STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

Perspective în hepatita cronică virală C la copil

 Perspectives in chronic viral hepatitis C in children

First published: 09 martie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Hepatitis C in children is a worldwide public health problem, with growing costs and necessity of extensive health programs. HCV genotypes condition severity and allows sequential infection with multiple viral strains, influence the response to Interferon therapy and prevents preparation of effective vaccines. The goal of treatment is to eradicate the viral infection by eliminating the virus, achieving a sustained virological response (RVS). Knowledge of the molecular structure of the hepatitis C virus proteins has allowed the new drugs, direct-acting antiviral agents (DAA), with a direct effect on the enzymes encoded by VHC, important in viral replication, but have not yet been approved at children. This article aims to present the main pathogenic mechanisms and current opinions on new therapeutic directions.

Keywords
hepatitis C, children, direct-acting antiviral agents

Rezumat

Hepatita virală C la copii reprezintă o problemă de sănătate publică la nivel mondial, implicând costuri în continuă creștere și programe ample de sănătate. Genotipurile VHC condiţionează severitatea bolii şi fac posibilă infectarea succesivă cu mai multe tulpini virale, influenţează răspunsul la terapia cu interferon şi împiedică prepararea de vaccinuri eficiente. Scopul tratamentului este acela de a eradica infecția virală, prin eliminarea virusului și obţinerea unui răspuns virusologic susţinut (RVS). Cunoaşterea structurii moleculare a proteinelor virusului hepatitei C a permis realizarea de noi medicamente, agenţi antivirali cu acţiune directă (DAA), cu efect direct la nivelul enzimelor codificate de VHC, importante în replicarea virală, dar care nu au fost aprobate încă la copil. Lucrarea are scopul de a vă prezenta mecanismele patogenice şi opiniile actuale privind noi direcţii terapeutice.

Introducere

Virusul hepatitic C a fost descoperit de către Q.L. Choo (1988) şi M. Houghton (1989) de la laboratoarele Emeryville, California, în colaborare cu B. Bradley de la CDC - Atlanta. Utilizând tehnici de clonare moleculară, aceștia au descoperit VHC la cimpanzeii infectaţi cu serul provenit de la bolnavii cu hepatita non-A, non-B.

Din datele epidemiologice ale OMS se apreciază că hepatita virală C afectează 3% din populaţia globului, însumând peste 180 milioane de persoane, două milioane fiind situate în Europa. Istoria naturală a hepatitei virale C la copii diferă de cea de la adult şi nu sunt pe deplin înţelese modul de transmitere, rata clearance-ului spontan, durata infecţiei cronice în infectarea perinatală. În ciuda prognosticului aparent mai favorabil decât la adulţi, 4-6% din copiii cu infecţie cronică VHC au fibroză avansată sau ciroză(1).

Virusul hepatitic C (VHC)

VHC este un virus mic, anvelopat, cu ARN simplu spiralat, de aproximativ 9,6 kb, cu polaritate pozitivă. Face parte din familia Flaviviridae, genul Hepaciviridae. Acesta are cel puţin 7 genotipuri şi peste 50 de subtipuri, ARN polimeraza VHC predispusă la erori, împreună cu rata înaltă de replicare a virusului fiind responsabile de diversitatea mare a VHC. În Europa, genotipul prevalent este 1b în 47% din cazuri, urmat de 1a în 17% din cazuri şi de genotipul 3 în 6% din cazuri. Genotipurile VHC 2, 4 şi 5 se regăsesc în Africa Subsahariană, în timp ce genotipurile 3 şi 6 sunt detectate în Asia de Sud-Est. Astfel, se poate presupune că aceste arii geografice reprezintă originile diferitelor genotipuri VHC. În afara aspectelor epidemiologice, detecţia genotipurilor VHC joacă un rol important în iniţierea tratamentului anti-VHC, deoarece răspunsul la terapie variază semnificativ în funcţie de genotip. Cercetări recente au arătat că genotipul 1b realizează niveluri crescute ale viremiei, este asociat riscului crescut de cronicizare, răspunde prost la interferon şi evoluează spre ciroză hepatică, respectiv carcinom hepatocelular (CHC). Infecţia cronică se datorează: răspunsului inadecvat al imunităţii înnăscute, deficienţelor mecanismului imun adaptativ, producerii de cvasispecii virale şi imunotoleranţei organismului infectat(2).

Analiza structurală a virionilor VHC este foarte limitată din cauza faptului că virusul este dificil de cultivat în culturi celulare, fapt necesar producerii unui număr suficient de virioni pentru microscopia electronică. De altfel, particulele virale obţinute din ser se asociază cu lipoproteinele de densitate joasă din ser, fapt care îngreunează izolarea prin centrifugare a virionilor din serul/ plasma pacienţilor infectaţi.

Virusul hepatitic C are un ARN simplu spiralat, cu polaritate pozitivă, folosindu-şi ARN-ul ca şi ARNm (ARN mesager), în procesul de traducere a proteinelor virale. Genomul VHC conţine un singur cadru deschis de citire (ORF) care codifică un polipeptid format din 3.000 de aminoacizi. În timpul replicării virale, poliproteina este clivată de enzime virale şi celulare în trei proteine structurale (core, E1, E2) şi şapte proteine nestructurale (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). A fost descrisă o proteină suplimentară, proteina F (frameshift) sau ARF (cadru de citire alternativ; alternate reading frame), ca fiind rezultatul translaţiei într-un cadru de citire alternativ al regiunii core. Detecţia anticorpilor anti-F în serul pacienţilor infectaţi cu VHC indică faptul că proteina se exprimă în timpul infecţiei in vivo(3).

