MANAGEMENTUL TRATAMENTULUI

Aderenţa şi complianţa la tratamentul cu statine – probleme nerezolvate, probleme rezolvabile şi mituri

 Adherence and compliance to statin therapy – unresoved issues, solvable issues and myths

As. univ. dr. Natalia Pătraşcu

First published: 25 septembrie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.189.4.2019.2540

Abstract

Statins treatment represents an essential component in the management of patients with high cardiovascular risk and, especially, already victims of cardiac and cerebrovascular acute events. Data from registries reveal the fact that the target level of LDL cholesterol is reached by only 20% of the patients with high risk and it is not clear what proportion is due to treatment resistance and how much to non-adherence, especially on a long term. Consequently, this insufficient response from a treatment clearly indicated by all today guidelines needs to be analyzed, judging the balance between a real statins’ intolerance (incidence, but especially the severity of adverse events) and a nocebo effect (by anticipating some adverse reactions secondary to inadequate counseling or to media information).

Keywords
statins, myopathy, hepatic cytolysis, dyslipidemia

Rezumat

Tratamentul cu statine reprezintă o componentă esenţială a managementului pacienţilor cu risc cardiovascular ridicat şi, mai ales, deja victime ale unor evenimente cardio- şi cerebrovasculare acute. Date actuale din registre indică faptul că valoarea-ţintă a LDL colesterolului nu este atinsă decât de circa 20% dintre pacienţii cu risc înalt, nefiind clar cât din aceste cifre se datorează rezistenţei la tratament şi cât nonaderenţei, mai ales pe termen lung. Aşadar acest răspuns insuficient în lumea reală al unui tratament ferm indicat de toate ghidurile actuale trebuie analizat judecând balanţa dintre intoleranţa reală la statine (frecvenţa, dar mai ales severitatea efectelor adverse) şi efectul nocebo (anticiparea unor reacţii adverse ca urmare a consilierii inadecvate sau a informaţiilor din mass-media).

Probleme actuale

Efectele benefice, dincolo de ţinta scăderii nivelului de colesterol sangvin (mai ales pe cea a fracţiunii LDL) ale clasei statinelor, sunt deja bine cunoscute, iar rolul acestora în prevenţia secundară, dar şi primară a bolilor cardiovasculare, cerebrovasculare şi a bolii arteriale periferice la pacienţii cu risc înalt este subliniat în toate ghidurile moderne de tratament ale societăţilor ştiinţifice de specialitate, europene, americane şi mondiale. Aceste recomandări sumarizate sunt corolarul multiplelor studii, în special randomizate, efectuate pe segmente largi populaţionale, cu urmărire pe termen lung, care au demonstrat beneficiul farmacologic al statinelor.

Studiile de tip registru, deşi nu au rigurozitatea selecţiei studiilor randomizate, au avantajul de a reflecta date din lumea reală. Astfel, în cazul statinelor, numeroase date indică o aderenţă scăzută atât a pacienţilor la tratament, cât şi a medicilor la aplicarea ghidurilor menţionate. Valoarea LDL colesterolului, în fapt, nu atinge ţintele terapeutice recomandate la aproape 80% din populaţia cu risc înalt(1) şi nu este clar în ce măsură răspunsul terapeutic slab se datorează rezistenţei la medicaţie sau nonaderenţei la aceasta. Mai multe registre adresate sindroamelor coronariene acute au indicat faptul că statinele au fost prescrise la 80% dintre pacienţii cu infarct miocardic sau revascularizare coronariană, iar la urmărirea acestora la 2 ani de la eveniment tratamentul era continuat de doar 40% dintre pacienţi(2). Un alt studiu observaţional din Italia, la pacienţi cu risc înalt şi foarte înalt, publicat în 2017, indică o aderenţă la tratamentul cu statine de 61% la 3 luni şi de doar 55% la 6 luni(3), iar alte date indică o proporţie de doar 15-30% după 5 ani(4) – similar, probabil, rezultanta unui efect combinat al nonaderenţei pacienţilor şi, respectiv, inerţiei sau rezistenţei la prescriere a medicilor curanţi.

O altă problemă se referă la nerespectarea dozelor medicaţiei indicate de ghiduri; astfel, date extrase din Medicare relevă un procent de 24% dintre pacienţi care în primul an de tratament au întrerupt tratamentul sau au redus dozele de statine(5). Pe de altă parte, un larg studiu retrospectiv, publicat în 2019 în JAMA Cardiology, asupra a peste 340000 de veterani cu boală cardiovasculară aterosclerotică, trataţi cu statine, a relevat relaţia inversă puternică a mortalităţii nu doar cu aderenţa înaltă la statine, ci şi cu regimul de tratament intensiv, cu doze corespunzătoare ţintelor terapeutice(6).

