RUBRICA SPECIALISTULUI

Deficienţa vitaminei D şi wheezingul recurent la copii

 Vitamin D deficiency and recurrent wheezing in children

G.M. Feketea, Corina Bocșan, Albert Stanciu, M.T. Zdrenghea

First published: 16 mai 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.3.2.2019.2318

Abstract

Over the last years, there has been more and more interest in vitamin D research for its extraskeletal activities, but few studies have been focused on the clinical impact of vitamin D insufficiency in respiratory infections. Recurrent wheezing in infancy is one of the most frequent causes for which parents approach health care providers, and has a huge global burden. The identification of infants with recurrent viral wheezing who are at risk for severe evolution and/or more recurrences in the future can help pediatricians to improve their therapeutic decisions. Recently published studies showed that children with viral respiratory infection with severe vitamin D deficiency can benefit from vitamin D administration. Therefore, children with recurrent wheezing should be considered patients at risk for vitamin deficiency and 25(OH)D concentration screening is recommended. In this regard, vitamin D status seems to be a suitable biomarker for the early identification of the children susceptible to recurrent wheezing who require intensive treatment and close follow-up, especially in a certain population. In case of deficiency, vitamin D will be administered in doses depending on the infants/children age for at least 3 months and/or till the achievement of normal blood 25(OH)D levels, followed by supplementation as long as the sun exposure is not properly.

Keywords
vitamin D, recurrent wheezing, viral infection

Rezumat

În ultimii ani, a existat un interes din ce în ce mai mare în privinţa studiului vitaminei D şi al efectelor ei extrascheletice. Câteva studii au vizat influenţa statusului vitaminei D asupra evoluţiei clinice a infecţiilor respiratorii. La copii, wheezingul este una dintre cele mai frecvente cauze pentru care părinţii se adresează medicului, având un însemnat impact pe plan mondial. Identificarea copiilor cu wheezing care prezintă risc crescut pentru o evoluţie severă sau/şi pentru apariţia mai multor episoade recidivante de wheezing ar putea ajuta medicul specialist să-şi îmbunătăţească deciziile terapeutice. Studii publicate relativ recent au arătat că administrarea vitaminei D are un efect benefic la copiii cu infecţie respiratorie virală şi deficienţă severă de vitamină D. De aceea, copiii cu wheezing recurent ar trebui considerati pacienţi cu posibil deficit al vitaminei D şi se recomandă screeningul concentraţiei serice de 25(OH)D. În acest sens, statusul vitaminei D pare a fi un biomarker adecvat pentru identificarea timpurie a copiilor susceptibili de a dezvolta episoade recurente de wheezing care necesită un tratament intensiv şi o urmărire mai atentă. În caz de deficienţă, vitamina D se administrează în doze dependente de vârstă, pentru cel puţin trei luni sau până la atingerea unui nivel normal al 25(OH)D, urmată de suplimentare atât timp cât expunerea solară nu este posibilă la un nivel adecvat.   

Introducere

Insuficienţa sau deficitul de vitamină D, mai ales la copii, este o problemă tot mai acută pe plan mondial. Chiar şi în ţări mediteraneene, unde expunerea la soare este cel puţin teoretic adecvată, frecvenţa hipovitaminozei D a crescut considerabil(1). În acest context, se recomandă destul de frecvent suplimentarea aportului de vitamină D, fie prin administrarea alimentelor bogate în această vitamină, fie a suplimentelor alimentare.

În practica de zi cu zi, numeroşi sugari şi copii mici se prezintă la medic având ca acuză principală wheezingul. Acesta poate apărea, cel mai adesea, în contextul unei infecţii respiratorii virale. Studii recente au demonstrat clar existenţa unei legături între nivelul seric al vitaminei D şi frecvenţa infecţiilor respiratorii(2-4). Cu toate acestea, ipoteza că suplimentarea cu vitamină D la copiii cu vârsta până la 3 ani poate reduce incidenţa wheezingului recurent nu a fost dovedită până în prezent(5). Rămâne neclară încă ipoteza potrivit căreia suplimentarea cu vitamină D în timpul sarcinii ar avea un rol protector asupra copiilor în ceea ce priveşte apariţia în primii ani de viaţă a wheezingului recurent şi mai târziu a astmului bronşic.