Genotipurile VHC condiţionează severitatea bolii şi face posibilă infectarea succesivă cu mai multe tulpini virale, influenţează răspunsul la terapia cu interferon şi împiedică prepararea de vaccinuri eficiente. Modificarea secvenţelor nucleotidelor virale în infecţiile persistente, cu substituiri de baze şi mutaţii în regiunile variabile de lângă E2, este un proces lent. Cvasispeciile de VHC apărute sunt mixturi heterogene de mutante genomice, consecutive unor erori de replicare ale ARN-ului, în regiunea hipervariabilă (El şi E2/NS1), iar numărul lor mare diminuează răspunsul la tratamentul cu interferon.

Absorbţia şi internalizarea

Receptorul virusului hepatitic C este tetraspanina CD81. Aceasta este o moleculă de 25kD, ubicuitară, exprimată pe suprafaţa unui număr mare de celule, inclusiv a hepatocitelor şi a limfocitelor. Ataşarea experimentală a anticorpilor anti-CD81 de CD81 inhibă intrarea VHC în celule. Exprimarea CD81 în liniile celulare lipsite anterior de acest receptor le face permisive intrării VHC în celulă. Totuşi, studii recente au arătat că CD81 singur nu este suficient în etapa de intrare a virusului şi că sunt necesari cofactori, de exemplu receptorul scavenger tip I (SR-BI). Este posibil ca legarea de celula-ţintă să fie iniţiată de interacţiunea dintre glicoproteina anvelopei E2 şi glicozaminoglicanul heparan sulfat prezent pe suprafaţa celulei-gazdă. După legarea iniţială, glicoproteina E2 interacţionează cu SR-BI în culturile celulare. După cum se întâmplă în toate etapele intrării virale, mecanismele exacte ale interacţiunii între E2 şi SR-BI rămân necunoscute. Anumite studii sugerează că legarea virusului la SR-BI este absolut necesară interacţiunii simultane sau ulterioare a virusului cu CD81. Modul de intrare a virusului în celula-ţintă se realizează în etape; acest proces este şi mai complex din momentul identificării unui factor celular numit claudin-1 (CLDN1), o proteină integral membranară care formează un schelet de joncţiuni strânse şi care este înalt exprimată la nivel hepatic. Testele de inhibiţie arată că implicarea CLDN1 apare după interacţiunea dintre virus şi receptor. De curând s-au raportat alţi doi membri ai familiei claudin: claudin 6 şi claudin 9, care ar putea avea un rol important în infecţia VHC. După legarea de diferiţi factori ai gazdei are loc internalizarea VHC, într-o manieră dependentă de pH. Mediul acid endozomal probabil declanşează fuziunea glicoproteinelor E1-E2 cu membrana endozomală.

Rezultatul fuziunii anvelopei virale cu membrana endozomală este reprezentat de eliberarea în citoplasma celulară a genomului viral. Domeniile II-IV formează un situs intern de intrare ribozomală (IRES), implicat în legarea de ribozomi şi care ulterior va iniţia traducerea. IRES se leagă la subunitatea ribozomală 40S, care prezintă factorii eucariotici de iniţiere 2 şi 3, GTP şi ARNt iniţiator, rezultând complexul preiniţiator 48S. Ulterior, subunitatea ribozomală 60S împreună cu 48S formează complexul activ translaţional necesar sintezei în reticulul endoplasmic al poliproteinei VHC. ARN-ul viral conţine un ORF mare care codifică poliproteina precursoare. În urma clivajului posttranslaţional se vor forma 10 proteine virale funcţionale core, E1, E2, p7, NS2-NS5B. Proteina virală F (sau proteina ARF) rezultă dintr-un cadru alternativ de citire, în primii codoni ai regiuni codante core. În afară de mulţi factori celulari care sunt descrişi ca fiind implicaţi în translaţia ARN-ului viral, numeroase proteine virale şi regiuni genomice interferează sau inhibă sinteza proteinelor virale.

Poliproteina precursoare este procesată de cel puţin 4 peptidaze diferite. Peptidaza celulară semnal (SP) separă proteinele virale de la capătul N-terminal: core, E1, E2 şi p7, în timp ce peptidaza peptidică semnal (SPP) este responsabilă de clivajul secvenţei semnal E1 de la capătul C-terminal al proteinei core imature, rezultând proteina core matură. Pe lângă cele două proteaze celulare, VHC codifică şi două enzime virale responsabile de separarea proteinelor non-structurale NS2-NS5 din poliproteina precursoare(4).

Replicarea ARN VHC

Procesul complex al replicării virale este puţin cunoscut. Enzima-cheie a replicării virale este NS5B, o ARN polimerază ARN-dependentă. În plus, diferiţi factori celulari şi virali fac parte din complexul replicativ viral. O componentă virală importantă în formarea complexului replicativ pare a fi NS4B, care formează o pânză membranară derivată din reticulul endoplasmic şi care conţine majoritatea proteinelor nestructurale. Această pânză membranară poate servi ca platforma pentru următorii paşi ai replicării virale.