Ca factor de predicţie, vârsta pacienţilor descrie o curbă în „U”, cu o aderenţă redusă în rândul celor de sub 50 de ani şi, respectiv, peste 70 de ani. Dacă în cazul primului segment de vârstă explicaţia cea mai probabilă ţine de faptul că tratamentul cu statine este cronic, recomandabil a nu fi întrerupt (aşadar pe termen foarte lung), preventiv şi fără efecte asupra simptomatologiei, în cel de-al doilea caz intervine în mare măsură temerea, justificată sau eronată, uneori doar anticipativă, de reacţii adverse care depăşesc un beneficiu „nepalpabil”.

Îngrijirea unui pacient cu boli cronice de către mai mulţi medici concomitent conferă de asemenea riscul contradicţiilor sau pur şi simplu al „pierderii” în timp a prescripţiilor medicale vechi.

În general, se consideră că un procent de circa 33% dintre pacienţi urmează oricum prescripţia medicală, iar 15-25% oricum nu o vor urma deloc, din diferite considerente(7). Rămâne astfel o proporţie considerabilă de aproximativ 50% dintre pacienţi „nelămuriţi” asupra beneficiilor şi a riscurilor obiective ale tratamentului, pentru care merită efortul efectuării unor intervenţii de creştere a aderenţei la tratament.

Definiţii

Conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, aderenţa reprezintă gradul în care comportamentul unei persoane corespunde recomandărilor agreate ale unui furnizor de servicii de sănătate. Ca atare, termenul implică o colaborare medic(-farmacist)-pacient precum şi o integrare a opiniilor furnizorului de servicii de sănătate cu stilul de viaţă, preferinţele, valorile şi educaţia pacientului. Rata de aderenţă, pe o perioadă determinată, este în mod evident mai redusă în cazul bolilor cronice comparativ cu cele acute(8). Comparativ, complianţa la tratament se referă la extensia la care comportamentul pacientului se potriveşte cu sfatul specialistului, implicând deci un act de obedienţă faţă de autoritatea medicală(8).

Tipuri de nonaderenţă

Nonaderenţa primară – ţine exclusiv de decizia conştientă a pacientului, căruia i se prescrie corect o reţetă, dar aceasta nu este niciodată urmată şi, deseori, nici măcar cumpărată.

Nonpersistenţă. Terapia este prescrisă de medic, este iniţiată de pacient, însă acesta decide singur oprirea sa, fie în mod neintenţionat (printr-o comunicare deficitară cu medicul sau farmacistul asupra planului terapeutic pe termen lung sau din cauza costurilor şi accesului prohibitiv la medicamente), fie intenţionat (prin opinii, atitudini sau expectative personale). Un exemplu ar putea fi aşteptarea ameliorării unor simptome, în absenţa producerii acesteia pacientul oprind şi medicaţia cu ţinte de supravieţuire pe termen lung. O altă situaţie frecventă este cea în care consumatorii cronici de etanol evită să îşi administreze medicaţia, de teama sumării unor efecte adverse cu alcoolul, pe care nu acceptă să îl întrerupă. O modalitate sugerată cadrelor medicale de a verifica aderenţa pe termen lung este de a întreba pacientul venit la control câte pastile estimează că a omis într-o lună (în locul simplei întrebări dacă îşi ia constant tratamentul).

Nonconformare. Medicaţia, prescrisă corect, este urmată incorect din cauza omiterii unor doze sau, dimpotrivă, a supradozelor, administrării la intervale greşite de timp sau confuziei între denumiri asemănătoare – situaţie în care un rol esenţial în informare îl au atât medicul prescriptor, cât şi farmacistul care eliberează reţeta.

Creşterea aderenţei la tratament

C. Everett Koop spunea, cu realism, dar şi umor sec, că „medicamentele nu îşi fac efectul la pacienţii care nu şi le iau”. Ca atare, dincolo de studii şi de ghidurile în vigoare, în practica medicală din lumea reală este esenţial să judecăm efectele pe termen scurt şi lung ale medicamentelor şi în funcţie de complianţă şi aderenţă.

Principalii piloni pe care se construieşte aderenţa la tratament sunt reprezentaţi de sistemul de sănătate, pacient şi medic (sau, mai larg, furnizorul de servicii de sănătate). Măsurile de creştere a aderenţei sunt specifice fiecărui factor, elementele comune fiind însă educaţia, corecta informare şi relaţia bună medic-pacient.

