Tromboza venoasă asociată cancerului: actualităţi în anticoagularea pacientului oncologic

Introducere

Tromboembolismul venos (TEV) la pacienții cu cancer este un fenomen frecvent, multifactorial, care implică interacțiunea dintre celulele tumorale, sistemul de coagulare și endoteliul vascular. Conform datelor actuale, riscul de TEV este de până la șase ori mai mare la pacienții cu cancer comparativ cu populația generală, iar anumite tipuri tumorale (pancreatic, pulmonar, gastric, hematologic) se asociază cu o incidență încă și mai ridicată⁽⁵⁾.

Pe fondul progresului remarcabil al terapiilor onco­lo­gi­ce, a apărut o nevoie stringentă de reevaluare a strategiilor de profilaxie și tratament ale TEV. Studiile clinice recente și ghidurile internaționale converg către o abordare personalizată, care să țină cont de tipul tumorii, tratamentele administrate, comorbiditățile asociate și de riscul hemoragic al pacientului^(2,4,10).

1. Patofiziologia trombozei asociate cancerului

Tromboembolismul venos în context oncologic este rezultatul unei triade patogenice complexe: hipercoagulabilitate, stază venoasă și afectare endotelială – cunoscută sub numele de triada Virchow. În cazul pacienților oncologici, această triadă este accentuată prin mecanisme suplimentare care includ:

• secreția de procoagulanți de către celulele tumorale, cum ar fi factorul tisular (TF), cancer procoagulant protein și microparticule procoagulante⁽⁶⁾;
• activarea trombocitelor și eliberarea de substanțe vasoactive (ex.: tromboxan A2), care agravează hipercoagulabilitatea⁽³⁾;
• inflamația cronică indusă de cancer, care duce la acti­va­rea citokinelor (IL-6, TNF-a), alterarea funcției en­do­te­liale și la creșterea expresiei moleculelor de ade­ziu­ne (ICAM-1, VCAM-1)^(3,7);
• interacțiunea dintre chimioterapia citotoxică și endoteliul vascular, care contribuie la deteriorarea vaselor și la activarea plachetară.

În plus, unele linii celulare tumorale, precum cele din cancerul pancreatic sau gastric, au o expresie crescută a factorilor procoagulanți, explicând incidența mai mare a TEV în aceste tipuri tumorale⁽⁶⁾. Pe fondul acestor mecanisme, staza venoasă este agravată de imobilizarea pacienților sau de compresia venoasă exercitată de masa tumorală, iar afectarea endotelială este accelerată de radioterapie, cateterele venoase centrale și de infecțiile intercurente.

2. Evaluarea riscului trombotic

Evaluarea riscului trombotic este un pas esențial în decizia de a iniția tratament anticoagulant profilactic sau terapeutic.

Dezvoltat în 2008⁽¹⁾, rămâne cel mai validat instrument clinic și este recomandat de majoritatea ghidurilor internaționale (ESC⁽⁴⁾, ASH⁽³⁾, IC-OS⁽¹⁰⁾) pentru stratificarea riscului de TEV la pacienții cu cancer. Acesta include următorii parametri:

• tipul cancerului
• hemoglobina
• trombocite >350.000/mm³
• leucocite >11.000/mm³
• indicele de masă corporală (IMC) >35 kg/m².
• Un scor ≥2 indică risc trombotic înalt.

Limite și instrumente complementare

Totuși, acest scor are limitări, în special la pacienții cu tumori hematologice sau sub tratamente oncologice moderne (ex.: imunoterapie). De aceea, ghidurile mai recente propun instrumente complementare:

• Vienna Cancer and Thrombosis Score – include biomarkeri precum D-dimerii și P-selectina⁽⁶⁾;
• COMPASS-CAT Score – integrează factori clinici și terapeutici (tratament hormonal, antecedente TEV, IMC, insuficiență cardiacă etc.);
• ONKOTEV – scor simplificat, validat în studii europene, recomandat pentru profilaxia personalizată în ambulatoriu.

Ghidul IC-OS (2023)⁽¹⁰⁾ recomandă utilizarea combinată a scorurilor clinice și a biomarkerilor (D-dimeri, CRP), integrându-le în algoritmul decizional. Unii autori propun chiar utilizarea inteligenței artificiale (IA) și a modelelor de predicție bazate pe machine learning pentru a crește acuratețea în practica curentă⁽¹²⁾.

