RUBRICA SPECIALISTULUI

A fi sau a nu fi: ANA pozitiv

 To be or not to be: ana positivity

Alexis-Virgil Cochino

First published: 24 octombrie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.3.3.2019.2570

Abstract

Antinuclear antibodies (ANA) testing is a frequent encounter in allergology and clinical immunology. It can be “positive” in about 1 out of 6 healthy individuals. Its positivity may sometimes be misunderstood and misleading. Although a sine qua non condition for systemic lupus erythematosus according to the latest classification criteria, it is not rarely requested merely as a screening method, rather than following a proper history taking and full physical exam. This leads to unnecessary investigations, trauma and anxiety, and may even divert attention from the real diagnosis, sometimes more severe than lupus or scleroderma. This test should be seen as a diagnostic method only for cases where suspicion of ANA‑related autoimmune disease has been already raised, based on history, full physical exam and basic lab tests.

Keywords
antinuclear antibodies, autoimmune disease, diagnosis

Rezumat

Dozarea anticorpilor antinucleari (ANA) este frecvent întâlnită în alergologie şi imunologie clinică. ANA pot fi pozitivi la aproximativ 1 din 6 persoane sănătoase, descoperire uneori greşit înţeleasă. Deşi este o condiţie sine qua non pentru lupusul eritematos sistemic în conformitate cu cele mai recente criterii de clasificare, nu rareori această analiză este solicitată doar ca metodă de screening, mai degrabă decât ca urmare a unei anamneze adecvate şi a unui examen fizic complet. Aceasta duce la investigaţii inutile, traume şi anxietate şi poate chiar să abată atenţia de la diagnosticul real, uneori mai sever decât lupusul sau sclerodermia. Acest test ar trebui văzut ca o metodă de diagnostic numai pentru cazurile în care suspiciunea de boală autoimună legată de ANA a fost deja ridicată pe baza anamnezei, a examenului fizic complet şi a testelor de laborator de bază.

Artralgii, urticarie, alte forme de erupţie cutanată, afte, citoliză hepatică sau musculară, alopecie, febră prelungită, scădere ponderală, falimentul creşterii, diaree cronică, conjunctivită, uveită, oboseală, iată doar câteva dintre motivele pentru care se solicită dozarea anticorpilor antinucleari (ANA). Din experienţa autorului, de multe ori nu există niciun element sugestiv pentru o boală cu ANA pozitivi, acest test fiind folosit mai degrabă ca metodă de screening pentru grupul mare al bolilor autoimune. Această abordare este periculoasă, pentru motivele expuse în continuare.

Similar altor analize, pozitivitatea ANA este definită în funcţie de o valoare‑prag, aleasă convenţional astfel încât să se obţină cea mai bună combinaţie între sensibilitate şi specificitate.

Cea mai folosită metodă pentru dozarea anticorpilor antinucleari este imunofluorescenţa indirectă, cu folosirea unei linii celulare Hep2, care produce şi expune majoritatea antigenelor nucleare, asigurând astfel o sensibilitate rezonabilă. Totuşi, chiar şi acestei linii celulare îi lipsesc unele antigene(1).

Se prepară diluţii succesive din serul pacientului şi se testează; se raportează ca rezultat ultima diluţie la care se observă fluorescenţă în >50% dintre nucleii examinaţi (de exemplu, 1:40, 1:80, 1:160). Studiile efectuate pe persoane sănătoase au arătat un rezultat pozitiv la 31,7% la un prag de 1:40, 13,3% la 1:80 şi 5% la 1:160(2). Cele mai multe laboratoare din ţară dau ca valori normale o diluţie de <1:80, adică 1:40. După cum se poate observa, aproximativ 1 din 3 indivizi va fi „ANA pozitiv” la această valoare-prag, deşi nu are nicio boală auto­imună. Chiar dacă folosim o valoare-prag de 1:80 (adică o valoare „normală” de <1:160), tot vom avea un rezultat pozitiv la 1 din 6 persoane sănătoase.