ARN polimeraza ARN-dependentă utilizează ARNss genomic cu polaritate pozitivă ca matriţă pentru sinteza unui intermediar replicativ cu polaritate negativă. Pentru a facilita sinteza catenei negative a ARN-ului, helicaza NS3 ajută la desfacerea unor structuri secundare în matriţa de ARN. Împreună cu helicaza NS3, noile molecule ARN antisens sunt folosite ca matriţe pentru sinteza numeroaselor catene pozitive ale ARN-ului. Ulterior, ARN-ul pozitiv rezultat poate fi folosit ca ARN genomic în virionii progeni şi ca ARNm pentru traducerea poliproteinei.

După sinteza proteinelor virale, a glicoproteinelor şi a genomului viral, urmează asamblarea lor în vederea obţinerii de virioni infecţioşi. Aşa cum se desfăşoară toate etapele ciclului replicativ viral, asamblarea este o procedură multistadială, ce necesită majoritatea componentelor virale şi o serie de factori celulari(5).

Date recente sugerează că asamblarea virală are loc în reticulul endoplasmic şi molecule lipidice sunt implicate în formarea particulei virale. Se presupune că particulele lipidice legate de moleculele proteinei core atrag proteinele virale nonstructurale şi complexul replicativ ARN. În afară de proteina core, moleculele lipidice se asociază şi cu proteina NS5A, având un rol-cheie în formarea particulelor virale infecţioase. Aceleaşi particule lipidice asociate membranei sunt localizate şi în vecinătatea moleculelor E2. De asemenea, particulele sferice asemănătoare virusului pot fi văzute foarte aproape de moleculele lipidice. Folosind anticorpi specifici, s-a observat că particulele asemănătoare virusului conţin proteina core şi glicoproteina E2, sugerând faptul că aceste structuri pot reprezenta particulele infecţioase VHC.

Patogenie

ReplicareaVHC are loc în hepatocite, mononucleare, limfocite T şi B, fiind considerat „virus limfotropic”. VHC este considerat necitopatic, iar manifestările patologice sunt mediate imun. Spre deosebire de virusul hepatitic B (VHB), VHC nu este integrat în genomul celulelor gazdei. Celulele specializate prezentatoare de antigene (macrofage) sunt prelucrate şi transformate în fragmente peptidice scurte, transportate pe suprafaţa celulelor, sub formă de complexe cu moleculele MHC clasa II. Limfocitele T helper (CD4) le recunosc şi secretă citokine. Limfocitele T helper subtipul 1 (TH1) produc IL-l, y-IFN şi limfotoxină, care stimulează răspunsul imun celular, iar TH2 secretă IL-4, IL-5, IL-I0, care intervin în producerea anticorpilor (celule B). Antigenele virale din hepatocite sunt recunoscute de moleculele MHC şi determină eliminarea acestora, particulele virale fiind neutralizate de Ig. Eliminarea hepatocitelor infectate nu se face în toate cazurile. Este posibil ca peptidele virale inhibitorii să se fixeze pe MHC şi nu pe receptorii limfocitelor T, ceea ce permite continuarea replicării VHC. Există o relaţie inversă între răspunsul imun al gazdei şi nivelul viremiei, iar variaţiile antigenice şi peptidele inhibitorii favorizează persistenţa virală(6).

Infecţia cu VHC este urmată de viremie după 1-2 săptămâni (sau 7 zile după transfuzie). Viremia este maximă la debutul infecţiei, are o evoluţie fluctuantă şi persistă şi după scăderea transaminazelor. Severitatea infecţiei este determinată de intensitatea viremiei. ARN-ul viral apare în hepatocite după două zile de la infectare.

Anticorpii neutralizanţi sunt prezenţi după 6-12 săptămâni de la instalarea bolii. Anticorpii antivirali sunt specifici. Anticorpii faţă de proteina C core indică eliminarea VHC din organism, iar cei de tip IgM nu semnifică în mod cert o infecţie acută. Persistenţa VHC, după activarea şi intervenţia sistemelor celulare şi umorale, cu viremii persistente, este urmarea selectării de gene mutante la nivelul glicoproteinei de anvelopă E2 (regiune hipervariabilă), unde au loc frecvent mutaţii.

Riscul crescut al cirozei hepatice în infecţia cu VHC se datorează persistenţei inflamaţiei hepatice, activării monocitelor şi macrofagelor hepatice, cu eliberarea de radicali hidroxi-liberi, răspunsului imun puternic al limfocitelor CD4 şi CD8, faţă de antigenele VHC, provocând infiltrate limfoide în ficat(7).

Modificări histopatologice

Modificările lezionale hepatice induse imunologic de VHC au un spectru complex, de la modificări minime la ciroză hepatică sau cancer hepatic. Aceste leziuni sunt iniţiate de limfocitele T citotoxice, activate şi de citokine nespecifice (IFNa).

