FARMACOTERAPIE

O nouă strategie terapeutică: antiinflamatoarele nesteroidiene donoare de oxid nitric

 A new therapeutic strategy: the nonsteroidal anti-inflammatory drugs nitric oxide donors

First published: 04 aprilie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.180.1.2018.1564

Abstract

A modern experimental and clinical research direction is to produce hybrids containing a NO donor coupled with a classic nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), that demonstrates improved efficacy and tolerability compared to the anti-inflammatory drug alone. Experimental and clinical studies are available for hybrid drugs synthesized by an ester linkage of NO-releasing residue to a classic NSAID, such as: acetylsalicylic acid (NO-aspirin), flurbiprofen (NO-flurbiprofen), naproxen (NO-naproxen), diclofenac (nitrofenac), ibuprofen (NO-ibuprofen) and indomethacin (NO-indomethacin). The new NO-donor NSAIDs retain the pharmacodynamics effects of the parent compound (analgesia, inflammation inhibition), with additional beneficial actions, particularly in protecting the gastric mucosa from the irritant action of the active substance. The structural changes made to these compounds contribute to reducing gastrointestinal toxicity and, on the other hand, accentuate vasodilation, reduce platelet adhesion and act as a buffer against cognitive impairment.

Keywords
NSAID, experimental study, nitric oxide donors

Rezumat

O direcţie modernă de cercetare experimentală, dar şi de investigaţie clinică este reprezentată de obţinerea agenţilor hibrizi care conţin un donor de NO cuplat cu un antiinflamator nesteroidian (AINS) clasic, care demonstrează îmbunătăţirea eficienţei şi a tolerabilităţii comparativ cu antiinflamatorul administrat singur. Sunt disponibile pentru studii experimentale, dar şi clinice, medicamente hibride sintetizate printr-o legătură esterică a unui rest eliberator de NO la un AINS clasic, cum ar fi: acid acetilsalicilic (NO‑aspirină), flurbiprofen (NO-flurbiprofen), naproxen (NO-naproxen), diclofenac (nitrofenac), ibuprofen (NO-ibuprofen) şi indometacin (NO-indometacin). Noile AINS donoare de NO păstrează efectele farmacodinamice ale compusului de bază (analgezie, inhibarea inflamaţiei), având şi acţiuni benefice suplimentare, reprezentate în special de protejarea mucoasei gastrice împotriva acţiunii iritante a substanţei active. Modificările structurale realizate pentru obţinerea acestor compuşi contribuie la reducerea toxicităţii gastrointestinale, iar pe de altă parte accentuează vasodilataţia, reduc adeziunea plachetară şi acţionează ca un element-tampon împotriva diminuării funcţiilor cognitive.

Cunoscut iniţial ca factor relaxant derivat din endoteliu, oxidul nitric (NO) a fost studiat intens în decursul timpului, importanţa sa în organism fiind recunoscută pe deplin în 1998, când Premiul Nobel pentru Medicină a fost acordat unei echipe de cercetători pentru studiile asupra efectelor biologice ale acestei molecule. Oxidul nitric a fost identificat ca un mesager în sistemul nervos central (SNC), fiind cunoscut ca un factor intracelular instabil, care mediază nivelurile crescute de guanozin-3-5-monofospat ciclic (GMPc)(1,2).

Descoperirea funcţiei de moleculă-semnal în creier a NO a deschis o nouă dimensiune conceptului privind comunicarea neuronală, depăşind imaginea clasică a neurotransmisiei chimice, unde informaţia este transmisă prin sinapse într-o singură direcţie(3). O proprietate importantă a NO, care îl diferenţiază de alţi mediatori ai SNC, este difuzibilitatea. Aceasta este crescută atât în mediul apos, cât şi în cel lipidic, permiţând o împrăştiere tridimensională a semnalului, care nu ţine cont de prezenţa membranelor(4).

În ciuda simplităţii sale structurale, NO are o chimie complexă, dotând radicalul liber cu acţiuni biologice ample şi variate. Acest radical liber este o specie efemeră, cu timpul de înjumătăţire de numai cinci secunde. NO, ca radical cu reactivitate, difuzibilitate şi instabilitate crescută, joacă un rol important în reglarea unei game largi de procese fiziologice, incluzând imunitatea celulară, angiogeneza, funcţia cardiacă, neurotransmisia şi agregarea plachetară(5,6).

Utilizarea terapeutică este limitată de durata sa scurtă de viaţă, de instabilitatea manifestată în cursul stocării şi de potenţialul său toxic. Ţinând cont de toate acestea, s-au obţinut medicamente sub formă de cărăuşi moleculari de NO (numite şi donori de NO), realizate pentru a stabiliza acest radical, până în momentul în care este necesară eliberarea sa(7,8).

În ultimii zece ani au existat numeroase încercări de obţinere a unor donori de NO, printre care promiţători par a fi în special derivaţii diazen-diolaţi, S-nitrozo-tiolii, donorii hibrizi de NO şi compuşii generatori de NO(9). În ciuda potenţialului evident al NO, nu s-au înregistrat progrese notabile în ceea ce priveşte obţinerea de donori de NO, în condiţiile entuziasmului ştiinţific generat de identificarea acestei molecule ca un mesager biologic important(7).

Antiinflamatoarele nesteroidiene donoare de oxid nitric

NO este responsabil de menţinerea integrităţii epiteliului gastric şi a barierei de mucus citoprotector. De asemenea, este un vasodilatator şi mediază fluxul sangvin gastric.