3. Evaluarea riscului trombotic

Evaluarea riscului trombotic este un pas esențial în decizia de a iniția tratament anticoagulant profilactic sau terapeutic. Scorul Khorana, dezvoltat în 2008⁽¹⁾, rămâne cel mai validat instrument clinic și este recomandat de majoritatea ghidurilor (ESC⁽⁴⁾, ASH⁽³⁾, IC-OS⁽¹⁰⁾) pentru stratificarea riscului de tromboembolism venos (TEV) la pacienții cu cancer. Scorul include: tipul cancerului, hemoglobina 350.000/mm³, leucocite >11.000/mm³ și indicele de masă corporală (IMC) >35 kg/m². Un scor ≥2 indică risc trombotic înalt.

Totuși, acest scor are limitări, în special la pacienții cu tumori hematologice sau la cei cu terapie oncologică modernă (ex.: imunoterapie). De aceea, ghidurile mai re­cente propun instrumente complementare:

• Vienna Cancer and Thrombosis Score ia în considerare și biomarkeri precum D-dimerii și P-selectina⁽⁶⁾;
• COMPASS-CAT Score utilizează variabile clinice și terapeutice (tratamentul hormonal, antecedentele de TEV, IMC, insuficiența cardiacă etc.) și este util în ambulatoriu;
• ONKOTEV – scor simplificat, validat în studii europene, folosit pentru profilaxia personalizată în ambulatoriu.

Ghidul IC-OS 2023⁽¹⁰⁾ recomandă utilizarea combinată a scorurilor clinice cu evaluarea biomarkerilor (D-dimeri, CRP) și integrarea acestora în decizia terapeutică. Unii autori propun chiar utilizarea IA și a modelelor de predicție bazate pe machine learning pentru a crește acuratețea în prac­tica curentă⁽¹²⁾.

4. Alegerea anticoagulantului

Alegerea anticoagulantului la pacientul oncologic necesită o analiză complexă care să ia în considerare:

• tipul de cancer și localizarea acestuia;
• statusul renal și hepatic;
• statusul hematologic (ex.: trombocitopenie);
• interacțiunile medicamentoase;
• preferințele pacientului și accesul la terapie.

DOACs (apixaban, rivaroxaban, edoxaban) sunt preferate în absența contraindicațiilor datorită administrării orale, profilului farmacologic stabil și eficacității demonstrate în studii precum SELECT-D⁽⁹⁾, Hokusai VTE Cancer⁽¹¹⁾ și CARAVAGGIO⁽⁸⁾.

Cu toate acestea, DOACs nu sunt recomandate:

• la pacienții cu cancer gastrointestinal superior (gastric, esofagian, duodenal) – risc crescut de hemoragii oculte sau manifeste;
• în boala renală cronică avansată (clearance
• la pacienții cu interacțiuni farmacologice majore (inhibitori puternici ai CYP3A4 sau P-gp). HGMM (ex.: enoxaparină, dalteparină) rămân standardul la pacienții cu risc hemoragic crescut, cu trombocitopenie (trombocite <50.000/mm³), cu malabsorbție sau în context perioperatoriu.

Ele sunt, de asemenea, preferate la pacienții fragili (frail patients), cu instabilitate hemodinamică, sarcopenie avan­sată sau risc crescut de interacțiuni medicamentoase.

Trombocitopenia reprezintă o provocare clinică majoră. Ghidurile recomandă:

• dacă trombocitele >50.000/mm³ – anticoagulare completă cu doză terapeutică;
• dacă trombocitele sunt între 25.000 și 50.000/mm³ – se consideră ajustarea dozei (ex.: HBPM în doză intermediară);
• dacă trombocitele <25.000/mm³ – se evită anticoagularea, cu excepția cazurilor cu risc vital, unde se adminis­trează transfuzie plachetară concomitent.

La pacienții cu boală renală cronică stadiul 4-5, HBPM cu ajustarea dozei sau fondaparinux (cu monitorizare atentă) sunt preferate, în timp ce DOACs trebuie evitate.

Pentru pacienții fragili, se prioritizează anticoagularea injectabilă, doze individualizate și supraveghere clinică intensificată.

În concluzie, selecția anticoagulantului este un exer­ci­țiu de echilibru între eficacitate și siguranță, cu accent pe adap­ta­rea tratamentului la profilul biologic și funcțional al pacientului oncologic.

Urmărirea pacienților tratați cu HBPM trebuie să fie ri­gu­roasă, în special la categoriile vulnerabile precum pa­cien­ții cu insuficiență hepatică, cei cu obezitate sau fragili.

În insuficiența hepatică moderată până la severă, se recomandă monitorizarea atentă a factorilor de coagulare (TP, INR), a transaminazelor și a clearance-ului de medicament, întrucât metabolismul hepatic afectat poate crește riscul hemoragic.

La pacienții obezi, doza de HBPM trebuie ajustată în funcție de greutatea corporală reală, cu posibila utilizare a mo­nitorizării activității anti-Xa pentru a asigura o expu­nere terapeutică adecvată.