Acest articol oferă o imagine de ansamblu asupra cunoştinţelor actuale cu privire la rolul vitaminei D în funcţia imunologică a plămânului şi riscul de wheezing recurent, respectiv de infecţii respiratorii virale la copii.

Vitamina D

Vitamina D3 (colecalciferol), sintetizată în piele sub influenţa razelor solare ultraviolete, şi vitamina D2 (ergocalciferol), provenită din alimente, sunt iniţial hidroxilate la nivelul ficatului, rezultând formele circulante biologic inactive calcidiol/calcifediol. Acestea sunt ulterior hidroxilate la nivelul rinichiului în calcitriol – 1,25(OH)D.

Forma activă din punct de vedere imunologic a vitaminei D, calcitriolul 1,25(OH) D, acţionează prin intermediul receptorului specific nuclear al vitaminei D (VDR), stimulând astfel expresia peptidelor antimicrobiene (AMP). Acestea, la rândul lor, afectează integritatea membranei celulare bacteriene sau virale, fiind o componentă esenţială a imunităţii la nivelul mucoaselor şi nu numai.

Rolul vitaminei D în imunitate

În afara rolului deja bine definit al vitaminei D în homeostazia calciului şi a fosforului, precum şi în metabolismul osos, tot mai multe studii au arătat o mulţime de roluri extrascheletale ale acesteia(6). Mai mult, vitamina D modulează imunitatea celulară, dependentă de celulele T, reducând sinteza citokinelor de tip 1 proinflamatorii cum ar fi IL-12, INF-, IL-6, IL-8, TNF-, IL-17 şi stimulând producţia citokinelor de tip 2 antiinflamatorii: IL-4, IL-5, IL-10. De asemenea, creşte şi numărul celulelor T reglatorii.

Valorile normale ale vitaminei D

Forma biologică circulantă inactivă calcidiol/calcifediol – 25(OH)D – este folosită în determinările de laborator cu scopul de a evalua statusul vitaminei D. Nu se recomandă în acest sens măsurarea concentraţiei serice a formei biologice active, calcitriol – 1,25(OH)D2(7). Pentru a înţelege când şi cum trebuie tratate afecţiunile legate de tulburări în homeostazia vitaminei D, trebuie delimitate valorile normale. Cu toate că nu există un consens în această direcţie, în practica de zi cu zi, în funcţie de nivelul seric, se poate caracteriza statusul vitaminei D. Astfel, se consideră trei niveluri ale statusului vitaminei D: deficitar (<20 ng/ml), insuficient (20-30 ng/ml) şi normal (>30 ng/ml). În mod arbitrar, hipervitaminoza D se consideră atunci când valorile determinate sunt peste 100 ng/ml, deşi simptome de intoxicaţie cu vitamină D nu au fost menţionate decât la valori de peste 150 ng/‌ml(6,7). Unităţile de măsură utilizate pe plan internaţional pentru a descrie concentraţiile de vitamină D, precum şi corespondenţa dintre acestea, sunt următoarele: 1 ng/ml = 1 g/L = 2,5 nmol/L(8) (tabelul 1).
 

Tabelul 1.Statusul vitaminei D în funcţie de nivelul seric al acesteia
Tabelul 1.Statusul vitaminei D în funcţie de nivelul seric al acesteia

Surse de vitamină D

Sursa majoră de vitamină D continuă să rămână producţia endogenă prin expunerea solară. În mod natural, doar puţine alimente conţin vitamină D, cum ar fi speciile de peşte bogate în grăsimi nesaturate (somon, macrou, hering, sardele), uleiul de peşte, ciupercile şi gălbenuşul de ou. Pentru a îmbunătăţi aportul provenit din alimente, cerealele, produsele lactate (lapte, iaurt, brânză, margarină), sucul de portocale şi alte sucuri răcoritoare, precum şi formulele de lapte praf pentru sugari sunt îmbogăţite „forţat” cu vitamină D(9).