Educaţia şi informarea în cazul tratamentului cu statine trebuie să înceapă de la conştientizarea de către pacient a riscului de boală sau, în cazul în care ateroscleroza a determinat deja afectare de organe-ţintă, a prognosticului pe termen lung în absenţa tratării bolii. Este lesne de înţeles că un pacient asimptomatic care prezintă doar o valoare mult crescută a LDL colesterolului sau multipli factori de risc va fi mai greu de convins să accepte şi să urmeze o terapie hipolipemiantă pe termen lung, comparativ cu un pacient care are deja afectare de organe (pe principiul psihologic „mie nu mi se poate întâmpla” faţă de „am păţit-o deja, nu vreau să se mai repete”). Util şi recomandabil în acest sens este calculul obiectiv al unui scor de risc, care estimează teoretic riscul de deces individual într-un interval de timp determinat, de pildă heartscore.com.

O a doua componentă educaţională presupune discutarea şi prezentarea surselor online de încredere din care pacientul să fie liber să se informeze. Mai precis, în cazul statinelor, combaterea recomandărilor de înlocuire cu o gamă largă de „suplimente naturiste”, deseori fără baze de studiu ştiinţific şi care încarcă schema generală de tratament, producând confuzii şi tendinţa, în timp, de a renunţa aleatoriu la o parte din schemă, „pentru că sunt prea multe medicamente pentru ficatul meu”.

Pacientul tratat cu statine revine deseori la control cu afirmaţia: „Am citit prospectul şi când am citit ce scrie m-am speriat”. Prima observaţie este că, de la prescriere, pacienţii trebuie avertizaţi asupra probabilităţii apariţiei celor mai frecvente reacţii adverse, analizând importanţa acestora comparativ cu beneficiile medicaţiei şi planificând reevaluarea acestora la vizitele ulterioare de control. Al doilea aspect ţine de „dezincriminarea” prospectului care trebuie citit cu atenţie, inclusiv pasajele care încurajează comunicarea tuturor simptomelor şi a medicaţiei asociate către medic ori farmacist sau subliniază faptul că tratamentul cu statine trebuie continuat, în ciuda normalizării tranzitorii a valorilor colesterolului.

Managementul reacţiilor adverse

Statinele sunt în general foarte bine tolerate, cu trei efecte adverse majore documentate a fi în legătură cu acestea: miopatia, diabetul zaharat nou diagnosticat şi hemoragia cerebrală (cu câte 5, 50-100 şi, respectiv, 5-10 cazuri apărute la circa 10000 de pacienţi trataţi cu statine)(7).

Citoliza hepatică

Este deseori asimptomatică, iar temerile sunt mai degrabă anticipative. Semnificaţia acesteia, când apare, trebuie explicată şi corespunzător încadrată. Conform ghidurilor actuale, oprirea tratamentului cu statine se face doar în funcţie de creşterea semnificativă a transaminazelor, o citoliză uşoară de 1,5 x valorile normale fiind acceptată şi necesitând doar urmărire. De asemenea, o explicaţie alternativă a citolizei hepatice trebuie întotdeauna căutată, mai ales când indicaţia terapiei hipolipemiante este fermă şi când ne aflăm în faţa polipragmaziei unor vârstnici cu afecţiuni complexe (nota bene: antiinflamatoarele nesteroidiene sau unele medicamente din sfera psihiatrică pot avea de asemenea aceste efecte). Chiar şi în faţa unei citolize semnificative, oprirea bruscă şi completă a statinelor nu este întotdeauna de ales şi se poate opta pentru reducerea dozelor, spaţierea sau înlocuirea cu un agent similar.

Mialgia, miopatia şi rabdomioliza

Se referă la o gamă largă de simptome de afectare musculară. Manifestările minore sunt relativ frecvente, dar bine tolerate şi, mai ales la vârstnici, nu orice durere sau slăbiciune musculară se datorează utilizării statinelor, ci există şi cauze alternative. Rabdomioliza reprezintă forma cea mai rară, dar şi cea mai gravă, uneori însoţită şi de insuficienţă renală acută. Miopatia autoimună, rară (2-3 cazuri la 10000 de pacienţi) are drept criterii de diagnostic simptomele musculare, evidenţierea necrozei celulelor musculare la biopsie şi a autoanticorpilor anti-HMG CoA reducatză. La suspiciunea de miopatie se recomandă fie scăderea dozei, fie înlocuirea cu o altă statină, fie terapia combinată cu alţi agenţi hipolipemianţi, de tipul ezetimibe sau inhibitori de PCSK9(7).