De asemenea, la acești pacienți este importantă evaluarea funcției renale (creatinină, clearance estimat), având în vedere redistribuția volumului și potențiala acumulare medicamentoasă.

Pentru pacienții fragili, urmărirea trebuie să includă:

• hemogramă săptămânală în prima lună (apoi lunar);
• monitorizarea funcției renale și hepatice (la inițiere, apoi la fiecare trei luni);
• evaluarea clinică a toleranței la tratament – echimoze, hemoragii, fatigabilitate;
• eventual, ecografie abdominală sau RMN, pentru suspi­ciuni de hemoragii interne neexprimate clinic.

Acești pași permit ajustarea rapidă a tratamentului și prevenirea complicațiilor severe în grupurile cu risc cres­cut. Este un exercițiu de echilibru între eficacitate și si­gu­ranță, cu accent pe adaptarea tratamentului la profilul biologic și funcțional al pacientului oncologic.

5. Durata tratamentului anticoagulant

Durata tratamentului anticoagulant în cancer trebuie să țină cont de activitatea tumorală, răspunsul terapeutic și riscul de recidivă. Ghidurile recomandă:

• O durată minimă de trei-șase luni de anticoagulare activă, urmată de reevaluare periodică. Continuarea tratamentului atât timp cât cancerul este activ sau pacientul se află sub terapie sistemică.
• Reevaluare la fiecare trei luni pentru ajustarea dozei, alegerea moleculei sau întreruperea tratamentului, dacă riscul trombotic a scăzut.

Studiile Hokusai-VTE Cancer⁽¹¹⁾ și SELECT-D⁽⁹⁾ au arătat că prelungirea tratamentului cu DOACs scade semnificativ recurența TEV, însă crește ușor riscul de hemoragie majoră, ceea ce subliniază necesitatea unei selecții riguroase

6. Strategii de urmărire și multidisciplinaritate

Monitorizarea pacientului oncologic anticoagulat trebuie să fie proactivă, incluzând^(10,12):

• reevaluări clinice regulate (la trei luni, apoi la șase luni);
• verificarea funcției hepatice și renale;
• supravegherea complicațiilor hemoragice sau trombotice;
• colaborare între oncolog, hematolog, cardiolog, medic internist și farmacolog clinic.

IC-OS⁽¹⁰⁾ încurajează dezvoltarea de „cardio-onco-throm­bosis clinics” – structuri dedicate pentru gestionarea integrată a pacienților cu risc trombotic oncologic.

În acest context, rolul echipei multidisciplinare este crucial nu doar în inițierea terapiei, ci și în ajustarea continuă, educarea pacientului și prevenirea complicațiilor iatrogene. Pacientul trebuie să fie informat despre semnele de alertă (hematurie, melenă, hemoptizie), iar deciziile terapeutice trebuie centrate pe calitatea vieții și supraviețuire pe termen lung.

Evaluarea riscului trombotic: scorul Khorana rămâne principalul instrument validat pentru evaluarea riscului trombotic la pacienții cu cancer⁽¹⁾. Conform ghidurilor ESC⁽⁴⁾ și IC-OS⁽¹⁰⁾, scorurile de risc ar trebui completate de biomarkeri (D-dimeri, CRP) și evaluarea imagistică individualizată.

7. Ghiduri actuale privind anticoagularea

• ESC 2024 recomandă DOACs (apixaban, rivaroxaban) ca terapie de primă linie la pacienții fără risc hemoragic major.
• ACCP 2021 susține utilizarea heparinei cu greutate moleculară mică (HBPM) cel puțin în primele 3-6 luni.
• ASH 2021 sprijină DOACs cu monitorizare atentă, dar încă recomandă prudență la pacienții cu tumori gastrointestinale.
• IC-OS 2023 propune o abordare stratificată, integrând scoruri clinice, parametri biologici și preferințele pacientului.

Concluzii

Tromboembolismul venos asociat cancerului reprezintă o complicație majoră, dar tratabilă dacă este recunoscută și abordată corespunzător. Ghidurile recente converg către utilizarea anticoagulantelor orale directe ca terapie standard, cu excepții bine definite^(3,4). O abordare personalizată, bazată pe evaluarea riscurilor și preferințele pacientului, este cheia unui management eficient^(2,10). Rolul echipei multidisciplinare – în special colaborarea dintre cardiologie și oncologie – este esențial pentru prevenirea complicațiilor fatale și optimizarea calității vieții pacienților oncologici⁽¹²⁾.

Autor corespondent: Anca-Simona Tau E-mail: anca.tau@reginamaria.ro

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.