Factori care influenţează nivelul vitaminei D la copii – grupe de risc

Unul dintre principalii factori care influenţează sinteza şi implicit valorile serice ale vitaminei D este expunerea solară. Aceasta depinde de anotimp, de momentul zilei în care are loc expunerea, de latitudine, altitudine, poluarea atmosferică, pigmentarea pielii, utilizarea produselor cosmetice de protecţie solară, penetrarea razelor solare prin sticlă, plastic şi îmbrăcăminte şi, nu în ultimul rând, de vârsta individului(11). În plus, nivelul seric al vitaminei D este influenţat şi de alţi factori, precum statusul matern din timpul sarcinii şi alăptării, aportul de vitamină D din alimente şi din suplimentele alimentare, factorii socioeconomici, activitatea fizică şi anumite stări patologice (ex.: obezitatea)(8). Nu în ultimul rând, ar trebui enumeraţi factorii etnici, genetici şi individuali. Într-o publicaţie recentă, Carlberg şi Haq descriu conceptul de „indice personal de răspuns al vitaminei D” ca fiind eficienţa răpunsului molecular la suplimentarea cu vitamină D. În funcţie de acest răspuns, autorii împart pacienţii în trei categorii: indivizi cu răspuns mare, mediu şi redus(12). În acest articol, autorii, făcând referire la rezultatele obţinute în cele două trialuri care au evaluat suplimentarea cu vitamină D (VitDmet şi VitDbol), sugerează identificarea persoanelor cu indice personal redus la care s-ar putea indica ajustarea dozelor administrate în vederea normalizării valorilor serice ale vitaminei D(6)

Recomandări actuale în tratamentul şi prevenirea deficitului de vitamină D

Ghidul elaborat de grupul de lucru al Societăţii Europene de Endocrinologie cu privire la profilaxia şi tratamentul deficitului de vitamină D recomandă utilizarea ambelor forme ale vitaminei D, atât a produselor care conţin vitamina D2 (ergocalciferol), cât şi a celor care conţin vitamina D3 (colecalciferol). Ambele forme sunt considerate ca având eficienţă similară dacă sunt administrate zilnic(7). În cazul unor doze unice mai mari, se preferă administrarea vitaminei D3. Modul de administrare cel mai eficient este cel zilnic, pe cale orală, iar durata de tratament trebuie să fie de cel puţin trei luni(12). Unităţile de măsură utilizate pe plan internaţional pentru a defini dozele de vitamină D, precum şi corespondenţa dintre ele sunt: 1 microgram (µg) = 2,5 nanomoli (nmol) = 40 unităţi internaţionale (UI)(8)

La copiii sănătoşi nu se recomandă screeningul de rutină pentru determinarea nivelului seric al vitaminei D şi prin urmare nici suplimentarea de rutină(12). Administrarea vitaminei D în scop profilactic trebuie făcută însă la anumite grupe populaţionale considerate ca având un risc crescut de apariţie a manifestărilor scheletale ale deficienţei, mai ales atunci când alimentaţia nu este îmbogăţită satisfăcător cu vitamină D. Aceste grupe sunt:

  • copii cu antecedente de deficienţă simptomatică de vitamină D, care au necesitat tratament;

  • sugarii alăptaţi la sân;

  • copii şi adulţi cu risc crescut de deficienţă de vitamină D din cauza prezenţei unor condiţii care reduc aportul sau sinteza de vitamină D sau cresc consumul ei;

  • perioada de sarcină şi de alăptare(13).

Trebuie subliniat faptul că în anumite ţări este obligatorie îmbogăţirea cu vitamină D a formulelor de lapte praf destinate sugarilor de până la un an (Canada, unele ţări din Comunitatea Europeană). Însă în Statele Unite ale Americii se recomandă doar specificarea pe etichetă a produselor îmbogăţite cu vitamină D. Deşi nu există un consens deplin în privinţa dozelor optime de vitamină D, cele mai multe recomandări în acest sens sunt prezentate în tabelul 2. Recomandările diferă în funcţie de scopul urmărit, de influenţa asupra stării de sănătate a oaselor sau de nivelul seric al vitaminei D. Într-un studiu relativ recent s-a constatat că nivelul seric de 25(OH)D după şase luni de tratament a crescut mai mult în grupul de copii la care s-au administrat 2000 UI pe zi, comparativ cu cei trataţi cu 600 şi 1 000 UI pe zi. După şase luni de la întreruperea tratamentului, nivelul seric a scăzut în toate grupurile(14).
 

