FARMACOLOGIE

AINS topice, tratament de primă linie pentru durerile musculare și articulare

 Topical NSAIDs, first-line treatment for muscle pain and joint pain

Adriana-Elena Tăerel

First published: 08 noiembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.178.5.2017.1212

Abstract

Medicines that contain nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are frequently used worldwide for their analgesic and anti-inflammatory effects. Studies reveal that NSAIDs represent 60% of the over-the-counter analgesic drugs in the USA. Nevertheless, for chronic therapy administered systemically it was reported the presence of multiple gastrointestinal, cardiovascular, pulmonary and renal side-effects. Creating pharmaceutical formulations with a topical administration represents a solution for these problems. In the formulation of a topical drug, the medicinal substance must have a low molecular mass and both a hydrophobic characteristic, for crossing the stratum corneum, and a hydrophiloc characteristic, to cross the epidermis. Studies showed that topical products with nonsteroidal anti-inflammatory drugs realised high concentrations at the site of action, without causing the specific side-effects for oral administration. The maximum plasma concentration is, usually, less than 5%. However, a disadvantage is the possibility of topical side-effects – pruritus, skin irritations.

Keywords
NSAID, topical, side-effect

Rezumat

Medicamentele care conțin antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt frecvent utilizate la nivel mondial pentru efectele antiinflamatoare și analgezice. Studiile arată că AINS reprezintă 60% dintre medicamentele analgezice eliberate fără prescripție medicală în Statele Unite ale Americii. Cu toate acestea, pentru terapia cronică administrată pe cale sistemică a fost semnalată prezența a numeroase reacții adverse la nivel gastrointestinal, cardiovascular, pulmonar, renal. Proiectarea unor forme farmaceutice cu aplicare topică prezintă o soluție pentru rezolvarea acestor probleme. În formularea unui preparat topic, substanța medicamentoasă trebuie să aibă o masă moleculară redusă, un caracter atât hidrofob, pentru a putea traversa stratul cornos, cât și hidrofil, pentru a trece de epidermă. Studiile au arătat că preparatele topice cu antiinflamatoare nesteroidiene realizează concentrații crescute la locul de acțiune, fără a determina efectele adverse specifice administrării pe cale orală. Concentrația maximă plasmatică este în general mai mică de 5%. Un dezavantaj îl constituie însă posibilitatea apariției efectelor adverse topice: prurit, iritații.
 

Cuvinte cheie
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sun în prezent larg utilizate pentru tratarea afecțiunilor musculoscheletale acute (entorse, luxații, suprasolicitări musculo-articulare specifice activităților sportive etc.), deoarece determină apariția efectului terapeutic de atenuare a durerii, fără ca acestea să fie însoțite de reacțiile adverse asociate administrării orale (ulcere gastrointestinale, hemoragii digestive, manifestări alergice, tulburări hematologice cu risc trombotic crescut etc.). Introducerea pe piață a AINS cu administrare locală s-a realizat în urma numeroaselor studii care au confirmat eficacitatea și siguranța lor(1). În prezent, AINS sunt agenții topici cei mai utilizați în practica clinică(6).
Antiinflamatoarele nesteroidiene topice se aplică pe tegumentele intacte sub diverse forme farmaceutice: geluri, creme, spray-uri sau plasturi. Substanța activă eliberată penetrează straturile țesutului cutanat, până la nivelul zonei algice, unde intervine în procesele care generează durerea prin reducerea sintezei prostaglandinelor, reducerea agregării plachetare, inhibarea sintezei citokinelor, supresia sintezei proteoglicanilor în țesuturile cartilaginoase, modularea răspunsului limfocitelor, reducerea fenomenului de liză celulară, inhibarea formării radicalilor liberi etc.(3,6)
În cazul folosirii AINS topice, nivelul substanței active din sânge este foarte scăzut comparativ cu cel din cazul administrării orale(1). Astfel, s-a constatat că AINS topice realizează concentrații eficiente terapeutic la nivel local (dermă, lichid sinovial, țesut muscular, cartilaj intraarticular etc.), deși reprezintă numai 5-15% din concentrația observată după administrarea sistemică(3,5).
S-a constatat că pacienții cu osteoartrită și vârste de peste 75 ani, la care se impune și terapie orală, prezintă o reducere cu 40% a necesarului de AINS cu administrare per os dacă în paralel se folosesc și AINS locale. Acest efect este benefic, întrucât tratarea osteoartritei la vârste înaintate presupune existența comorbidităților care sporesc riscurile terapiei orale cu AINS(7)
Produsele topice cu AINS furnizează concentrații de substanțe active eficiente pentru atenuarea durerilor acute din afecțiunile articulare și musculare. S-a constatat că efectul cel mai bun a fost obținut în cazul următoarelor DCI-uri: diclofenac, formulat sub formă de gel (Emulgel® și plasturi), ibuprofen și ketoprofen.
 
