectul clinic al antidepresivelor nu este imediat, ci apare după săptămâni, implicând adaptări neuronale, desensibilizarea autoreceptorilor și creșterea factorilor neurotrofici, precum BDNF.

3. Medicamente cu efect de reglare a dispoziției

Stabilizatorii de dispoziție sunt esențiali în tratamentul tulburării bipolare, acționând prin mecanisme intracelulare complexe.

Litiul modulează căile de semnalizare intracelulară prin inhibarea glicogen-sintetazei kinazei-3 (GSK-3) și a metabolismului inozitolului, contribuind la stabilizarea activității neuronale și având efecte neuroprotectoare.

Acidul valproic crește neurotransmisia GABAergică prin inhibarea degradării GABA, dar acționează și asupra canalelor ionice și a mecanismelor epigenetice.

4. Anxioliticele

Anxioliticele reduc excitabilitatea neuronală, în principal prin potențarea sistemului GABAergic.

Benzodiazepinele amplifică efectul GABA asupra receptorilor GABA-A, determinând un efect inhibitor crescut asupra sistemului nervos central.

Pregabalin, deși este analog structural al GABA, nu acționează direct pe receptorii GABA, ci se leagă de subunitățile canalelor de calciu voltaj-dependente, reducând eliberarea neurotransmițătorilor excitatori.

5. Mecanisme emergente și neuroplasticitate

Cercetările recente evidențiază rolul altor sisteme neurotransmițătoare și al plasticității neuronale în efectele medicației psihotrope.

Modularea glutamatului, principalul neuro­trans­mi­ță­tor excitator, este implicată în tratamentul tulburărilor afective și psihotice. De exemplu, lamotrigina reduce eliberarea glutamatului.

Unele substanțe psihedelice acționează prin activarea receptorilor 5-HT2A, promovând neuroplasticitatea și reorganizarea circuitelor neuronale, în special la nivelul cortexului prefrontal.

În plus, anumite antipsihotice, precum olanzapina, interacționează cu receptori histaminergici, serotoninergici și muscarinici, fiind asociate cu efecte metabolice semnificative, precum creșterea în greutate și alterarea metabolismului glucidic.

La nivel molecular, unele medicamente pot induce modificări epigenetice, inclusiv metilarea ADN-ului, contribuind la efectele lor terapeutice pe termen lung.

Structura chimică și neurobiologia medicamentelor neuropsihiatrice

Bariera hematoencefalică (BHE) este formată dintr-un monostrat de celule endoteliale (EC) situat între sânge și sistemul nervos central (SNC), care contribuie la menținerea homeostaziei structurale și funcționale a creierului. Structura BHE interacționează cu pericitele perivasculare, celulele microgliale, astrocitele și neuronii, care împreună formează unitățile neurovasculare⁽⁷⁾. În mod notabil, permeabilitatea BHE este – în parte – o funcție a transcitozei endoteliale reglate de pericite. Bariera hematoencefalică este formată dintr-o rețea de celule endoteliale strâns conectate prin sisteme complexe de joncțiuni, alcătuite din proteine transmembranare de tip joncțiuni strânse (tight junctions; TJ), inclusiv molecule de adeziune joncțională (JAM), molecule de adeziune selective pentru celulele endoteliale, ocludine și claudine⁽⁸⁾. Bariera hematoencefalică este alcătuită dintr-un monostrat de celule endoteliale localizat la interfața dintre circulația sanguină și sistemul nervos central, având un rol esențial în menținerea homeostaziei structurale și funcționale a creierului. Această structură nu funcționează izolat, ci interacționează strâns cu pericitele perivasculare, astrocitele, celulele microgliale și neuronii, elemente care, împreună, formează unitatea neurovasculară. Permeabilitatea BHE este parțial dependentă de reglarea transcitozei la nivel endotelial, un proces influențat semnificativ de prezența pericitelor.

Din punct de vedere structural, BHE este caracterizată de un strat continuu de celule endoteliale conectate prin complexe de joncțiuni intercelulare strânse (tight junctions), care includ proteine transmembranare precum ocludinele, claudinele, moleculele de adeziune joncțională și moleculele de adeziune endotelială selectivă, toate contribuind la controlul strict al permeabilității paracelulare.

Această barieră cu permeabilitate selectivă permite difuzia pasivă a anumitor gaze, a apei și a moleculelor liposolubile, proces esențial pentru desfășurarea eficientă a funcțiilor neuronale⁽⁹⁾. Structura chimică și lipofilicitatea medicamentelor neuropsihiatrice reprezintă factori determinanți principali ai capacității acestora de a traversa bariera hematoencefalică, deoarece influențează posibilitatea moleculelor de a difuza pasiv prin membranele endoteliale bogate în lipide ale sistemului nervos central. Moleculele mici, lipofilice și neionizate (de obicei

Influența structurii chimice asupra traversării barierei hematoencefalice

Capacitatea unui medicament de a ajunge la nivelul sistemului nervos central depinde în mod esențial de proprietățile sale chimice și fizico-chimice.