Conform ultimului set de criterii pentru lupusul eritematos sistemic (LES), ANA este un criteriu sine qua non(3), dar nu este nicidecum suficient pentru acest diagnostic.

Deşi clasic asociat anumitor boli autoimune (în special LES, sclerodermie, sindrom Sjögren), ANA pot fi detectaţi în procente mari şi în alte boli – infecţioase, neoplazice, inflamatorii. Acest lucru este important în special în pediatrie, unde bolile infecţioase reprezintă o mare parte din motivele prezentării la medic, două dintre acestea (infecţia cu virus Epstein-Barr şi parvovirus B19) fiind recunoscute pentru posibilitatea inducerii ANA.

Într-o astfel de situaţie, ar trebui explicat părinţilor caracterul întâmplător al descoperirii; dimpotrivă, de cele mai multe ori urmează o avalanşă de investigaţii, cu scopul de a descoperi o boală autoimună „ascunsă”. S-ar putea aduce ca justificare faptul că, astfel, se va stabili un diagnostic precoce şi se vor preveni cele mai multe (dacă nu toate) consecinţele presupusei boli. Cel puţin în ceea ce priveşte LES, există date care arată că ANA sunt pozitivi cu mulţi ani înaintea stabilirii diagnosticului – şi asta într-un sistem în care este puţin probabil să se întârzie în acest sens, adică la personalul militar din SUA(4).

Din păcate, simpla raportare a prezenţei ANA la o persoană poate să aibă într-adevăr un impact negativ, dar aceasta se datorează anxietăţii produse şi expunerii ulterioare în mod repetat la contactul cu serviciile de sănătate (cu toate consecinţele economice, emoţionale şi epidemiologice aferente). Caruselul de investigaţii care urmează nu reuşeşte aproape niciodată să readucă liniştea pacientului sau a familiei. În plus, de cele mai multe ori, duce la pierderea încrederii în medic şi în sistemul medical, incapabili să descopere boala auto­imună pe care pacientul „în mod sigur o are”. Acest impact negativ este mai mare în pediatrie şi mai ales dacă pacientul este un adolescent.

O altă eroare, odată ANA descoperiţi, este monitorizarea lor. Aceasta pare să fie inutilă chiar şi în boli autoimune asociate cu ANA, ca de exemplu în LES, deoarece titrul acestor anticorpi nu se corelează cu nivelul de activitate a bolii.

Un risc suplimentar este abaterea atenţiei de la adevăratul diagnostic, de multe ori mai grav decât o boală autoimună. De exemplu, la un pacient cu vasculită paraneoplazică, descoperirea întâmplătoare a unui ANA pozitiv ar putea să conducă efortul diagnostic mai degrabă spre LES decât spre adevărata cauză a vasculitei.

În concluzie, testarea ANA ar trebui recomandată cu grijă, de preferinţă doar după ce s-a ridicat deja o suspiciune de boală autoimună asociată ANA, pe baza anamnezei, a examenului clinic complet şi a analizelor preliminare. La fel ca la oricare test, medicul ar trebui să cunoască sensibilitatea şi specificitatea pentru diverse diagnostice, la diverse valori‑prag. Un rezultat pozitiv ar trebui interpretat cu grijă, pentru a nu duce la şi mai multe teste inutile şi traumatizante.  

Bibliografie

  1. Mahler M, Ngo JT, Schulte-Pelkum J, Luettich T, et al. Limited reliability of the indirect immunofluorescence technique for the detection of anti-Rib-P antibodies. Arthritis Res Ther. 2008;10(6):R131.
  2. Tan EM, Feltkamp TE, Smolen JS, et al. Range of antinuclear antibodies in „healthy“ individuals. Arthritis Rheum. 1997;40(9):1601.
  3. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases. 2019;78:736-745.
  4. Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV, et al. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2003;349(16):1526.