Modalităţi de dezescaladare a tratamentului multimodal în carcinoamele orofaringiene HPV+

Cancerul la cap și gât este răspândit în întreaga lume. Conform celor mai recente rapoarte globale de incidență și mortalitate prin cancer, rata estimată a mortalității prin cancer este de 51 la 100.000 de locuitori și până la 80% din noile cazuri diagnosticate sunt deja într-un stadiu avansat. Dintre toate tipurile de cancer, carcinomul orofaringian cu celule scuamoase (OPSCC) are incidența cu cea mai rapidă creștere în țările cu venituri mari⁽¹⁾.

Pacienții cu carcinom cu celule scuamoase orofaringiene asociat cu virusul papilomatozei umane (HPV) au o supraviețuire globală mai mare în comparație cu pacienții care au tumori nonvirale cauzate de obicei de fumat și alcool. Incidența cancerelor orofaringiene asociate cu HPV a crescut rapid în ultimele decenii și a depășit incidența cancerelor orofaringiene nonvirale. Boala orofaringiană asociată cu HPV este acum recunoscută ca o entitate distinctă a bolii, cu caracteristici clinice și biologice unice. Tratamentul standard de îngrijire pentru carcinoamele cu celule scuamoase local-avansate ale orofaringelui a constat în mare parte în radioterapie cu 70 Gy și cisplatină în doză mare. Motivul pentru dezescaladarea tratamentului se bazează pe radiosensibilitatea și chimiosensibilitatea tumorală, oferind un prognostic îmbunătățit pentru cancerele asociate cu HPV și potențialul de a reduce povara toxicității care rezultă din tratamentul standard, fără a compromite rezultatele pentru această populație de pacienți. Încercările inițiale de deintensificare au implicat înlocuirea cisplatinei cu cetuximab în combinație cu radioterapie cu doză standard. Ipoteza generală pentru această abordare a fost că radioterapia cu cetuximab ar avea o rată de supraviețuire noninferioară și o toxicitate redusă în comparație cu radioterapia cu cisplatină. O strategie suplimentară a implicat omiterea completă a terapiei sistemice în combinație cu radioterapia⁽²⁾.

Pacienții cu SCC HPV-pozitiv de cap și gât nou diagnosticat și care provine din orofaringe (adică, amigdalele, baza limbii sau uvula) sunt potențiali candidați pentru deescaladare. Tipul exact de tratament de dezescaladare poate varia în funcție de amploarea și localizarea bolii. Cu toate acestea, având în vedere legătura puternică dintre HPV și răspunsul la radiații, Comitetul mixt american pentru cancer (AJCC) a creat un nou sistem de stadializare, în special pentru pacienții diagnosticați cu SCC orofaringian HPV-pozitiv, pentru a reflecta prognosticul său favorabil față de cel HPV-negativ. În mod remarcabil, multe tumori HPV-pozitive care au fost clasificate anterior ca stadiul IV au fost semnificativ „degradate” la stadiul II sau chiar cancere de stadiul I. Acest nou sistem de stadializare a determinat mulți investigatori să pună la îndoială paradigmele istorice de tratament. Datele publicate au sugerat, de asemenea, că impactul favorabil al pozitivității HPV asupra prognosticului este deosebit de puternic pentru cei considerați „nefumători” sau chiar pentru cei cu un istoric minim de fumat, sugerând astfel că acești pacienți ar putea beneficia cel mai mult de pe urma deescaladarii⁽³⁾.

Clasificarea AJCC TNM ediția a 8-a, din 2016, împarte cancerul orofaringian în cancere p16-pozitive și p16-negative pentru a reflecta înțelegerea actuală a influenței HPV și a p16 asupra prognosticului și managementului. Aceasta marchează o schimbare dramatică față de edițiile anterioare ale manualului și poate modifica semnificativ stadiul final al malignității.

• Clasificarea T a cancerelor orofaringiene
  •  T1: Tumoră de 2 cm sau mai puțin
  •  T2: Tumoră mai mare de 2 cm, dar mai mică de 4 cm.
  •  T3: Tumoră mai mare de 4 cm sau extensie în su­pra­fața linguală a epiglote 
    
    Tumori p16-negative
  • T4a: Tumora invadează laringele, mușchiul profund/extrinsec al limbii, pterigoidianul medial, palatul dur sau mandibula.
  •  T4b: Tumora invadează muşchiul pterigoidian lateral, lamele pterigoidiene, nazofaringele lateral, baza craniului; sau înglobează artera carotidă.
    
