Autofagia și adaptarea metabolică în degradarea tumorală: rolul postului, activității fizice, compușilor nutraceutici și al somnului în regresia neoplazică

Introducere

Autofagia reprezintă un mecanism celular homeostatic fundamental, prin care celulele degradează și reciclează organite disfuncționale și proteine alterate la nivelul lizozomilor, contribuind la generarea de energie și la menținerea supraviețuirii în condiții de stres metabolic și deficit energetic⁽¹⁾. În contextul unui aport alimentar redus sau al postului prelungit, autofagia este amplificată semnificativ, ceea ce poate conduce, în anumite condiții, la autofagie excesivă, cu efecte citotoxice. În patologia oncologică, autofagia poate limita progresia tumorală prin eliminarea organitelor alterate și inducerea morții celulare programate^(1,2). Adaptarea metabolică la carența nutrițională presupune modificări în metabolismul glucidic și lipidic, incluzând reducerea concentrațiilor de IGF-1 și inhibarea căii PI3K/Akt/mTOR, procese ce pot reduce glicoliza aerobă și pot crește sensibilitatea celulelor maligne la apoptoză^(1,3).

În ultimii ani, literatura de specialitate a evidențiat interesul crescut pentru elucidarea modului în care intervenții precum postul intermitent sau caloric, activitatea fizică moderată și administrarea de compuși nutraceutici (vitamina D, antocianine din fructe de pădure, proantocianidine din semințe de struguri negri) pot influența metabolismul tumoral și pot favoriza regresia neoplazică. Totodată, somnul suficient joacă un rol crucial în menținerea homeostaziei metabolice și imunitare. Perturbarea ritmurilor circadiene și privarea de somn pot deregla secreția de melatonină și cortizol, hormoni implicați în controlul inflamației și al stresului oxidativ, afectând procesele autofagice și eficiența răspunsului imun antitumoral^(4-6).

Scopul acestui articol este de a revizui dovezile științifice actuale privind rolul adaptării autofagico-metabolice în degradarea tumorală, precum și implicațiile terapeutice nutriționale, combinate cu exercițiul fizic moderat.

Metodologie

Această lucrare constituie o revizuire narativă a literaturii științifice de specialitate, bazată pe analiza studiilor originale și a recenziilor sistematice identificate în bazele de date PubMed, Scopus și Web of Science. Căutarea a fost realizată utilizând termeni-cheie precum: „autophagy”, „metabolic adaptation”, „intermittent fasting”, „moderate physical activity”, „vitamin D”, „anthocyanins”, „grape seed proanthocyanidins”, „sleep” și „cancer”. Au fost incluse articole publicate până în anul 2025. Informațiile selectate au fost analizate calitativ, urmărindu-se identificarea mecanismelor moleculare implicate și a efectelor raportate în ceea ce privește contribuția fiecărui factor analizat la regresia tumorală.

Rezultate

Literatura recentă sugerează că intervențiile nutriționale restrictive, precum postul alimentar, pot induce autofagie sistemică și pot modula semnalizarea metabolică în sens favorabil regresiei tumorale⁽⁷⁾. Analize sistematice de amploare indică faptul că restricția calorică și posturile intermitente determină o scădere a concentrațiilor circulante de IGF-1 și glucoză, ceea ce conduce la inhibarea activității căii mTOR și la amplificarea autofagiei^(1,2). În acest context, celulele tumorale, caracterizate printr-o dependență crescută de nutrienți pentru susținerea proliferării, devin mai vulnerabile la inducerea morții celulare programate⁽⁸⁾.

Date experimentale au demonstrat că postul alternant, aplicat pe o durată de 14 zile, exercită efecte antitumorale într-un model murin de carcinom colorectal, evidențiate prin reducerea volumului tumoral și a polarizării macrofagelor către fenotipul M2, concomitent cu creșterea expresiei markerilor autofagici (ATG5 și raportul LC3-II/I). De asemenea, postul a fost asociat atât cu scăderea expresiei proteinelor antiapoptotice, cât și cu diminuarea activării căilor proliferative în celulele neoplazice, facilitând astfel recunoașterea și eliminarea acestora de către limfocitele T citotoxice (CD8⁺)⁽¹⁾.

Activitatea fizică de intensitate moderată exercită efecte antitumorale adjuvante, fiind asociată cu o creștere a ratei de supraviețuire și o reducere a riscului de recurență în cazul mai multor tipuri de cancer⁽⁹⁾. Recomandările actuale sugerează o durată optimă de 150-300 de minute pe săptămână de exercițiu aerob pentru obținerea acestor beneficii⁽¹⁰⁾. Efectele favorabile sunt mediate în principal prin două mecanisme fiziopatologice: oxigenarea tumorală și activarea răspunsului imun antitumoral. Date experimentale arată că exercițiul fizic contribuie la normalizarea rețelei vasculare tumorale, la reducerea hipoxiei tisulare și la scăderea expresiei mediatorilor proangiogenici, precum factorii de necroză tumorală (TNF)⁽³⁾. Oxigenarea crescută favorizează stresul oxidativ și metabolic asupra celulelor neoplazice, afectându-le viabilitatea.

În paralel, exercițiul moderat induce mobilizarea și activarea macrofagelor cu fenotip M1 și a celulelor natural killer (NK), concomitent cu creșterea activității macrofagelor M2 și reducerea celulelor imunosupresoare din microambientul tumoral. De exemplu, exercițiul fizic de intensitate moderată a crescut semnificativ capacitatea citotoxică a macrofagelor și a redus factorii imunosupresori (CCL22), permițând atragerea celulelor T reglatorii către tumori⁽³⁾. Aceste modificări contribuie la crearea unui microambient tumoral ostil proliferării și diseminării celulelor maligne.