În infecţiile acute, în ductele portale şi biliare, se evidenţiază infiltrate limfoide, iar în citoplasma hepatocitelor – corpusculi eozinofilici caracteristici (tip Mallory), mai rar întâlniţi în hepatitele cronice (20%). Infiltrate sau agregate limfocitare din ductele portale sau biliare, ca modificările de steatoză din citoplasma hepatocitelor, sunt aspecte frecvente încă din stadiile incipiente ale hepatitei acute virale de tip C. Depunerile de fier (scor 1-4), la nivelul celulelor sinusoidelor, în hepatocite şi în ductele portale sunt prezente la 70% din hepatitele de tip C.

Aprecierea stadiului evolutiv al hepatitei cronice se face în funcţie de intensitatea activităţii necroinflamatorii şi a fibrozei hepatice(8).

Modalităţi de transmitere

La copil, modalităţile de transmitere diferă faţă de adult. În ţările dezvoltate, transmiterea verticală este cea mai frecventă, în schimb, în ţările în curs de dezvoltare se regăseşte transmiterea orizontală.
 

Asset 1
Interpretarea testelor pentru infecţia cu VHC

Transmiterea VHC de la mamă la copil devine o problemă gravă de sănătate publică. Utilizarea drogurilor intravenoase de către mamă, prezența antigenului HLA-DRB1 *10 la copii, cât şi prezența ARN VHC la mamă cresc riscul de transmitere perinatală a VHC la 6-40%. Patogeneza hepatitei C în timpul sarcinii este dominată de schimbările imunologice asociate cu gestația și toleranța materno-fetală, fapt care duce la încărcătura virală VHC crescută în al treilea trimestru de sarcină rezultând un risc mare de transmitere a VHC la făt(9).

În ciuda expunerii aparent copleșitoare a fătului la virioni VHC, la mamă au loc o creştere a producţiei de imunoglobuline, o scădere a răspunsurilor celulare T mediate, datorită unui shift în balanţa Th1/Th2 spre răspuns Th2 ® expansiunea celulelor T reglatorii şi NK  limitează replicarea virală.

Hormonii sexuali și citokinele imunosupresoare ale gravidei pot contribui la modularea răspunsului imun la VHC. Modularea sistemului imunitar poate influența răspunsul imun la VHC, afectând atât boala mamei, cât și transmiterea de la mamă la copil a virusului.

Sistemul imunitar înnăscut, prin intermediul NK, joacă un rol în modularea răspunsului imun la virus. Acest proces implică interacțiunea dintre KIR2DL3 a celulelor NK, care aparține familiei de receptori de tip immunoglobulin-like (KIR) și grupul său de antigen leucocitar uman C1 (HLA-C1), care este un inhibitor al receptorilor pentru MHC clasa I ligand. Funcțiile efectoare ale celulelor NK apar numai atunci când semnalele de activare au depășit semnalele de inhibare.

De aceea, persoanele cu două copii ale alelelor HLA-C1 (HLA-C1C1) și homozigoți pentru KIR2DL3 (care leagă HLA-C1 cu afinitate mai mică decât alți receptori inhibitori) tind să rezolve infecția cu VHC. La aceste persoane, interacțiunea receptor - ligand inhibitor slab este ușor înlocuită prin activarea semnalelor și are ca rezultat o activitate mai puternică a celulelor NK. Acest efect a fost demonstrat la caucazieni şi afroamericani cu doze infecțioase scăzute, dar nu și la cei cu expunere la doze mari, la care răspunsul imun înnăscut este depăşit.

Modularea imună din timpul sarcinii influenţează: răspunsul anti-VHC, infecţia maternă, cât şi transmiterea verticală. Un studiu pe 12 sugari infectaţi cu VHC a relevat anticorpi neutralizanţi la mame în 3 cazuri(10).

Transmiterea verticală prezintă o rată înaltă a clearance-ului spontan, de aproximativ 90%, pe când în transmiterea orizontală aceasta poate fi mai scăzută de 20%. Într-un studiu european, 155 de copii au fost urmăriţi de la naştere, 17% prezentând clearance spontan la vârsta de 2 ani, 24% la 3 ani, iar 30% la 5 ani. După vârsta de 5 ani, nici un copil nu a prezentat clearance. În prezent, nu există recomandări specifice pentru prevenţia transmiterii perinatale. Operaţia cezariană nu pare să reducă riscul de transmitere. Nu există dovezi că alăptatul prezintă un risc pentru infectarea copiilor născuţi de mame infectate cu VHC. Speranţa este la siguranţa agenţilor antivirali cu acţiune directă (DAA), care pot oferi un tratament curativ prenatal mamelor(11).

Recomandări pentru screening la copil:

  • Copii care au utilizat sau utilizează droguri i.v. (chiar şi o singură dată)
  • Copii infectaţi cu HIV
  • Copii dializaţi
  • Copii cu niveluri crescute neexplicate ale transaminazelor
  • Copii proveniţi din mame infectate cu VHC
  • Parteneri sexuali ai persoanelor infectate cu VHC
  • Copii din regiuni cu prevalență crescută a infecţiei cu VHC.