Masa moleculară

Moleculele cu dimensiuni reduse, având o masă moleculară sub 400-500 daltoni, traversează mai ușor bariera hematoencefalică. În schimb, moleculele mari și voluminoase au o permeabilitate redusă, ceea ce limitează accesul lor la nivel cerebral.

Legături de hidrogen și polaritate

Numărul de donori (HBD) și acceptori (HBA) de legături de hidrogen influențează semnificativ lipofilicitatea moleculei. Cu cât acești parametri sunt mai reduși, cu atât crește capacitatea de difuzie pasivă prin membranele lipidice.

De asemenea, o suprafață polară topologică (TPSA) crescută este, în general, asociată cu o penetrare redusă la nivelul BHE, deoarece reduce lipofilicitatea globală a moleculei.

Gradul de ionizare

Forma ionizată a medicamentelor la pH fiziologic traversează cu dificultate structurile lipidice ale BHE. În schimb, formele neionizate sunt mai lipofile și pătrund mai ușor în sistemul nervos central.

Rigiditatea moleculară

O rigiditate structurală mai mare a moleculei poate favoriza, în anumite cazuri, traversarea barierei hematoencefalice, printr-o conformație mai stabilă și mai favorabilă interacțiunii cu membranele biologice.

Aspecte esențiale în administrarea medicamentelor neuropsihiatrice

Strategia de tip promedicament (prodrug)

Pentru a crește penetrarea la nivel cerebral, unele substanțe hidrofile pot fi transformate în derivați mai lipofili (promedicamente). Acestea traversează mai ușor BHE, urmând să fie ulterior activate metabolic în forma activă.

Un exemplu clasic este conversia morfinei în heroină, compus mai lipofilic, care traversează rapid bariera hematoencefalică și ajunge în creier într-un timp mai scurt.

Transportori de eflux

Deși lipofilicitatea facilitează pătrunderea în sistemul nervos central, multe substanțe sunt substrat pentru pompe de eflux, precum glicoproteina P (P-gp). Aceasta are rolul de a transporta activ medicamentele din creier înapoi în circulația sistemică, reducând astfel concentrația lor cerebrală și eficiența terapeutică.

Excepții și transport activ

Nu toate moleculele mari sunt excluse de la traversarea BHE. Unele pot utiliza mecanisme de transport activ, cum ar fi transportul mediat de receptori (receptor-mediated transport; RMT).

Aceste mecanisme pot fi exploatate terapeutic prin conjugarea medicamentelor cu liganzi specifici, dezvoltând așa-numitele sisteme de tip „cal troian molecular”, care permit transportul țintit al substanțelor active în creier⁽⁹⁾.

În general, cele mai eficiente medicamente cu acțiune centrală sunt molecule mici, lipofilice și cu potențial redus de formare a legăturilor de hidrogen, caracteristici care maximizează difuzia pasivă prin bariera hematoencefalică.

Biodisponibilitatea și absorbția medicamentelor neuropsihiatrice

Aspecte-cheie ale absorbției și biodisponibilității

Rata de absorbție: majoritatea medicamentelor neu­ro­psihiatrice sunt absorbite în 1-6 ore după administrarea orală.

Interval de biodisponibilitate: biodisponibilitatea sistemică este foarte variabilă, situându-se între 5% și aproape 100%, multe medicamente (de exemplu, antipsihoticele tipice) având un efect de prim pasaj hepatic important, care reduce biodisponibilitatea la aproximativ 10-70%.

Distribuție: medicamentele sunt în general puternic legate de proteinele plasmatice (>90%) și prezintă un volum de distribuție mare (~10-50 L/kg), ceea ce indică o acumulare semnificativă în țesuturi.

Metaboliți activi: multe medicamente psihotrope sunt metabolizate hepatic în compuși activi care continuă să acționeze asupra SNC – de exemplu, risperidona este transformată în paliperidonă.

Factori care influențează biodisponibilitatea

Metabolismul de prim pasaj: metabolizarea hepatică extensivă prin enzimele CYP450 reduce cantitatea de medicament activ care ajunge în circulația sistemică.

Interacțiuni medicamentoase (DDI): utilizarea concomitentă a altor substanțe (de exemplu, carbamazepină, fenitoină sau valproat) poate să modifice concentrațiile serice, necesitând monitorizare terapeutică.

Factori individuali: vârsta, funcția renală, sănă­ta­tea hepatică și chiar sexul (femeile tind să aibă o bio­dis­po­ni­bilitate mai mare și o eliminare mai lentă) in­flu­en­țea­ză semnificativ nivelurile medicamentoase.

Efectul alimentelor: deși unele medicamente nu sunt influențate, altele prezintă variații ale absorbției în funcție de alimentație; de exemplu, unele antipsihotice au concentrații crescute după mese.

