Rolul intervențiilor nutriționale asupra răspunsului la imunoterapie în cancerul gastric: implicațiile microbiomului intestinal

Introducere

Bolile neoplazice reprezintă una dintre principalele cauze de deces la nivel global şi, din păcate, numărul cazurilor crește alarmant. Variațiile de localizare din punctul de vedere al incidenței și mortalității cauzate de acest tip de boală sunt reprezentate de diferențele de dezvoltare de la un stat la altul, de la un continent la altul. Este evident că regiunile dezvoltate ale lumii adoptă strategii eficiente de prevenire, diagnosticare și tratament al acestei patologii. Este deosebit de important ca, de la momentul zero (momentul diagnosticării), pacientul să aibă parte de o consiliere psihonutrițională și psihooncologică eficientă, deoarece aceste tipuri de patologii sunt frecvent asociate cu o serie de tulburări nutriționale, psihonutriționale și psihologice, iar depistarea acestora în fază incipientă poate contribui la îmbunătățirea calității vieții pacientului și la creșterea șanselor de supraviețuire ale acestuia.

Cancerul gastric este una dintre principalele forme de cancer și reprezintă a treia cauză de deces la nivel global. Printre principalii factori de risc ai acestei boli se numără: infecția cu Helicobacter pylori⁽¹⁾, infecția cu virusul Epstein-Barr, alimentația bogată în produse sărate, consumul ridicat de alimente conservate sau afumate, dieta săracă în vitaminele A și C, fibre, fructe și legume, obezitatea, fumatul (crește riscul de cancer gastric, în special la sexul masculin) și refluxul gastroesofagian cronic⁽²⁾.

Imunoterapia este un tip de tratament utilizat în cancerul gastric, care are ca scop oferirea de suport sistemului imunitar în vederea depistării celulelor canceroase și atacarea acestora. Imunoterapia are două mecanisme-cheie în tratament: primul este faptul că imunoterapia stimulează și întărește sistemul imunitar pentru ca acesta să aibă putere să lupte cu celulele canceroase, iar al doilea mecanism-cheie este utilizarea de substanțe chimice care acționează similar celor deja prezente la nivelul sistemului imunitar al gazdei⁽³⁾.

Sistemul imunitar al gazdei are o caracteristică importantă, aceea că împiedică celulele sistemului imunitar să atace celulele normale din organism. În cadrul acestui mecanism, sistemul imunitar folosește niște proteine denumite „puncte de control” pe celulele imune. Aceste puncte de control, de fapt, declanșează sau blochează răspunsul imun. Dar celulele canceroase au „învățat” acest mecanism și au preluat și ele aceste proteine „puncte de control” de pe celulele imune pentru a evita să fie atacate de către sistemul imunitar. De aceea, pacienților cu boală neoplazică li se administrează medicamente care vizează aceste puncte de control, denumite și inhibitori ai punctelor de control imunitar⁽⁴⁾.

Microbiota intestinală este considerată un element-cheie în sănătatea și bunăstarea gazdei. Fiecare parte a organismului nostru este colonizată de microbi; astfel, există o legătură puternică și o interacțiune între aceștia și organele noastre. Orice dezechilibru (disbioză) produs de către factori externi sau interni la nivelul microbiomului gazdei se asociază cu mai multe tipuri de patologii, inclusiv boli metabolice, dar și anumite tipuri de cancer⁽⁵⁾.

Intervenția nutrițională este recunoscută ca o strategie eficientă în modularea microbiotei intestinale, precum și în prevenirea și tratamentul cancerului gastric aflat în evoluție. Deoarece microbiota intestinală este considerată a face diferența între un organism predispus la boală și unul protejat de factorii declanșatori de boală, în acest articol se vor analiza modele alimentare, compușii alimentari din acestea, factorii de risc care produc disbioză și care predispun la boală, precum și modele alimentare, anumite tipuri de alimente, cât și anumite stiluri de viață care oferă un factor protector în prevenția și tratarea cancerului gastric.

Scopul studiului este de a analiza impactul intervențiilor nutriționale asupra modulării compoziției și funcționalității microbiomului, precum și implicarea microbiomului în răspunsul la imunoterapie în cancerul gastric.