    Tumori p16-pozitive
  •  T4: Laringe, mușchiul profund/extrinsec al limbii, pterigoidian medial, palat dur, mandibula, mușchiul pterigoidian lateral, plăci pterigoidiene, nazofaringe lateral, baza craniului; sau înglobează artera carotidă.
    
    
    
• Clasificarea N a cancerelor orofaringiene
  
  p16-negativ
  •  N0: Fără metastaze ganglionare regionale.
  •  N1: Nodul unic ipsilateral mai mic de 3 cm.
  •  N2a: Nodul unic ipsilateral mai mare de 3 cm, dar mai mic de 6 cm.
  •  N2b: Ganglioni multipli ipsilaterali mai mici de 6 cm.
  •  N2c: Ganglioni bilaterali și contralaterali mai mici de 6 cm.
  •  N3a: Un singur nodul mai mare de 6 cm.
  • N3b: Noduli unici sau multipli cu răspândire extracapsulară.
    
    
    
    p16-pozitiv
    • N0: Fără metastaze ganglionare regionale.
    • N1: Ganglioni unilaterali, toți mai mici de 6 cm.
    • N2: Ganglioni contralaterali sau bilaterali, toți mai mici de 6 cm.
    • N3: Metastaze mai mari de 6 cm.
      
      
• Clasificarea M a cancerelor orofaringiene
  •  M0: Fără metastaze la distanță.
  •  M1: Metastaze la distanță⁽⁴⁾.

Strategiile personalizate de dezescaladare implică modificarea intensității tratamentului în funcție de bio­logia tumorii individuale, de obicei evaluată prin răspunsul imagistic la tratament. Chiar și printre tumorile asociate cu HPV, există o eterogenitate substanțială în biologia tumorii și răspunsul la tratament. Strategiile de dezescaladare nepersonalizate au implicat scăderea dozei de radiații de la 70 Gy sau înlocuirea cisplatinei pe baza radiosensibilității mai mari a cancerului asociat HPV. Cu toate acestea, rezultatele dezamăgitoare ale în­lo­cui­rii cisplatinei cu cetuximab și omiterea cisplat­inei în cancerele asociate cu HPV în stadiu incipient su­ge­rează că strategiile nepersonalizate ar putea să nu aibă succes. Luarea în considerare a diferențelor în biologia tumorii poate permite o reducere mai adaptată și potențial dramatică a dozei.

NRG-HN002 a fost un studiu randomizat de fază II care a comparat 60 Gy de radiații în șase săptămâni cu cisplatină cu 60 Gy de radiații în cinci săptămâni fără nicio terapie sistemică. PFS la doi ani pentru radiații cu cisplatină a fost de 90,5%, comparativ cu 87,6% pentru radioterapie în monoterapie și numai brațul cu radiații cu cisplatină a îndeplinit pragul SSP de doi ani prespecificat pentru superioritate la 85%. Scorul compus pe un an de MD Anderson Dysphagia Inventory (MDADI) a fost numeric mai mare la pacienții care au primit chimioterapie (85,30 față de 81,76 pentru radioterapia cu cisplatină și, respectiv, radioterapie în monoterapie). În mod colectiv, aceste studii clinice randomizate subliniază importanța chimioterapiei concomitente de sensibilizare la platină cu radioterapia. Chimioterapia concomitentă cu platină îmbunătățește controlul local și elimină potențial micrometastazele și, prin urmare, nu trebuie omisă. Înlocuirea cisplatinei cu cetuximab duce la o supraviețuire globală inferioară, fără o reducere a toxicității. Omiterea terapiei cu cisplatină numai cu radiații nu a depășit pragul PFS prespecificat și nu a îmbunătățit scorurile MDADI pe un an⁽²⁾.