În contextul abordărilor nutraceutice cu potențial adjuvant în oncologie, vitamina D și polifenolii proveniți din fructe de pădure și semințe de struguri negri au fost intens studiați pentru efectele lor biologice relevante⁽¹¹⁾. Vitamina D exercită un rol pleiotropic în carcinogeneză, cu efecte demonstrate asupra activării autofagiei, reducerii stresului oxidativ și reglării proceselor de diferențiere celulară. Aceasta modulează căi de semnalizare genomice și nongenomice implicate în autofagia protectivă, contribuind la menținerea homeostaziei celulare⁽⁴⁾.

Suplimentarea cu vitamina D sau creșterea nivelurilor serice prin expunere la radiații UV a fost asociată cu activarea mecanismelor de suprimare tumorală în diferite modele experimentale⁽⁴⁾. Mai mult, studiile clinice indică faptul că administrarea concomitentă de vitamina D și radioterapie poate potența apoptoza celulelor tumorale și inhiba proliferarea acestora, în principal prin modularea căilor autofagice⁽¹²⁾.

Polifenolii din fructe de pădure, în special antocianinele, precum și cei din semințele de struguri negri, inclusiv proantocianidinele și resveratrolul, prezintă activitate antitumorală demonstrată în multiple modele experimentale⁽¹³⁾. Conform unor studii recente, antocianinele induc autofagia celulelor maligne printr-un mecanism dependent de proteina ATG5⁽⁵⁾. În modele de cancer hepatic, tratamentul cu antocianine a determinat creșterea expresiei markerului autofagic LC3-II, concomitent cu scăderea expresiei proteinelor antiapoptotice din familia Bcl-2⁽⁵⁾. De asemenea, antocianinele manifestă efecte antiangiogenice, prin inhibarea expresiei factorului de inducție hipoxică HIF-1α și a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF), reducând astfel angiogeneza tumorală în condiții de hipoxie.

Extractul din semințe de struguri negri, bogat în proantocianidine (GSP – grape seed proanthocyanidins), a fost investigat în modele experimentale de carcinom hepatic, atât in vitro (linia celulară HepG2), cât și in vivo⁽¹⁴⁾. Conform studiului realizat de Wang și colaboratorii, tratamentul celulelor HepG2 cu GSP a indus autofagia și a determinat scăderea expresiei survivinei, o proteină implicată în menținerea supraviețuirii celulare⁽³⁾. Administrarea orală a GSP în doze de 100-200 mg/kg la șoareci purtători de xenogrefe hepatice a condus la o reducere semnificativă a volumului tumoral, fără manifestări toxice detectabile clinic⁽⁶⁾. Efectele antitumorale ale proantocianidinelor sunt asociate cu activarea căilor de semnalizare MAPK (↑p-JNK, ↑p-ERK, ↑p-p38) și cu inhibarea mecanismelor de supraviețuire celulară. Aceste rezultate susțin potențialul adjuvant al proantocianidinelor în strategiile terapeutice oncologice, prin inducerea autofagiei și a apoptozei tumorale⁽¹⁵⁾.

Somnul adecvat (ca perioadă, durată și ambient) reprezintă un factor adjuvant esențial în strategiile de prevenție și control tumoral. Studii experimentale au arătat că privarea cronică de somn crește nivelul markerilor proinflamatori (IL-6, TNF-α) și reduce activitatea celulelor NK, diminuând activitatea sistemului imunitar^(16,17). Somnul de calitate reglează secreția de melatonină, cu rol antioxidant și proautofagic, și contribuie la sincronizarea expresiei genelor implicate în ciclul celular și repararea ADN-ului. În modelele preclinice, normalizarea ritmurilor circadiene a fost asociată cu reducerea progresiei tumorale și îmbunătățirea răspunsului la terapiile oncologice⁽¹⁸⁾.

Concluzii

Literatura științifică actuală evidențiază potențialul integrării postului intermitent, al restricției calorice, al activității fizice moderate, al administrării unor compuși nutraceutici și al somnului adecvat în inducerea unui microambient metabolic nefavorabil dezvoltării tumorale. Autofagia stimulată de restricția nutrițională generează un stres metabolic în celulele neoplazice, în timp ce activitatea fizică reduce hipoxia și amplifică răspunsul imun antitumoral. Simultan, anumiți compuși bioactivi – precum vitamina D, antocianinele și proantocianidinele – modulează căile de semnalizare implicate în autofagie și apoptoză, contribuind la inhibarea progresiei tumorale. În plus, menținerea unui somn adecvat poate optimiza aceste mecanisme prin reglarea hormonală și imunitară, oferind o fereastră metabolică suplimentară pentru controlul tumoral.

Implementarea concomitentă a acestor strategii poate exercita un efect sinergic cu al tratamentelor oncologice convenționale, sporindu-le eficacitatea terapeutică și reducând toxicitatea asupra țesuturilor sănătoase. Cu toate acestea, sunt necesare studii clinice randomizate suplimentare pentru a stabili protocoale standardizate privind durata postului, intensitatea exercițiului și dozele optime ale compușilor nutraceutici în context oncologic. Dovezile preclinice actuale susțin însă valoarea adjuvantă a intervențiilor metabolice în cadrul unui management integrat al patologiei tumorale.

Autor corespondent: George Vrapcea E-mail: george.vrapcea@gmail.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.