Metodologie

Am apelat la un review sistematic, în 2025, urmărind identificarea și sintetizarea literaturii științifice relevante privind rolul intervențiilor nutriționale asupra răspunsului la imunoterapie în cancerul gastric și implicațiile microbiomului intestinal. Căutările bibliografice au fost efectuate utilizând următoarele baze de date științifice: PubMed, The Lancet, European Journal of Nutrition și Journal of Internal Medicine, precum și alte baze de date științifice recunoscute național și internațional. Cuvintele-cheie utilizate pentru căutări au inclus combinații precum: „gastric cancer”, „risk factors for gastric cancer”, „immunotherapy for gastric cancer”, „gut microbiome and cancer”, „nutrition intervention and microbiome modulation”, „omega-3 fatty acids supplementation”, „mediterranean diet”, „plant-based diet”, „vegetarian diet”, „microbiota-diet-immunity axis in cancer care”.

Perioada analizată a inclus articole publicate între noiembrie 2014 și septembrie 2025, cu prioritate acordată studiilor recente. În urma căutărilor inițiale au fost identificate aproximativ 61 de articole, dintre care 15 au fost selectate pentru analiza finală, pe baza următoarelor criterii de includere:

• publicate în limba engleză sau română;
• cu acces la text complet;
• relevante pentru tematica propusă;
• studii originale, metaanalize sau review-uri de înaltă calitate.

Au fost excluse articolele cu un grad scăzut de relevanță pentru obiectivele studiului sau care prezentau concluzii neconcludente ori conflictuale. Datele au fost extrase manual, comparate și sintetizate tematic, grupate în funcție de intervențiile nutriționale, răspunsul la imunoterapie și implicațiile microbiomului intestinal. Această metodă de analiză a permis o înțelegere complexă a interacțiunii dinamice dintre intervențiile nutriționale, microbiomul intestinal și răspunsul la imunoterapie în cancerul gastric, subliniind importanța unei abordări multimodale în managementul pacientului.

Rezultate și discuție

Imunoterapia în cancerul gastric

Imunoterapia în cancerul gastric implică utilizarea unor medicamente care vizează punctele de control de pe celulele imune, medicamente denumite și inhibitori ai punctelor de control imunitar. Anticorpii monoclonali (mAb) inhibă proteina PD-1, previn eficient modul în care tumora neutralizează celulele imune și conduc la activarea imună și la citotoxicitate mediată de anticorpi⁽⁶⁾. În acest studiu ne vom concentra pe nivolumab (Opdivo®), pembrolizumab (Keytruda®) și tislelizumab (Tevimbra®). Aceste medicamente vizează PD-1, o proteină de pe celulele T. Proteina de pe celulele T previne agresiunea produsă de către celulele imunitare asupra altor celule din organism. Prin administrarea acestor inhibitori de PD-1, se stimulează răspunsul imun asupra celulelor maligne. Acest proces poate reduce dimensiunea tumorii sau poate încetini creșterea acesteia. Nivolumab se administrează și în cazul pacienților cu cancer gastric avansat, intravenos, o dată la două sau trei săptămâni; administrarea se poate face concomitent cu chimioterapia⁽⁴⁾.

Pembrolizumab poate fi utilizat și ca tratament secundar administrării altor tratamente în cazul în care celulele canceroase au un nivel ridicat de instabilitate a microsateliților (MSI-H), un defect al unei gene de reparare a erorilor de nepotrivire (dMMR) sau o încărcătură mutațională tumorală ridicată (TMB‑H)‌⁽⁴⁾. Pembrolizumab poate fi utilizat în același timp cu chimioterapia doar dacă celulele canceroase au un test negativ pentru HER2 sau împreună cu medicamentul țintit și chimioterapia în cazul celulelor canceroase care au un test pozitiv atât pentru HER2, cât și pentru PD-L1⁽⁴⁾. Pembrolizumab se administrează tot intravenos, doar că perioada de administrare este o dată la trei sau șase săptămâni⁽⁴⁾. În cazul în care celulele canceroase au un test negativ pentru HER2 și un test pozitiv pentru PD-L1, administrarea tislelizumabului se face concomitent cu chimioterapia, o dată la trei săptămâni⁽⁴⁾.