În studiul lor, Bonner și colab. au publicat comparația dintre radioterapia în monoterapie cu radioterapia plus cetuximab. Autorii au concluzionat că toxicitatea de la RT și cetuximab concomitente pare să fie mai mică decât cea din chimioradierea concomitentă și că a fost mai puțin toxică decât cisplatina, dar, în același timp, RT și cetuximab concomitente au fost foarte eficiente, în special în tratamentul OPSCC. Aceste constatări au fost completate cinci ani mai târziu cu informații promițătoare, arătând că cetuximab și radioterapia concomitentă au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea globală la cinci ani cu 9,2% comparativ cu radioterapia în monoterapie. Pe baza acestui studiu și a studiului anterior al lui Ang, RTOG a proiectat un studiu de noninferioritate pentru a compara supraviețuirea globală a pacienților cu OPSCC HPV-pozitiv tratați cu radioterapie plus cetuximab cu cea a pacienților cărora li se administrează radioterapie plus cisplatină în doză mare (RTOG 1016). Ipoteza a fost că cetuximab nu ar compromite supraviețuirea globală, dar ar reduce toxicitățile acute și tardive. Au fost înrolați 987 de pacienți OPSCC HPV-pozitivi, T1-T2, N2a-N3 M0 sau T3-T4, N0-N3 M0 (AJCC ediția a 7-a) din 82 de centre din SUA și Canada⁽⁵⁾.

În ultimele decenii, managementul OPSCC s-a bazat în mare parte pe strategii de tratament cu radioterapie. Deși abordările chirurgicale ar putea avea rezultate destul de comparabile cu radioterapia, tehnicile chirurgicale tradiționale care necesită frecvent incizii mari au fost asociate cu rate semnificativ mai mari de morbiditate și mortalitate și cu o calitate redusă a vieții⁽⁴⁾. În ultimii ani, tehnicile chirurgicale transorale noi, inclusiv chirurgia robotică transorală (TORS) și microchirurgia transorală cu laser (TLM), au devenit o alternativă pentru abordările minim invazive. Între timp, implementarea radioterapiei cu intensitate modulată (IMRT) a îmbunătățit, de asemenea, semnificativ rezultatele pacienților, prin reducerea toxicității tardive a tratamentului. Această tendință este evidentă în special în OPSCC HPV-pozitiv⁽⁶⁾.

Chirurgia este o parte importantă a managementului cancerului oral, atât în ceea ce privește îndepărtarea tumorii primare, cât și îndepărtarea ganglionilor limfatici cervicali. Intervenția chirurgicală poate fi un tratament în stadiul incipient al bolii sau intervenția chirurgicală poate fi utilizată în combinație cu radioterapie, chimioterapie și imunoterapie. Există variații în amploarea intervenției chirurgicale pentru regimurile generale de tratament ale persoanelor cu aceste tipuri de cancer. Controlul locoregional al tumorii primare este principalul criteriu de succes al tratamentului. Tumorile sunt ex­cizate cu o margine a țesutului clinic normal (de obicei între 1 cm și 2 cm). Marginile aparent lipsite histologic de tumoră pot demonstra modificări moleculare, iar pre­zența unor astfel de populaţii de clonogen tumoral în margini poate fi predictivă pentru progresia bolii. Răspândirea tumorii la ganglionii limfatici regionali este un eveniment precoce și consistent în istoria naturală a bolii. Amploarea implicării cervicale se reflectă în stadializarea tumorală și are implicații prognostice. Prin urmare, disecția chirurgicală a ganglionilor limfatici cervicali cu risc de metastazare poate fi parte a managementului primar. Disecțiile radicale clasice ale gâtului (RND) constau în disecția și ablația ganglionilor limfatici cervicali de la nivelurile I la V, combinate cu disecția muşchiului sternocleidomastoidian, venei jugulare interne, glandei submandibulare și nervului accesor (spinal), cu rezultat semnificativ privind morbiditatea postoperatorie, în special în legătură cu pierderea nervului accesor⁽⁷⁾.

Concluzii

Din punct de vedere istoric, diagnosticul de cancer și prognosticul nefavorabil asociat au condus la regimuri de tratament agresive. Cu toate acestea, toxicitatea tratamentului a fost pusă la îndoială în cancerele cu rate ridicate de supraviețuire. Identificarea HPV ca indicator de prognostic favorabil în cancerul orofaringian a creat o nouă stare de echilibru în cercetarea clinică. Pe măsură ce paradigma pentru managementul cancerului s-a orien­tat către optimizarea îngrijirii, multe strategii de dez­es­ca­ladare au atras atenția în cancerul orofaringian aso­ciat cu HPV. Acest articol evidențiază diferite strategii de dezescaladare, în speranța de a maximiza eficacitatea tratamentului, limitând în același timp toxicitatea, în încercarea de a menține o calitate bună a vieții⁽⁸⁾.

Autor corespondent: Mihai Dumitru E-mail: orldumitrumihai@yahoo.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.