Exemple de medicamente

• Alprazolam: absorbit rapid, cu biodisponibilitate de 80-100%.
• Quetiapină: absorbită rapid, cu biodisponibilitate orală apropiată de 100%, dar supusă metabolismului de prim pasaj.
• Haloperidol/olanzapină: absorbite rapid și complet, cu biodisponibilitate orală de aproximativ 60%.
• Fluoxetină: absorbită extensiv, dar metabolismul de prim pasaj reduce biodisponibilitatea sub 90%.

Sisteme avansate de administrare

Pentru a depăși biodisponibilitatea scăzută și a îmbunătăți țintirea cerebrală, sunt dezvoltate metode avansate de administrare, inclusiv:

• Nanoparticule – utilizate pentru îmbunătățirea solubilității și livrarea țintită (de exemplu, nanoparticule lipidice solide).
• Administrare nazală către creier (N2B) – ocolește bariera hematoencefalică prin nervii olfactiv și trigeminal.
• Forme depot (depozit) – injecții antipsihotice cu eliberare prelungită pentru menținerea unor concentrații stabile.

Absorbția și biodisponibilitatea reprezintă factori farmacocinetici esențiali care determină eficiența clinică a medicamentelor neuropsihiatrice. Deși majoritatea acestor substanțe prezintă o absorbție gastrointestinală bună, biodisponibilitatea lor este frecvent variabilă din cauza metabolismului de prim pasaj, a interacțiunilor medicamentoase și a particularităților individuale ale pacientului. În final, cantitatea de medicament care ajunge în circulația sistemică și ulterior traversează bariera hematoencefalică influențează direct răspunsul terapeutic, subliniind importanța acestor procese în optimizarea tratamentului neuropsihiatric⁽¹⁰⁾.

Corelația dintre biodisponibilitate și efect clinic. Implicații pentru farmacist și medic

Biodisponibilitatea medicamentelor neuropsihiatrice – definită ca viteza și gradul în care substanța activă ajunge în circulația sistemică – este un determinant important, deși nu singurul, al eficacității clinice⁽¹¹⁾. Biodisponibilitatea scăzută sau inconsistentă conduce frecvent la eficacitate terapeutică redusă, la o rată mai mare a efectelor adverse și la o aderență scăzută a pacientului la tratament, în special deoarece medicamentele psihotrope trebuie să traverseze bariera hematoencefalică pentru a ajunge la țintele din sistemul nervos central. Același medicament poate avea efecte diferite deoarece fiecare pacient are un metabolism diferit, influențat de factori genetici, de funcția hepatică și de interacțiunile cu alte medicamente. De asemenea, variațiile în permeabilitatea barierei hematoencefalice și în sensibilitatea receptorilor din creier contribuie la răspunsuri clinice diferite. În acest context, optimizarea tratamentului necesită o abordare individualizată, bazată pe titrarea progresivă a dozelor și pe ajustări personalizate în funcție de eficacitate și tolerabilitate. Astfel, strategiile de dozare adaptate pacientului contribuie la maximizarea beneficiului terapeutic, reducerea efectelor adverse și la îmbunătățirea aderenței la tratament. Farmacistul are un rol-cheie în acest proces, contribuind la consilierea pacientului psihiatric privind administrarea corectă, importanța aderenței și recunoașterea reacțiilor adverse. De asemenea, farmacistul este implicat activ în identificarea și prevenirea interacțiunilor medicamentoase care pot modifica biodisponibilitatea și efectul clinic al tratamentului. Prin monitorizare atentă și colaborare interdisciplinară, farmacistul poate susține personalizarea terapiei, îmbunătățind eficacitatea și siguranța tratamentului neuropsihiatric.

Concluzii

Pacientul psihiatric, indiferent de diagnostic, trebuie considerat un pacient fragil, care necesită o atenție deosebită atât din partea medicului, cât și a farmacistului. Dincolo de patologie, el trebuie privit în primul rând ca un om aflat într-o nevoie reală de sprijin, înțelegere și îngrijire, nu prin prisma stigmatizării.

În acest context, managementul terapiei neuropsihiatrice implică mai mult decât simpla prescriere sau eliberare a medicamentelor. Lipsa monitorizării, a titrării corecte și a ajustărilor individualizate, precum și neglijarea comorbidităților pot transforma medicația dintr-un instrument terapeutic într-un factor de risc major pentru pacient.

Prin urmare, este esențial ca medicul și farmacistul să colaboreze activ, să acorde o atenție constantă particularităților fiecărui caz și să integreze consilierea pacientului în actul terapeutic. O abordare personalizată, empatică și responsabilă contribuie semnificativ la creșterea eficacității tratamentului și la protejarea pacientului psihiatric de riscurile asociate unei terapii neadecvate.

Autor corespondent:  istratem.bogdan@yahoo.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.