În urma administrării acestor tipuri de medicamente există posibilitatea instalării unor efecte secundare minore sau majore. Printre aceste efecte secundare minore evidențiem: senzația de oboseală, letargie, febră, greață, erupție cutanată, tulburări gastrointestinale, dureri musculare și articulare. Efectele secundare majore sunt reprezentate de reacțiile la perfuzie și reacțiile autoimune⁽⁴⁾.

În cazul cancerului gastric incipient, studiile de specialitate recente demonstrează că utilizarea inhibitorilor punctelor de control într-un context perioperator a îmbunătățit răspunsul patologic, iar pacienții au avut o rată de supraviețuire fără evenimente mai mare. În cazul pacienților cu metastaze, imunoterapia combinată cu chimioterapia a prelungit supraviețuirea pacienților⁽⁶⁾.

Microbiomul intestinal și carcinogeneza gastrică

Microbiomul intestinal este dominat în principal de bacterii precum Ruminococcaceae, Lachnospiraceae, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria și Akkermansia. De fapt, această totalitate de bacterii alcătuiește microbiota intestinală, care este excretată sub formă de masă fecală și care, împreună cu genomul său, alcătuiește acest microbiom intestinal. Acesta a fost asociat cu mai multe tipuri de boli și este extrem de sensibil la dezechilibrele dietetice și la cele create de administrarea medicamentelor⁽⁵⁾.

Mai multe studii prezente în literatura de specialitate demonstrează importanța pe care o are microbiomul intestinal asupra imunității la cancer. În acest tip de patologie, dacă există un dezechilibru la nivelul acestui microbiom, prin prezența mai multor bacterii patogene decât a bacteriilor comensale benefice, probabilitatea ca imunitatea antitumorală să fie dezechilibrată este mai mare, iar supraviețuirea tumorală este inevitabilă. Odată prezentă, disbioza perturbă și eficacitatea imunoterapiei. Microbiota intestinală este responsabilă nu numai de eficacitatea imunoterapiei, dar are și capacitatea de a îmbunătăți rezultatele tratamentului⁽⁷⁾.

De exemplu, pacienții care au rezistență la imunoterapie, de obicei, au o microbiotă disbiotică, iar așa-numitele tumori „reci” (sau imune) au o infiltrare scăzută a limfocitelor T citotoxice, rezultând imunosupresie, eficacitate redusă a tratamentului și, implicit, o rată de supraviețuire scăzută. Această rezistență la imunoterapie poate fi atenuată prin transplantul de microbiotă fecală, probiotice și prebiotice. Prin aceste intervenții se restabilește compoziția microbiotei intestinale și eficacitatea imunoterapiei este vizibil îmbunătățită⁽⁷⁾.

O componentă importantă a microbiotei intestinale o reprezintă microbiota fungică, ce reprezintă mai puțin de 0,1%, dar care are o importanță deosebită în menținerea echilibrului microbian. Sunt studii recente care subliniază faptul că microbiota fungică, prin implicațiile ei la nivel de microbiom, are un rol în dezvoltarea cancerului, în imunomodulare, în interacțiunile dintre bacteriile intestinale, precum și în eficacitatea blocării punctelor de control imun (ICB) în diferite tipuri de cancer⁽⁷⁾.

Helicobacter pylori și cancerul gastric

Helicobacter pylori (H. pylori) este recunoscut ca factor etiologic major și afectează aproximativ 50% din populația globului⁽⁸⁾. Inducerea stresului oxidativ, deteriorarea ADN-ului, inflamația cronică și apoptoza celulară sunt doar câteva dintre mecanismele utilizate de H. pylori și care pot conduce la carcinogeneza gastrică. Infectarea cu H. pylori are loc de obicei în copilărie, iar bacteria rămâne în organism de-a lungul întregii vieţi. Infectarea cu această bacterie se face deseori prin transmiterea de la o persoană la alta, prin căi fecal-orale, gastric-orale și oro-orale. Infectarea se poate realiza și în urma consumului de apă contaminată în cazul țărilor în curs de dezvoltare. Prevalența cea mai mare a acestei infectări este în Africa, America Latină, Caraibe, Asia, America de Nord și Oceania⁽⁸⁾.