Tabelul 2. Recomandări privind dozele de vitamină D utilizate în terapie
Tabelul 2. Recomandări privind dozele de vitamină D utilizate în terapie

Infecţiile virale şi wheezingul recurent la copii

Grupul de lucru al Societăţii Europene de Pneumologie (ERS Task Force) propune ca definiţie a wheezingului respiraţia dificilă, şuierătoare, însoţită de tuse persistentă, cu zgomote respiratorii(15). Termenul de wheezing indus viral este folosit pentru a descrie manifestările de tip respiraţie şuierătoare intermitentă ce apar la copii care sunt asimptomatici între episoade. Un al doilea termen, cel de wheezing declanşat de cauze multiple (multiple-trigger wheezing), este utilizat pentru a caracteriza copiii care au respiraţie şuierătoare şi în afara episoadelor de infecţii virale(15). Acelaşi grup de lucru recunoaşte că uneori delimitarea între cele două tipuri de wheezing nu este foarte clară, forma de prezentare putând varia la acelaşi copil în timp şi în funcţie de tratamentul urmat(16).

La copilul mic, cel mai frecvent apare wheezingul indus viral(17). Apariţia a două sau mai multe episoade de wheezing defineşte wheezingul recurent(18). Cu toate că în practica de zi cu zi determinarea tipului de virus se aplică rar, din punct de vedere clinic există o simptomatologie clară care defineşte infecţia respiratorie virală. Aşa cum rezultă din diferite studii efectuate la copii, cel mai frecvent sunt implicate rinovirusul, virusul sinciţial respirator (RSV), coronavirusul, metapneumovirusul uman, virusul parainfluenza şi adenovirusul(19,20).

Rolul infecţiilor respiratorii virale apărute în copilărie în declanşarea ulterioară a astmului bronşic, precum şi rolul acestora în exacerbările astmatice sunt încă subiectul unor dezbateri intense(21). Infecţiile din primul an de viaţă, atât cu virus sinciţial respirator, cât şi cu rinovirus, reprezintă un risc crescut în apariţia astmului, mai ales în anumite condiţii care ţin atât de mediu, cât şi de persoana infectată. La copiii mai mari, diagnosticaţi deja cu astm bronşic, infecţiile virale sunt mai frecvente şi produc exacerbări astmatice(19). Când copiii astmatici au în plus şi teren atopic, fiind sensibilizaţi la diferiţi aeroalergeni, cum ar fi acarienii şi mucegaiurile, această susceptibilitate la infecţii virale respiratorii se amplifică. Înţelegerea mai bună a factorilor individuali şi de mediu care pot influenţa apariţia sau evoluţia infecţiilor virale respiratorii ar putea conduce la strategii de prevenire şi tratament al acestor boli şi probabil la reducerea riscului de apariţie a astmului(21).

Vitamina D şi infecţiile virale

Cu toate că pacienţii cu afecţiuni respiratorii prezintă deseori deficienţă de vitamină D, datele publicate până în prezent sunt contradictorii în ceea ce priveşte corelaţia nivelului vitaminei D din sânge şi frecvenţa sau gravitatea infecţiilor virale, atât la copiii sănătoşi, cât şi la cei atopici. De asemenea, nu există suficiente studii pros­pective de cohortă în această direcţie, majoritatea studiilor fiind observaţionale.

Ipoteza iniţială, cea a unei asocieri între deficitul de vitamină D şi infecţiile respiratorii, a pornit de la observaţia că pacienţii cu rahitism prezintă mai frevent infecţii respiratorii(22). Ulterior a fost menţionată o conexiune între nivelul scăzut de vitamină D şi susceptibilitatea şi/sau severitatea crescută a tuberculozei pulmonare(23). Studii in vitro au demonstrat că vitamina D scade răspunsul inflamator în celulele epiteliale bronşice umane atât în timpul infecţiei cu rinovirus, cât şi în infecţia cu RSV(24).

Posibilul rol al deficienţiei de vitamină D este redat în figura 1.
 