Tablou clinic

Tabloul clinic este de obicei polimorf și nespecific, asimptomatic o perioadă lungă de timp, deseori fiind neglijat de familie. Sunt prezente semne generale: astenie fizică, anorexie, scăderea randamentului şcolar, somnolență, icter recurent, irascibilitate şi semne digestive: inapetență, meteorism, grețuri, vărsături, hepatalgii, flatulență, sângerări digestive.

În consecinţă, infecţia cu VHC este frecvent subdiagnosticată şi se consideră că doar un sfert dintre pacienţii infectaţi îşi cunosc diagnosticul, restul neputând să beneficieze de terapie, reprezentând o sursă continuă de transmitere a infecţiei(12).

Diagnostic pozitiv

Diagnosticul infecţiei cu VHC se bazează pe teste serologice - de detecţie a anticorpilor anti-VHC şi teste moleculare - de detecţie a acidului nucleic viral ARN VHC.

Testele serologice utilizate la ora actuală, de generaţia a 3-a, au sensibilitate de peste 99%. Testul molecular este considerat obligatoriu pentru susţinerea unui diagnostic de hepatită acută C, ştiind că seroconversia apare tardiv în infecţia cu VHC, de aceea în cazul unei infecţii acute testele serologice pot da rezultate negative, în timp ce ARN VHC este un marker timpuriu de infecţie, putând fi detectat la câteva zile de la contactul infectant. Determinarea încărcăturii virale ARN VHC este, în plus, necesară în evaluarea indicaţiei, duratei şi prognosticului terapiei. Se determină încărcătura virală la intervale regulate pe tot parcursul tratamentului pentru elaborarea indicaţiei de continuare a tratamentului.

Determinarea genotipului VHC este o metodă de referinţă actuală, necesară în stabilirea schemelor de terapie antivirală. Tehnicile de genotipare VHC utilizate la ora actuală implică fie secvenţierea nucleotidică, fie hibridizarea inversă cu sonde moleculare fixate pe membrană de nitroceluloză (line probe assay - LiPA), teste care iniţial determinau secvenţa nucleotidică a regiunii genomice 5´ noncodante a VHC (5´UTR) și din această cauză implicau un anume grad de neconcordanţă, mai ales la nivel de subtip. Testele actuale sunt adiţionate cu sonde moleculare care detectează şi alte regiuni genomice VHC (zonele care codifică proteina non-structurală - NS5B şi proteina structurală - core), ceea ce permite diferenţierea concludentă între genotipurile şi subtipurile virusului hepatitic C(13).

Tratament

Abordarea clinico-terapeutică a hepatitei cronice virale C este un domeniu al transformării. Scopul tratamentului s-a schimbat din a trata afecţiunea hepatică în acela de a eradica infecția virală, prin eliminarea virusului, obţinerea unui răspuns virusologic susţinut (RVS) ce semnifică ARN-VHC negativ la 6 luni după terminarea terapiei antivirale.

Efecte adverse asociate tratamentului

  • Generale: febră, fatigabilitate, cefalee, artralgii, mialgii.
  • Hematologice: anemie (supresie medulară şi hemolitică), trombocitopenie, neutropenie.
  • Gastrointestinale: anorexie, scădere ponderală, greţuri/vărsături, dureri abdominale, diaree.
  • Endocrinologice: hipotiroidism.
  • Oftalmologice: retinopatie.
  • Neuropsihiatrice: iritabilitate, insomnie, depresie, gânduri suicidale.
  • Dermatologice: dermatită, alopecie, reacţii la nivelul injectării(14).

Înainte de iniţierea tratamentului cu Interferon Pegylat/Ribavirină este recomandabil de a evalua riscul unor comorbidităţi, cum ar fi diabetul zaharat necontrolat sau hipertensiunea arterială. De asemenea, pacienţii trebuie evaluaţi din punct de vedere psihiatric, pentru a evalua riscul de depresie.
Asset 2
Monitorizarea biologică în timpul tratamentului

Pacienţii trebuie monitorizaţi în timpul tratamentului pentru a evalua răspunsul la tratament şi pentru depistarea efectelor adverse. La fiecare vizită, pacientul trebuie să fie evaluat din punctul de vedere al apariţiei efectelor adverse, precum şi asupra aderenţei la tratament.

Pacienţii cu hepatită C cronică pot dezvolta un număr mare de manifestări extrahepatice (MEH). În cursul infecţiei cu VHC, 40-76% din pacienţi prezintă cel puţin o MEH. Patogenia MEH nu este pe deplin elucidată, deşi majoritatea studiilor sugerează că prezenţa crioglobulinemiei mixte (CM), limfotropismul virusului, mimetismul molecular şi fenomenele autoimune non-CM sunt principalii factori implicaţi(15).

Infecţia cu VHC trebuie întotdeauna suspectată la persoanele cu afecţiuni rare precum: porfiria cutanată, autoanticorpi nespecifici, fibroză pulmonară idiopatică, lichenul plan sau crioglobulinemia mixtă cu sau fără boli asociate.

Factori ce influenţează răspunsul la terapia virală

Greutatea corporală

  • Greutatea corporală (IMC) influențează negativ răspunsul la IFN-a pegylat și Ribavirină, chiar și după ajustarea dozei pentru IFN și Ribavirină.
  • Reducerea greutății corporale înainte de iniţierea terapiei este recomandată și a fost asociată cu rate mai bune de RVS.