În anul 1988, Coreea a descoperit pașii prin care se ajunge la cancer gastric de la infecția cu H. pylori⁽⁸⁾. Atunci când are loc o stimulare inflamatorie constantă, se dezvoltă gastrita atrofică cronică, leziunile rezultate din aceasta pot progresa spre leziuni precanceroase, iar în final rezultă adenocarcinomul gastric. Unul dintre mecanismele prin care H. pylori poate induce carcinogeneza gastrică este stresul oxidativ. Stresul oxidativ aduce dezechilibre în sistemul de apărare antioxidantă și în echilibrul metabolic al celulelor epiteliale gastrice și astfel se instalează procesele continue spre carcinogeneză. H. pylori induce prin mecanisme directe sau indirecte supraproducția de specii reactive de oxigen (ROS) și specii reactive de azot (RNS)⁽⁸⁾. Metabolismul bacteriei H. pylori produce superoxid și peroxid de hidrogen, iar factorii de virulență formează specii reactive de oxigen la nivelul celulelor gastrice. De asemenea, H. pylori, prin mecanismul său de a induce o stare inflamatorie constantă, declanșează la nivelul organismului un răspuns inflamator susținut și, din cauza infiltrării neutrofilelor și a macrofagelor, se produc speciile reactive de oxigen şi speciile reactive de azot.

Odată ce această bacterie induce stresul oxidativ, au loc diferite tipuri de deteriorări ale ADN-ului, iar dacă aceste deteriorări nu sunt reparate într-un timp relativ scurt, pot degenera în mutații genetice, rearanjări cromozomiale și, într-un final, în instabilitate genomică. Deteriorările produse la nivelul ADN-ului pot conduce și la rupturi ale catenei de ADN, rezultând instabilitatea genomică și transformarea celulară care accentuează carcinogeneza gastrică. Dacă celulele gastrice sunt infectate de H. pylori și au și defecte la nivelul ADN-ului (rezultate din deteriorarea acestuia), riscul de cancer gastric crește semnificativ.

Sunt studii care demonstrează implicațiile infecției cu H. pylori în eficacitatea imunoterapiei pentru cancer. Infecția cu această bacterie produce un mediu imunosupresor și menține infecția cronică. De asemenea, în acest context s-a demonstrat că H. pylori induce o creștere a expresiei PD-L1 în cancerul gastric și astfel influențează eficacitatea imunoterapiei în cancerul gastric⁽⁸⁾.

Intervenții nutriționale care modulează microbiomul intestinal

În prezent este recunoscut faptul că microbiomul intestinal este unul dintre factorii determinanți majori ai sănătății umane. Microbiomul are capacitatea de a influenţa și alte sisteme ale organismului, precum sistemul metabolic, sistemul neurologic, dar și sistemul imunitar. Este important ca balanța să fie înclinată spre eubioza microbiotei în defavoarea disbiozei microbiotei. Menținerea stării de eubioză este esențială pentru prevenirea și gestionarea bolilor cronice, pe când starea de disbioză poate îndrepta organismul spre o serie de patologii complexe și dificil de gestionat, inclusiv boli neoplazice.

Sunt tot mai multe studii științifice care plasează alimentația pe primele locuri atunci când se vorbește despre modularea microbiomului intestinal. Adoptarea unui stil de viață sănătos, bazat pe o alimentație sănătoasă și pe un model de trai echilibrat, este una dintre cele mai eficiente intervenții nonfarmacologice. Alimentația sănătoasă nu se rezumă doar la aportul de nutrienți, ci şi la o abordare complexă a felului în care ne alimentăm. Alimentația sănătoasă presupune aportul echilibrat din toate grupele alimentare, aportul de compuși bioactivi, prebiotice și probiotice, precum și circumstanțele în care organismul nostru primește acești compuși. O alimentație echilibrată, bazată pe alimente integrale, pline de nutrienți, fibre, pro-/prebiotice și includerea aportului din toate grupele alimentare, stimulează dezvoltarea bacteriilor comensale benefice.