Intoleranţa reală la statine

Definiţia certă a intoleranţei la statine include obligatoriu remiterea simptomelor la oprirea medicaţiei şi reapariţia acestora la minimum 2-3 reiniţieri cu substanţe diferite. Majoritatea ghidurilor recomandă tentativa de reluare a tratamentului cu doze mai mici şi/sau cu o statină diferită, eventual în combinaţie cu un alt agent hipolipemiant pentru atingerea valorilor-ţintă ale LDL. Este de menţionat faptul că, în câteva studii, s-a semnalat o variabilitate rasială a intoleranţei, cu o expunere sistemică mai înaltă a populaţiei asiatice la rosuvastatin (nu şi la atorvastatin), comparativ cu populaţia caucaziană(7). Există şi metode obiective validate ale acestei intoleranţe, de pildă statin muscle index.

Efectele asupra glicemiei

Există un procent raportat de creştere cu 10-12% a cazurilor de diabet zaharat nou diagnosticat la pacienţii care primesc statine, proporţional cu intensitatea tratamentului, dar şi cu statusul de prediabet. Cu toate acestea, ţinta terapeutică a acestei clase este reducerea riscului de morbiditate şi mortalitate cardiovasculară şi se poate concluziona faptul că o consiliere adecvată în privinţa schimbărilor de dietă şi stil de viaţă ar putea minimiza acest risc teoretic(7).

Hemoragia cerebrală

Deşi anumite studii observaţionale au atenţionat asupra corelaţiei inverse a nivelului de colesterol sangvin cu frecvenţa stroke-ului hemoragic, o metaanaliză a unor studii largi cu statine nu a identificat o creştere a acestui risc, cu excepţia vârstnicilor cu antecedente de hemoragie intracerebrală sau cu valori mari tensionale pentru care primeau, în cadrul strategiei de reducere a riscului cardiovascular, statine(7).

Concluzii

Aderenţa scăzută la un tratament cronic, cu ţinte pe termen lung, poate compromite prognosticul medical, în ciuda unui management gândit corect, cu irosirea consecutivă a resurselor alocate deja. Identificarea problemelor şi barierelor legate de administrarea medicaţiei şi aplicarea unor metode de creştere a aderenţei şi complianţei s-au dovedit a reduce riscul de morbi-mortalitate şi, totodată, ajută la elucidarea mai completă şi a beneficiilor acestei clase terapeutice. Furnizorii de servicii de sănătate, care includ, pe lângă medici, farmacişti şi asistente medicale, au datoria de a colabora şi de a comunica eficient şi în echipă cu pacienţii, înlăturând temerile nejustificate, informând despre beneficii şi oferind soluţii diverse: aplicaţii digitale de tip reminder, dispozitive de dispensare a dozelor, consiliere psihologică.  

Bibliografie

  1. Hirsch BJ, Smilowitz NR, Rosenson RS, Fuster V, Sperling LS. Utilization of and Adherence to Guideline-Recommended Lipid-Lowering Therapy After Acute Coronary Syndrome: Opportunities for Improvement. J Am Coll Cardiol 2015; 66(2): 184-92)
  2. Newby LK, LaPointe NM, Chen AY, Kramer JM, Hammill BG, DeLong ER, Muhlbaier LH, Califf RM. Long-term adherence to evidence-based secondary prevention therapies in coronary artery disease. Circulation 2006; 113: 203-212
  3. Guglielmi V, Bellia A, Pecchioli S, Della-Morte D, Parretti D, Cricelli I, Medea G, Sbraccia P, Lauro D, Cricelli C, Lapi F. Effectiveness of adherence to lipid lowering therapy on LDL-cholesterol in patients with very high cardiovascular risk: A real-world evidence study in primary care. Atherosclerosis 2017; 263: 36-41
  4. Hughes DA, Walley T. Predicting „real world” effectiveness by integrating adherence with pharmacodynamic modeling. Clin Pharmacol Ther. 2003;74:1-8
  5. Rosenson RS, Kent ST, Brown TM, Faroukh ME, Levitan E, Yun H, Sharma P, Safford MM, Kilgore M, Muntner P, Bittner V. Underutilization of High-Intensity Statin Therapy After Hospitalization for Coronary Heart Disease. J Am Coll Cardiol 2015; 65(3): 270-277
  6. Siles S. Greater adherence to statin therapy, even when already high, boosts survival. Medscape - Feb 13, 2019
  7. Lansberg P, Lee A, Lee ZV, Subramaniam K, Setia S. Nonadherence to statins: individualized intervention strategies outside the pill box. Vascular Health and Risk Management 2018; 14:91-102
  8. Jimmy B, Jose J. Patient medication adherence: measures in daily practice. Oman Med J 2011; 26(3): 155-159