Consumul de alcool

  • Deoarece consumul regulat de alcool duce la progresia fibrozei şi răspuns scăzut la terapia antivirală, este important ca pacienții să se abțină de la alcool.

Rezistența la insulină

  • Rezistența la insulină este asociată cu progresia fibrozei în hepatita cronică C și un indice crescut HOMA s-a dovedit a fi un predictor independent al eșecului tratamentului la pacienții tratați cu IFN-a pegylat și Ribavirină.
  • Nu există studii prospective relevante care să demonstreze eficacitatea unei intervenții terapeutice pentru îmbunătățirea rezistenței la insulină în RVS.
  • Astfel, este prematur să se emită orice recomandare cu privire la utilizarea de medicamente care reduc rezistența la insulină(16).
Implicarea autoanticorpilor în infecţia VHC

Recomandări actuale de terapie antivirală

  • Durata tratamentului trebuie să fie adaptată la răspunsul virusologic la săptămânile 4 și 12 și, eventual, săptămâna 24.
  • Probabilitatea RVS este direct proporțională cu momentul dispariției ARN-VHC.
  • Tratamentul pentru toate genotipurile VHC trebuie oprit în săptămâna a 12-a dacă scăderea ARN-VHC este mai mică de 2 log10 UI/ml și în săptămâna a 24-a, dacă ARN-VHC este încă detectabil (≥50 UI/ml).
  • La pacienții cu un răspuns virusologic rapid (RVR) și încărcătură virală mică inițială (<400 000 - 800 000 UI/ml), un tratament de 24 de săptămâni (genotipurile 1 și 4) sau de 12-16 săptămâni (genotipurile 2 sau 3) poate fi luat în considerare.
  • În cazul în care sunt prezenţi predictori negativi ai răspunsului (fibroză/ciroză avansată, sindrom metabolic, rezistență la insulină, steatoză hepatică), dovezile de eficacitate a tratamentului sunt insuficiente.
  • Pacienții care nu au un răspuns virusologic precoce (EVR), ARN-VHC detectabil în săptămâna a patra, dar nedetectabil în săptămâna a 12-a trebuie să fie tratați timp de 48 de săptămâni, indiferent de genotipul VHC și încărcătura virală inițială.
  • Pacienții cu genotip 1 și un răspuns virusologic întârziat (DVR) pot fi tratați timp de 72 de săptămâni. Acest lucru se poate aplica și la alte genotipuri.
  • Pacienții infectați cu VHC genotip 1 care nu au reușit să elimine VHC în terapia anterioară cu IFN-a pegylat și Ribavirină să NU fie retratați cu același regim!
  • Aceştia pot fi consideraţi pentru combinația triplă: PEG IFN-a, Ribavirină și un inhibitor de protează, atunci când aceasta va fi disponibilă.
  • Pacienţii cu răspuns virusologic nesusținut la un regim de tratament cu IFN-a pegylat și Ribavirină pot fi retratați cu IFN-a pegilat și Ribavirină în cazul urgenței pentru terapie și/sau în cazul în care există dovezi de expunere inadecvată sau aderență scăzută la tratamentul anterior.
  • Pacienții infectați cu alt genotip decât 1 care nu au răspuns la un tratament anterior cu IFN-a, cu sau fără Ribavirină, pot fi retratați cu IFN-a pegylat și Ribavirină sau vor aştepta alte opțiuni disponibile în curând.
  • Terapia de întreținere cu o doză mică de Peg-IFN a nu este recomandată(17).


Asset 3
Terapie antivirală directă
Tratamentul pacienţilor cu hepatită virală C a cunoscut progrese majore în ultimii ani, care au dus la eradicarea infecţiei la mai mult de 90% din pacienţi.

Cunoaşterea structurii moleculare a proteinelor virusului hepatitei C a permis realizarea de noi medicamente cu efect direct la nivelul enzimelor codificate de VHC, importante în replicarea virală. Acest concept de tratament este definit ca terapie antivirală VHC specific ţintită. Deşi Peginterferonul şi Ribavirina rămân componente vitale ale terapiei, apariţia agenţilor antivirali cu acţiune directă (DAA) a condus la o substanţială îmbunătăţire a ratelor de RVS, reprezentând o opţiune de tratament pentru mulţi pacienţi cu genotipul 1.

Indicaţii şi criterii de tratament la copiii cu hepatită cronică VHC

  • Tratamentul iniţiat precoce în copilărie are şanse mari de succes şi este bine tolerat.
  • Endpointul primar îl reprezintă RVS şi vindecarea clinică.
  • Elimină povara psihologică a bolii pentru pacient şi familie şi aspectele sociale legate de existenţa unei boli cronice.
  • Scopul nu este tratamentul unei boli hepatice potenţial severe, ci prevenţia acesteia.
  • Toţi copiii cu infecţie cronică VHC, cu viremie detectabilă, trebuie consideraţi pentru tratament antiviral.
  • Tratamentul nu este indicat sub vârsta de 3 ani.
  • Este necesară stratificarea după genotip.
  • La copil trebuie considerate două grupe de vârstă: 3-10 ani, 10-18 ani.
  • Tratamentul ar trebui evitat, pe cât posibil, în perioadele de creştere accelerată sau la pubertate (dar nu contraindicat!).
  • Copiii cu eşecuri terapeutice anterioare ar putea fi consideraţi pentru noi tratamente după 2 ani.
  • Biopsia hepatică la baseline este recomandată, dar nu obligatorie.