Având în vedere complexitatea pe care o are interacțiunea dintre dietă, microbiotă și starea de sănătate a gazdei, este de o importanță crucială ca pacienții oncologici să beneficieze de consultul unui dietetician autorizat, ca specialist capabil să integreze datele clinice, diagnosticele nutriționale și preferințele individuale ale pacientului pentru a elabora o intervenție nutrițională sigură, eficientă și sustenabilă.

Prin urmare, acest articol va detalia strategiile nutriționale, tiparele alimentare și modelele de alimente care pot restabili și optimiza funcționalitatea microbiomului. Se vor menționa, de asemenea, și tiparele alimentare și modelele de alimente care pot destabiliza structura și funcționalitatea microbiomului.

Fie că vorbim despre modele alimentare specifice sau de suplimentarea unor modele alimentare specifice, alimentația poate deveni un instrument terapeutic important în cadrul unui plan de tratament integrat elaborat de o echipă multidisciplinară menită să ofere suport pacientului oncologic.

Conform investigațiilor epidemiologice și preclinice, anumiți nutrienți alimentari, cum ar fi carbohidrații rafinați, grăsimile saturate și carnea roșie, pot crește riscul de cancer. În schimb, nutrienții alimentari precum fibrele, acizii grași polinesaturați omega-3 (PUFA) și vitaminele din fructe și legume și-au demonstrat efectul lor protector asupra reducerii stresului oxidativ și a inflamației, care pot împiedica dezvoltarea cancerului⁽¹⁰⁾. Este recunoscut și faptul că există anumite tipare alimentare care pot contribui la o diversitate microbiană mai mare, îmbogățită cu bacterii cum ar fi Bacteroides, Prevotella și Roseburia⁽⁹⁾, printre aceste diete numărându-se cele vegetariene⁽¹⁰⁾. Pe de altă parte, dietele omnivore au un mecanism de acțiune la nivelul microbiomului opus. Dincolo de tratamentul tradițional, studiile explorează impactul pe care îl au asupra cancerului anumite diete, cum ar fi dieta mediteraneeană, dieta prudentă și dietele pe bază de plante – și anume, asupra inflamației și a stării generale de sănătate la pacienții cu cancer. De asemenea, este analizat și felul în care probioticele și prebioticele au capacitatea de a restabili și optimiza funcționalitatea microbiotei intestinale și modul în care acestea sporesc eficacitatea terapiei și reduc efectele secundare legate de tratament⁽¹⁰⁾.

L-arginina este un aminoacid (AA) semiesențial care are un rol vital la nivelul sistemului imunitar și al producerii de oxid nitric. L-arginina îmbunătățește răspunsul la imunoterapie⁽⁷⁾. Într-un studiu de multicohortă s-au investigat nivelurile plasmatice de L-arginină la pacienți care au primit tratament cu anti-PD-1. Nivelurile plasmatice au fost analizate înainte de terapie. În urma cercetării s-a constatat că o concentrație scăzută de L-arginină a fost asociată cu rezultate slabe⁽⁷⁾. Această concentrație redusă este asociată cu suprareglarea PD-L1 în celulele mieloide⁽⁷⁾. Acest fapt sugerează că L-arginina poate fi considerată un biomarker predictiv pentru rezultatele inhibitorilor punctelor de control imun⁽⁷⁾.