Tabelul 1 Penetrarea diclofenacului (4% spray gel) aplicat local la nivelul genunchilor
Tabelul 1 Penetrarea diclofenacului (4% spray gel) aplicat local la nivelul genunchilor
Figura 1. – Rezultatele unor studii clinice înregistrate la pacienți cărora li s-au administrat AINS sub diferite forme farmaceutice, cu aplicație locală(1)
Figura 1. – Rezultatele unor studii clinice înregistrate la pacienți cărora li s-au administrat AINS sub diferite forme farmaceutice, cu aplicație locală(1)
Figura 2. – Sumarul reacțiilor adverse locale înregistrate în studii clinice la pacienți tratați cu antiinflamatoare nesteroidiene aplicate topic comparativ cu placebo(1)
Figura 2. – Sumarul reacțiilor adverse locale înregistrate în studii clinice la pacienți tratați cu antiinflamatoare nesteroidiene aplicate topic comparativ cu placebo(1)


Reacțiile adverse sunt locale și de minimă intensitate: eritem, dermatite, prurit, iritații etc.(1) 
Inițial, administrarea AINS topice pentru acțiunea analgezică a fost un subiect controversat în practica terapiei durerii. În Europa, aceste produse s-au considerat eficiente, ele beneficiind de o publicitate intensă și de o utilizare pe scară largă fără prescripție. Astfel, pacienții din Marea Britanie au folosit în 2013 aproximativ 5,2 milioane de produse topice ale următoarelor antiinflamatoare nesteroidiene: ibuprofen (2,45 milioane), piroxicam (1,18 milioane) și diclofenac (1,27 milioane), ghidurile terapeutice recomandând aceste produse ca terapie de primă linie în osteoartrite. În Statele Unite ale Americii, studiile arată că AINS reprezintă 60% dintre medicamentele analgezice eliberate fără prescripție medicală, existând peste un milion de eliberări pe an. Produsele AINS topice acționează antialgic la nivel local, substanțele active neatingând concentrații active sistemic(1)
Pentru ca un preparat topic să fie eficient, formularea acestuia trebuie astfel realizată încât substanța activă să penetreze straturile țesutului cutanat și să pătrundă la nivelul zonei dureroase, unde va determina reducerea proceselor inflamatorii(1). Factorii care influențează penetrarea medicamentelor administrate topic și implicit biodisponibilitatea formei farmaceutice sunt dependenți de:
  • structura țesutului cutanat;
  • caracteristicile substanței active (masă moleculară, lipo- sau hidrosolubilitate);
  • compoziția formulei topice (rolul special al bazei de unguent și al celorlalți excipienți utilizați);
Bariera tegumentară prezintă o penetrabilitate scăzută, străbaterea acesteia realizându-se pe două căi:
prin pereții foliculilor piloși (transfolicular) și într-o proporție mai mică prin glandele sudoripare;
prin străbaterea epidermei (transepidermal)(8)
Creșterea penetrabilității substanțelor active poate fi obținută prin utilizarea esterilor, substanțe medicamentoase care se comportă ca promedicamente ce sporesc permeabilitatea cutanată. Sunt folosite și substanțele active cu masă moleculară mică, capabile să străbată structura histologică a pielii (epiderm, derm și hipoderm), datorită solubilității pe care o au atât în mediul apos, cât și în cel lipidic(1)
Experimentele asupra biodisponibilității diverselor forme farmaceutice, realizate in vitro și in vivo, au pus în evidență faptul că gelurile și spray-urile prezintă o eficacitate sporită comparativ cu cremele, iar formulările moderne de tipul microemulsiilor au cel mai mare potențial terapeutic(1)
Ca urmare a eterogenității compușilor topici cu AINS, când se impune alegerea unui asemenea produs, este necesară determinarea biodisponibilității acestuia. Folosind diclofenacul la pacienții cu osteoartrită, s-a constatat eficacitatea produsului prin acumularea în concentrație eficientă la nivelul țesutului sinovial(7)
AINS au ca mecanism de acțiune inhibarea ciclooxigenazei, enzimă pentru care au fost identificate două izoforme (COX-1 și COX-2) care biocatalizează transformarea acidului arahidonic în diverși compuși: prostaglandine, tromboxani, leucotriene. Efectele farmacologice se datorează blocării COX-2, care este implicată în sinteza prostaglandinelor cu acțiune proinflamatoare, iar blocarea COX-1 este responsabilă de apariția reacțiilor adverse(5). 
Terapia cu antiinflamatoare nesteroidiene cuprinde diferite clase de compuși, clasificarea bazându-se pe mecanismul de acțiune și structura chimică.
Figura 3. – Analiza reacțiilor adverse date de AINS la nivel cardiovascular și gastrointestinal
Figura 3. – Analiza reacțiilor adverse date de AINS la nivel cardiovascular și gastrointestinal