Figura 1. Corelarea statusului vitaminei D cu patologia respiratorie (adaptat după Migliaccio et al.(27))
Figura 1. Corelarea statusului vitaminei D cu patologia respiratorie (adaptat după Migliaccio et al.(27))

Rezultatele studiilor in vivo sunt totuşi încă neconcludente. Goldring şi colab., într-un studiu intervenţional, au administrat randomizat la 180 de femei gravide, în săptămâna a 27-a de sarcină, fie 800 UI de ergocalciferol, zilnic până în momentul naşterii, fie o singură doză orală de 200000 UI de colecalciferol. Autorii au urmărit ulterior, prin chestionare, apariţia wheezingului până la vârsta de 3 ani şi nu au găsit nicio asociere între cele două variabile, chiar dacă nivelul vitaminei D în sângele din cordonul ombilical a fost influenţat de administrarea vitaminei D(25). O altă echipă de cercetători, din Copenhaga, a urmărit 581 de copii până la vârsta de 3 ani. Aceştia proveneau din mame care au primit zilnic, din săptămâna a 24-a de sarcină, 2400 UI de colecalciferol sau placebo. Toate femeile au primit o doză zilnică de 400 UI ca terapie de rutină în sarcină. În grupul studiat, 16% dintre copiii proveniţi din mame care au primit suplimentare cu vitamina D şi 20% din cel de control au fost diagnosticaţi cu wheezing recurent până la vârsta de 3 ani. În schimb, numărul de episoade a fost redus în cazul suplimentării cu vitamină D(26).

Un alt studiu, desfăşurat în trei centre din SUA, a comparat administrarea zilnică a 4400 UI cu 400 UI de vitamină D, la gravide cu risc de a avea copii cu astm. Nivelul seric matern a crescut în primul grup, iar incidenţa wheezingului la vârsta de 3 ani a fost mai redusă cu 6,1% în acest grup, reducere însă nesemnificativă din punct de vedere statistic(28). Într-un review sistematic în care au fost incluse aceste trei trialuri randomizate, precum şi 33 de studii de cohortă, Shen şi colab. nu au găsit nicio asociere între nivelul seric antenatal de vitamină D şi wheezing, în timp ce aportul de vitamină D din sarcină ar putea avea un rol protectiv în apariţia wheezingului la copii(3).

Cu toate că rezultatele studiilor epidemiologice sugerează existenţa unei legături între deficitul sau insuficienţa vitaminei D şi riscul crescut de apariţie a infecţiilor tractului respirator superior, nu s-a dovedit încă rolul benefic în această direcţie al suplimentării cu vitamină D. Aglipay şi colab. au studiat copii cu vârste cuprinse între 1 şi 4 ani la care s-a administrat zilnic, pe o perioadă de 4 luni, în timpul iernii, fie 2000 UI, fie 400 UI de vitamină D. Nu s-a găsit nicio diferenţă semnificativă statistic între cele două grupuri în ceea ce priveşte numărul de infecţii virale confirmate paraclinic sau raportate de părinţi, fapt ce nu justifică administrarea de rutină a unor doze mari de vitamină D în scopul prevenirii infecţiilor respiratorii în perioada de iarnă(29). Drept comentariu la acest articol, pornind şi de la rezultatele studiului efectuat de Alansari şi colab, în care dozele mari de vitamină D administrate la copii cu nivel seric scăzut de vitamină D (3-11 ng/mL) au redus numărul exacerbărilor de astm indus viral(30), Davidson şi Alansari au sugerat că diferenţe între cele două regimuri de vitamină D ar fi posibile la copiii cu deficienţă iniţială(31). Nici după analize suplimentare, nu s-a găsit vreo diferenţă între grupurile tratate cu doze mari, respectiv cu doze uzuale, la copiii cu nivel seric iniţial scăzut de vitamină  D(32).

Aceste rezultate sunt parţial în concordanţă cu cele obţinute de Martineau şi colab(33). Aceştia au raportat că doar un subgrup de copii, care aveau un nivel seric foarte scăzut de vitamină D, pot beneficia de suplimentarea în doze mari pentru a reduce frecvenţa infecţiilor respiratorii. Acelaşi grup de cercetători, pornind de la datele obţinute de la pacienţi cu boală pulmonară cronică obstructivă, susţin că poate exista chiar un risc de exacerbare atunci când administrarea se face la persoane cu status normal de vitamină D(34). Prin urmare, se subliniază necesitatea desfăşurării unor studii în care se va determina statusul iniţial al vitaminei D, în scopul de a determina exact grupul de copii care vor beneficia de suplimentare, iar intervenţia terapeutică va fi în funcţie de acest status.