Suplimentarea alimentației cu prebiotice aduce beneficii la nivelul imunoterapiei, iar polifenolii se regăsesc în cantitate ridicată în plante, acționând ca antioxidanți și antiinflamatori, eliminând radicalii liberi și promovând sănătatea microbiotei. Sunt dovezi recente care sugerează că prebioticele și polifenolii acționează într-o manieră sinergică. Prebioticele, prin transformarea microbiană, îmbunătățesc disponibilitatea polifenolilor, iar polifenolii, prin promovarea bacteriilor benefice, sporesc eficacitatea prebioticelor⁽⁷⁾. Acești compuși bioactivi reduc inflamația și protejează, printre altele, organismul și de alte boli, cum ar fi obezitatea și diabetul⁽⁷⁾. Inulina și amidonul rezistent sunt printre prebioticele care hrănesc bacteriile intestinale benefice; fiind fibre nedigerabile, ele promovează digestia prin stimularea mișcărilor peristaltice ale intestinului și prin reglarea tranzitului intestinal. De asemenea, ceapa, usturoiul și bananele conțin atât prebiotice, cât și polifenoli care mențin eubioza microbiotei. Printre alimentele care conțin polifenoli se numără și fructele de pădure, ceaiul verde și ciocolata neagră⁽⁷⁾.

Conform unui studiu de tip metaanaliză realizat în iulie 2022, s-a demonstrat că suplimentarea dietei cu acizi grași polinesaturați omega-3 a redus considerabil valorile serice ale proteinei C reactive (CRP)⁽¹¹⁾. De asemenea, acești compuși pot fi indicați ca agenți antiinflamatori adjuvanți⁽¹¹⁾.

Axa dietă-microbiom-imunoterapie în cancerul gastric

Dieta este esențială în modularea microbiotei intestinale și, implicit, în funcționalitatea sistemului imunitar, de care este strâns legată sănătatea individului. Este recunoscut, prin intermediul mai multor studii, că dieta bazată pe plante și dieta mediteraneeană susțin comunitățile de bacterii benefice de la nivelul microbiomului⁽¹⁵⁾. Acestea cresc producția acizilor grași cu lanț scurt, care au rol în menținerea integrității barierei mucoase, având efecte antiinflamatorii și sprijinind imunitatea⁽¹⁵⁾. Pe de altă parte, dietele occidentale promovează exact opusul. În plus, dezechilibrele aduse la nivelul comunității bacteriene influențează într-o manieră negativă și eficacitatea terapiilor împotriva cancerului (chimioterapia, radioterapia, imunoterapia)‌⁽¹⁵⁾. Menținerea stării de eubioză intestinală din punct de vedere nutrițional se realizează prin intermediul intervențiilor dietetice și al suplimentării alimentației cu prebiotice, probiotice și postbiotice⁽¹⁵⁾.

Concluzii

Rezultatele acestui studiu evidențiază rolul incontestabil pe care microbiomul îl are, la intersecția dintre dezvoltarea cancerului gastric și răspunsul la imunoterapie. În studiu a fost evidențiat că disbioza, adesea în urma infecției cronice cu H. pylori și a tiparelor alimentare nesănătoase (ex.: dietele occidentale), nu doar favorizează carcinogeneza prin stres oxidativ și inflamație, dar poate și compromite eficacitatea tratamentelor pentru cancer.

S-a evidențiat că intervenția nutrițională nu mai este un simplu tratament de suport, ci o strategie terapeutică activă în oncologie. Modelele alimentare bazate pe plante și dieta mediteraneeană, bogate în fibre prebiotice, polifenoli și omega-3, modulează într‑o manieră pozitivă microbiomul intestinal, susținând producția de acizi grași cu lanț scurt, care au efect antiinflamator și imunomodulator. Restabilirea eubiozei intestinale prin dietă şi suplimentarea cu pre-/pro-/postbiotice sau transplantul de microbiotă fecală s-au dovedit capabile să restabilească sensibilitatea la terapiile de blocare a punctelor de control imun.

În acest context complex, gestionarea pacientului cu cancer gastric necesită o abordare multidisciplinară. Dieteticianul autorizat devine o componentă deosebit de importantă și indispensabilă a acestei echipe. Prin integrarea lui în echipa de suport în cazul acestui tip de pacient, se poate asigura o strategie terapeutică integrală care maximizează răspunsul la tratament și, implicit, crește substanțial șansele de supraviețuire ale pacientului, cu îmbunătățirea calității vieții acestuia.

Autor corespondent: Ana-Victoria Stroe E-mail: stroe.anavictoria98@gmail.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.