În ciuda progreselor considerabile în tratamentul copii­lor cu hepatită C, la 40-50% din pacienţii cu genotip 1, care reprezintă majoritatea celor infectaţi, tratamentul rămâne un eşec, de aceea noile strategii terapeutice trebuie luate în considerare.

Există studii europene în desfăşurare referitoare la propunerea de utilizare a Grazoprevirului (inhibitor de NS3/4A protează) pentru tratamentul hepatitei cronice C la copil. Dar şi studiile la adulți sunt în prezent în curs de desfășurare. Acesta nu este autorizat în Uniunea Europeană, este indicat pentru genotipurile 1, 4, 6 în regim combinat, existând studii propuse pentru tratament antiviral la copii cu vârsta între 3 și 18 ani, infectaţi cu VHC - genotipurile 1, 4 sau 6, în combinaţie cu Elbasvir şi bineînţeles necesită formă de administrare specifică populaţiei pediatrice(18).

Factori predictivi de răspuns pozitiv în hepatita cronică virală C

Tratamentul  pentru hepatita virală C la copii este costisitor și prezintă multă toxicitate, de aceea estimarea probabilităţii de răspuns înainte de începerea tratamentului este foarte importantă.

Un studiu efectuat în Egipt pe o perioadă de 2 ani (iunie 2012 - iunie 2014), în care au fost urmăriţi 50 de copii cu hepatită virală C, la care au fost măsurate: adiponectina, alfafetoproteina (AFP) şi nivelul vitaminei D înainte de a începerea tratamentului cu Peg-interferon/Ribavirină, cât şi un grup de control ce a cuprins 21 de copii sănătoși, a arătat că adiponectina, vitamina D şi AFP au fost mai mari în grupul pacienţilor cu hepatită virală C decât la grupul de control (p<0,0001, p = 0,071, și p = 0,87). În analiza univariată, adiponectina serică a fost semnificativ mai mare la responderi decât la nonresponderi (p<0,0001), iar o valoare ≥8,04 ng/ml poate prezice răspunsul la tratament cu o sensibilitate de 77,8% și o specificitate de 92,9%, în timp ce AFP şi viremia au fost semnificativ mai mici la responderi decât la nonresponderi, p<0,0001 și p = 0,0003, respectiv, iar la valori ≤3,265 ng/ml și ≤235,384 UI/ml, respectiv, pot prezice răspunsul la tratament cu o sensibilitate de 83,3% pentru ambele și o specificitate de 85,7% și respectiv 78,6%. Prin urmare, adiponectina ar fi singurul predictor independent al răspunsului la tratament (p = 0,044)(19).

Un alt studiu italian, în care a fost urmărită interleukina 28B rs 12979860 SNP, efectuat în 2014 pe 130 de copii cu hepatită virală C şi 23 de copii care au prezentat clearance spontan, a evidenţiat prezența interleukinei 28B rs 12979860 SNP la 60,9% din copiii care au prezentat clearance spontan, comparativ cu copiii cu infecţie cronică, 33,1%. Prin urmare, pacienţii care prezintă interleukina 28B rs 12979860 SNP au o probabilitate mai mare de a prezenta clearance spontan(20).

Concluzii

Hepatita cronică virală C rămâne o patologie provocatoare şi spectaculoasă la vârsta pediatrică. Până la descoperirea unui vaccin eficient pentru prevenţia acestei patologii rămân de mare interes măsurile profilactice, educaţionale şi deosebita grijă în mânuirea şi administrarea produselor biologice cu risc înalt de contaminare şi transmitere.

Administrarea medicaţiei antivirale trebuie făcută după un atent bilanţ al pacientului, luându-se în calcul toate particularitățile acestuia, factorii de predicţie pozitivi/negativi, monitorizarea clinică şi de laborator fiind necesară pentru a detecta şi remedia din timp toate anomaliile ce pot surveni. Deşi ne orientăm după ghiduri şi protocoale terapeutice, fiecare caz este unic şi trebuie analizat şi urmărit individual.

Introducerea măsurilor terapeutice antivirale mai eficiente la copil va permite modificarea pe termen lung a istoriei medicale a bolii şi evitarea întreruperii parţiale sau totale a activităţii sociale. 