Concluzii

Menţinerea unui nivel seric în limite normale al vitaminei D ar putea fi o metodă eficientă în profilaxia şi/sau tratamentul infecţiilor acute respiratorii şi a wheezingului recurent la copii. Nu există însă până în prezent un consens cu privire la perioada optimă de intervenţie, în timpul sarcinii, în deplină stare de sănătate sau în timpul infecţiei respiratorii acute. Nu există încă recomandări clare cu privire la doza administrată sau referitoare la nivelul-ţintă seric care ar fi optim de atins după suplimentare cu vitamina D. Luând în considerare polimorfismele receptorilor de vitamină D, este necesară iniţierea şi a altor studii pentru a preciza care sunt copiii ce ar putea beneficia de administrarea vitaminei D ca măsură profilactică. Având în vedere studiile publicate până în prezent, se poate afirma că în cazul copiilor cu wheezing recurent măsurarea nivelului seric de vitamină D este indicată, considerând aceşti copii ca fiind un grup cu risc crescut. În caz de deficienţă, aceasta trebuie tratată prin administrare de vitamină D, în doze corespunzătoare vârstei, timp de cel puţin trei luni, până la atingerea nivelului normal, urmată de o suplimentare a duratei atunci când coexistă şi alţi factori de risc. Creşterea dozelor cu scopul de a influenţa evoluţia clinică a wheezingului recurent şi pentru a preveni dezvoltarea astmului şi a rinitei alergice nu s-a dovedit benefică până în prezent.  