AINS clasice – inhibitori neselectivi ai enzimelor COX-1 și COX-2 (generația I) 

Acizi carboxilici:
  • derivați de acid salicilic (acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat) 
  • derivați de acid fenilpropionic (ibuprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen) 
  • derivați de acid fenilacetic (diclofenac, aceclofenac, fenclofenac)
  • derivați de acid indol acetic (indometacin, sulindac, tolmetin)
  • acid fenamic (acid mefenamic, acid flufenamic, acid niflumic) 
Acizi enolici:
  • pirazolone (fenilbutazonă)
  • oxicami (piroxicam, tenoxicam, lornoxicam)

AINS inhibitoare selective sau specifice de COX-2 (generația a II-a)
 
  • Blocante selective (meloxicam, nimesulid, nabumetonă, etodolac)
  • Blocante specifice (coxibi): rofecoxib (retras de pe piață), celecoxib, parecoxib, etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib(2,8). 
Dintre acești compuși, cei mai folosiți sunt diclofenacul și ibuprofenul, urmați de naproxen (22%), indometacin (5%), piroxicam (3%) și ketoprofen (2%)(9). 
Administrarea preparatelor pe cale topică oferă o serie de avantaje față de calea orală: evitarea factorilor cu efect asupra absorbției gastrointestinale (pH, ingestia alimentelor, motilitate intestinală, efectele primului pasaj hepatic), complianța crescută a pacientului, evitarea apariției efectelor adverse înregistrate pe cale sistemică.
În concluzie, administrarea topică de antiinflamatoare nesteroidiene a căpătat o atenție deosebită, aceasta reprezentând o bună alternativă, ținând cont de profilul de siguranță ridicat, comparativ cu numărul și intensitatea efectelor adverse apărute în urma terapiei pe cale orală. 

Bibliografie

  1. Derry S, Moore RA, Gaskell H, Mcintyre M, Wiffen PJ - Topical NSAIDs for acute musculoskeletal pain in adults., Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 6. Art. No.: CD007402., www.cochranelibrary.com.
  2. Green GA. Understanding NSAIDs: from aspirin to COX-2. Clin Cornerstone 2001; 3 (5):50–60.
  3. Haroutiunian S., Drennan DA, Lipman AG – Topical NSAID therapy for musculoeskeletal pain. Pain Medi, 2010;11:535-549.
  4. Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC – Oral versus topical NSAIDs in rheumatic diseases: a comparison. Drugs, 2000;60:555-574.
  5. Murat Terzia et al. The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in neurological diseases. Journal of Chemical Neuroanatomy (2016). 
  6. Murilo Pereira Flores, Anita Perpetua Carvalho Rocha de Castro, Jedson dos Santos Nascimento - Topical Analgesics, Rev Bras Anestesiol , 2012; 62: 2: 244-252.
  7. Rannou F, Pelletier JP, Martel-Pelletier J - Efficacy and safety of topical NSAIDSs in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys., Semin Arthritis Rheum. 2016 Feb;45(4 Suppl)S18-21. Doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.007. Epub 2015 Dec 2.
  8. Sevastre Ani-Simona - Cercetări asupra variațiilor farmacocinetice ale unor preparate antiinflamatoare folosite topic, rezumat teză doctorat, Craiova 2011.
  9. Waisudin Badria et.al.: Encapsulation of NSAIDs for inflammation management: Overview, progress, challenges and prospects. International Journal of Pharmaceutics 515 (2016) 757–773.
  10. Leila Azharshekoufeh B.a, Javad Shokrib, Khosro Adibkiac, Yousef Javadzadeh: Liquisolid technology: What it can do for NSAIDs delivery?. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 136 (2015) 185–191.
  11. B Birmingham, A Buvanendran: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, acetaminophen, and COX-2 inhibitors. Practical management of pain. 5th ed., Philadelphia, 2014.