Bibliografie

1. Advances in Pediatrics 63 (2016), pp. 173-194.
2. Gower E, Estes CC, Hindman S, Razavi-Shearer K, Razavi H. Globalepidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014;6:30. doi: 10.1016/j.jhep.2014.07.027.
3. El-Shabrawi MH, Kamal NM. Burden of pediatric hepatitis C. World J Gastroenterol 2013;19:7880-7888. doi: 10.3748/wjg.v19.i44.7880.
4. Logvinoff C, Major ME, Oldach D, Heyward S, Talal A, Balfe P, et al. Neutralizing antibody response during acute and chronic hepatitis C virus infection. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:10149-54.
5. von Hahn T, Yoon JC, Alter H, Rice CM, Rehermann B, Balfe P, et al. Hepatitis C virus continuously escapes from neutralizing antibody and T-cell responses during chronic infection in vivo. Gastroenterology 2007;132:667-78.
6. Scheel TK, Rice CM. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nat Med 2013;19:837-49.
7. Horner SM, Gale M Jr. Regulation of hepatic innate immunity by hepatitis C virus. Nat Med 2013;19:879-88.
8. Moradpour D, Penin F, Rice CM. Replication of hepatitis C virus. Nat Rev Microbiol 2007;5:453-63.
9. Pawlowska M, Domagalski K, Pniewska A, Smok B, Halota W, Tretyn A. What's new in hepatitis C virus infectionsin children? World J Gastroenterol 2015;21:10783.
10. Ariane Larouche, Sébastien Fauteux-Daniel and Hugo Soudeyns. Pathogenesis of Hepatitis C During Pregnancy and Childhood, Armelle Le Campion Viruses 2012, 4, 3531-3550;doi:10.3390/v4123531. 
11. World Health Organization. WHO Guidelines for the Screening, Care and Treatment of Persons with Hepatitis C Infection. Fact Sheet 2015, No 164. Updated July 2015.
12. Halota W, Flisiak R, Boron-Kaczmarska A, Juszczyk J, Cianciara J, Pawłowska M, et al. Standards of hepatitis C treatment. Recommendations of Polish Group of Experts. Przegl Epidemiol 2012;66:83-88.
13. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: An update. Hepatology 2009;49:1335-1374. doi:10.1002/hep.22759.
14. Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, Brown A, Cooke GS, Pybus OG, et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2015;61:77-87.
15. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2014, 60 j:392-420.
16. Management and Treatment of Hepatitis C Virus Infection: Recom­men­da­tions from the Department of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Program and the Naţional Hepatitis C Program Office. Am J Gastroenterol advance online publication, 2012; doi: 10.1038/ajg.2012.48.
17. Miller MH, Agarwal K, Austin A, Brown A, Barclay ST, Dundas P, et al. Review article: 2014 UK consensus guidelines – hepatitis C management and direct-acting antiviral therapy. Aliment Pharmacol Ther 2014;39:1363–1375.doi: 10.1111/apt.12764.
18. Cara L. M., Mack CM., Gonzalez-Peralta RP., Gupta N., Leung D., Narkewicz MR., et al. NASPGHAN. Practice guidelines: diagnosis and management of hepatitis C infection in infants, children and adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54:838-55.
19. Mohamed Ahmed Khedr, Ahmad Mohamed Sira, Magdy Anwar Saber, and Gamal Yousef Raia. Serum Adiponectin, Vitamin D, and Alpha-Fetoprotein în Children with Chronic Hepatitis C: Can They Predict Treatment Response. Internaţional Journal of Hepatology. Volume 2015 (2015), Article ID 617623, 9 pages.http://dx.doi.org/10.1155/2015/617623.
20. Indolfi G, Mangone G, Calvo PL, Bartolini E, Regoli M, Serranti D, Calitri C, Tovo PA, de Marţino M, Azzari C, Resti M. Interleukin 28B rs12979860 single-nucleotide polymorphism predicts spontaneous clearance of hepatitis C virus în children.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014 May;58(5):666-8. doi: 10.1097/MPG.0000000000000275.

Articole din ediţiile anterioare

STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII | Ediţia 2 50 / 2018

Aprecierea fibrozei hepatice la copil prin teste neinvazive

Daniela Păcurar

Fibroza hepatică însoţeşte în mod implacabil evoluţia hepatitelor cronice. În protocoalele de diagnostic, stadializare şi tratament, aprecierea fib...

29 mai 2018
ACTUALITATI/UP-TO-DATE | Ediţia 1 57 / 2020

Îmbunătăţirea motricităţii fine la copiii cu nevoi speciale utilizând terapia ocupaţională

Bogdan Almăjan-Guţă, Amalia Cuceu, Petru Eugen Mergheş, Narcis Ion Văran

Terapia ocupaţională încearcă să dezvolte calitatea vie­ţii ori­cărei persoane a cărei capacitate funcţională este li­mi­tată, acest obiectiv fiind...

19 martie 2020
STUDII CLINICE/CLINICAL STUDIES | Ediţia 4 56 / 2019

Caracteristica genotipurilor şi fenotipurilor infecţiei rotavirale în cadrul supravegherii de tip santinelă din Republica Moldova

Tatiana Alsaliem, Ala Donos, Albina-Mihaela Iliev, Laura Bozomitu

Potrivit Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, peste 700 de mi­li­oa­ne de episoade de diaree la copiii cu vârsta sub 5 ani şi apro­xi­ma­tiv 40% din ...

18 decembrie 2019
STUDII CLINICE | Ediţia 3 55 / 2019

Particularităţi şi aspecte comune ale intoxicaţiilor în populaţia pediatrică şi cea adultă

Roxana Mihaela Barbu, Maria Cristina Gavrilescu, Bogdan A. Stana, Victoria Paraschiva Luca

Intoxicaţiile acute la grupa de vârstă pediatrică reprezintă una dintre principalele cauze de mortalitate şi de morbiditate, cu impact major în cee...

18 noiembrie 2019