Bibliografie

  1. Hossein-nezhad A, Holick MF. Vitamin D for health: a global perspective. Mayo Clinic Proceedings. 2013; 88(7):720-55.
  2. Hibbs AM, Ross K, Kerns LA, Wagner C, Fuloria M, Groh-Wargo S, et al. Effect of Vitamin D Supplementation on Recurrent Wheezing in Black Infants Who Were Born Preterm: The D-Wheeze Randomized Clinical Trial. JAMA: the Journal of the American Medical Association. 2018; 319(20):2086-94.
  3. Shen S-Y, Xiao W-Q, Lu J-H, Yuan M-Y, He J-R, Xia H-M, et al. Early life vitamin D status and asthma and wheeze: a systematic review and meta-analysis. BMC Pulmonary Medicine. 2018; 18(1):120.
  4. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, Hollis BW, Waage J, Stokholm J, et al. Prenatal vitamin D supplementation reduces risk of asthma/recurrent wheeze in early childhood: A combined analysis of two randomized controlled trials. PLoS One. 2017; 12(10):e0186657.
  5. Greer FR. Prenatal vs. Infant Vitamin D Supplementation and the Risk of Wheezing in Childhood. JAMA: the Journal of the American Medical Association. 2018; 319(20):2081-2.
  6. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007; 357(3):266-81.
  7. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(7):1911-30.
  8. Fink C, Peters RL, Koplin JJ, Brown J, Allen KJ. Factors Affecting Vitamin D Status in Infants. Children (Basel, Switzerland). 2019; 6(1).
  9. Braegger C, Campoy C, Colomb V, Decsi T, Domellof M, Fewtrell M, et al. Vitamin D in the healthy European paediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013; 56(6):692-701.
  10. Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev Endocr Metab Disord. 2017;18(2):153-65.
  11. Wacker M, Holick MF. Sunlight and Vitamin D: A global perspective for health. Dermatoendocrinol. 2013;5(1):51-108.
  12. Carlberg C, Haq A. The concept of the personal vitamin D response index. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2018; 175:12-7.
  13. Munns CF, Shaw N, Kiely M, Specker BL, Thacher TD, Ozono K, et al. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(2):394-415.
  14. Sacheck JM, Van Rompay MI, Chomitz VR, Economos CD, Eliasziw M, Goodman E, et al. Impact of Three Doses of Vitamin D3 on Serum 25(OH)D Deficiency and Insufficiency in At-Risk Schoolchildren. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102(12):4496-505.
  15. Brand PL, Baraldi E, Bisgaard H, Boner AL, Castro-Rodriguez JA, Custovic A, et al. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. Eur Respir J. 2008; 32(4):1096-110.
  16. Brand PL, Caudri D, Eber E, Gaillard EA, Garcia-Marcos L, Hedlin G, et al. Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008. Eur Respir J. 2014; 43(4):1172-7.
  17. Schultz A, Brand PL. Episodic viral wheeze and multiple trigger wheeze in preschool children: a useful distinction for clinicians? Paediatr Respir Rev. 2011; 12(3):160-4.
  18. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. https://ginasthmaorg/2018-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/. 2018; Date last updated: 2018. Date last accessed: November 8th, 2018.
  19. Papadopoulos NG, Kalobatsou A. Respiratory viruses in childhood asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007; 7(1):91-5.
  20. Bosis S, Esposito S, Niesters HGM, Zuccotti GV, Marseglia G, Lanari M, et al. Role of respiratory pathogens in infants hospitalized for a first episode of wheezing and their impact on recurrences. Clinical Microbiology and Infection. 2008; 14(7):677-84.
  21. Jartti T, Gern JE. Role of viral infections in the development and exacerbation of asthma in children. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140(4):895-906.
  22. Camargo CA. Chapter 112 - Vitamin D, Acute Respiratory Infection, and Asthma/Chronic Obstructive Pulmonary Disease. In: Feldman D, editor. Vitamin D (Fourth Edition): Academic Press; 2018. p. 1095-120.
  23. Esposito S, Lelii M. Vitamin D and respiratory tract infections in childhood. BMC Infectious Diseases. 2015; 15:487-.
  24. Telcian AG, Zdrenghea MT, Edwards MR, Laza-Stanca V, Mallia P, Johnston SL, 
  25. et al. Vitamin D increases the antiviral activity of bronchial epithelial cells in vitro. Antiviral Research. 2017; 137:93-101.
  26. Goldring ST, Griffiths CJ, Martineau AR, Robinson S, Yu C, Poulton S, et al. Prenatal vitamin d supplementation and child respiratory health: a randomised controlled trial. PLoS One. 2013; 8(6):e66627.
  27. Chawes BL, Bonnelykke K, Stokholm J, Vissing NH, Bjarnadottir E, Schoos AM, 
  28. et al. Effect of Vitamin D3 Supplementation During Pregnancy on Risk of Persistent Wheeze in the Offspring: A Randomized Clinical Trial. JAMA: the Journal of the American Medical Association. 2016; 315(4):353-61.
  29. Migliaccio S, Di Nisio A, Mele C, Scappaticcio L, Savastano S, Colao A, et al. Obesity and hypovitaminosis D: causality or casualty? International Journal of Obesity Supplements. 2019 Apr.
  30. Litonjua AA, Carey VJ, Laranjo N, Harshfield BJ, McElrath TF, O’Connor GT, et al. Effect of Prenatal Supplementation With Vitamin D on Asthma or Recurrent Wheezing in Offspring by Age 3 Years: The VDAART Randomized Clinical Trial. JAMA: the Journal of the American Medical Association. 2016; 315(4):362-70.
  31. Aglipay M, Birken CS, Parkin PC, Loeb MB, Thorpe K, Chen Y, et al. Effect of High-Dose vs. Standard-Dose Wintertime Vitamin D Supplementation on Viral Upper Respiratory Tract Infections in Young Healthy Children. JAMA: the Journal of the American Medical Association. 2017; 318(3):245-54.
  32. Alansari K, Davidson BL, Yousef KI, Mohamed ANH, Alattar I. Rapid vs. Maintenance Vitamin D Supplementation in Deficient Children With Asthma to Prevent Exacerbations. Chest. 2017; 152(3):527-36.
  33. Davidson BL, Alansari K. Vitamin D Supplementation and Upper Respiratory Tract Infections in Children. JAMA: the Journal of the American Medical Association. 2017; 318(21):2138-9.
  34. Aglipay M, Maguire JL. Vitamin D Supplementation and Upper Respiratory Tract Infections in Children-Reply. JAMA: the Journal of the American Medical Association. 2017; 318(21):2139-40.
  35. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L, Aloia JF, Bergman P, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017; 356:i6583.
  36. Martineau AR, Cates CJ, Urashima M, Jensen M, Griffiths AP, Nurmatov U, et al. Vitamin D for the management of asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 9:Cd011511.