Diverse studii au demonstrat că NO protejează, de asemenea, tractul gastrointestinal prin inhibarea secreţiei de acid clorhidric gastric. Administrarea intragastrică a unor donori de NO, incluzând compusul cu nume de cod FK409 şi nitroprusiatul de sodiu, a scăzut semnificativ atât secreţia bazală, cât şi secreţia stimulată de pentagastrină şi de către YM-14673, un analog al hormonului eliberator al tirotropinei. În plus, incubarea cu L-NAME (ester metil NG-nitro-l-arginină), un inhibitor al nitric-oxid-sintazei (NOS), a crescut secreţia acidă stimulată de pentagastrină şi de YM-14673, dar nu şi secreţia bazală(10). Aceste experimente au demonstrat că NO contribuie la scăderea secreţiei de acid din celulele parietale gastrice(11).

În plus, inducerea NOS poate fi asociată cu o serie de afecţiuni patologice. În tractul gastrointestinal, NOSi (nitric oxid sintaza inductibilă) este activată în gastrita indusă de infecţia cu Helicobacter pylori, în unele boli inflamatorii intestinale şi în ulcerogeneza indusă de AINS(12). Rolul pe care îl joacă şi efectul excesului de NO în aceste condiţii este neclar. În unele experimente, administrarea exogenă de NO a împiedicat sau a redus severitatea afectării gastrice induse de indometacin la şobolani(13). Dimpotrivă, când indometacinul a fost administrat şoarecilor modificaţi genetic (cu lipsă a NOSi), s-a constatat o diminuare a numărului de leziuni gastrice comparativ cu cele observate la animalele normale(14). Acest lucru sugerează că, în acest context, NO generat de NOSi este implicat în leziunile gastrice induse de indometacin la nivelul stomacului. Aceste rezultate aparent contradictorii ilustrează dificultatea de a elucida rolul jucat de NO în numeroase funcţii, inclusiv în cazul afectării mucoasei stomacului ca urmare a administrării de AINS. Există rapoarte contradictorii în care se observă că nivelurile scăzute de NO produc efecte gastroprotectoare împotriva leziunilor ulcerogenice induse de AINS(15), în timp ce concentraţiile mai mari se asociază cu o accentuare a leziunilor gastrice determinate de AINS(16), fapt pus în evidenţă pe diferite modele experimentale de colită la animale de laborator(11).

O direcţie modernă de cercetare experimentală, dar şi de investigaţie clinică este reprezentată de obţinerea agenţilor hibrizi care conţin un donor de NO cuplat cu un antiinflamator nesteroidian (AINS) clasic, care demonstrează îmbunătăţirea eficienţei şi tolerabilităţii, comparativ cu antiinflamatorul administrat singur pe diferite modele experimentale animale(17,18). AINS care eliberează NO reprezintă o nouă clasă de compuşi, cu potenţial terapeutic în diverse stări patologice. Aceşti compuşi prezintă un număr limitat de efecte adverse semnificative. Se cunoaşte faptul că unul dintre cele mai frecvente efecte adverse îl constituie iritaţia gastrointestinală, care constituie o problemă majoră de sănătate, ce afectează un segment important al populaţiei care utilizează frecvent AINS(7,9).

Este vorba în principal despre noii agenţi antiinflamatori nesteroidieni donori de NO (NO-AINS), care păstrează efectele farmacodinamice ale compusul de bază (analgezie, inhibarea inflamaţiei), având acţiuni benefice suplimentare (atribuite, se pare, eliberării de NO în organism), reprezentate în special de protejarea mucoasei gastrice împotriva acţiunii iritante a substanţei active(17,19).

Acidul acetilsalicilic care eliberează NO, dar şi alte antiinflamatoare nesteroidiene donoare de NO, care acţionează, în principal, prin inhibarea ciclooxigenazelor (COX), constituie alternative potenţiale la antiinflamatoarele nesteroidiene tradiţionale, care prezintă toxicitate gastrointestinală ridicată(11). Aceşti noi compuşi donori de NO se obţin prin adăugarea unui radical, nitro-butil sau nitroso-tiol, prin intermediul unei legături cu un lanţ esteric scurt. Această modificare structurală se pare că ar contribui la reducerea toxicităţii gastrointestinale, iar pe de altă parte, accentuează vasodilataţia, reduce adeziunea plachetară şi acţionează ca un element-tampon împotriva diminuării funcţiilor cognitive.

Astfel de medicamente hibride sunt sintetizate printr-o legătură esterică a unui rest eliberator de NO la un AINS clasic, cum ar fi acid acetilsalicilic (NO-aspirină), flurbiprofen (NO-flurbiprofen), naproxen (NO-naproxen), diclofenac (nitrofenac), ibuprofen (NO-ibuprofen) şi indometacin (NO-indometacin)(17,20,21).

Date experimentale şi clinice evidenţiază faptul că această capacitate a NO-AINS de eliberare a oxidului nitric pare să reducă fenomenele iritative gastrointestinale, comparativ cu AINS clasice(18). Ca mecanisme care să explice efectul protector al NO la nivelul stomacului sunt propuse: vasodilataţia vaselor sangvine ale mucoasei gastrice, blocarea activităţii caspazelor şi inhibarea adeziunii leucocitare(17).

Antiinflamatoarele nesteroidiene donoare de NO şi tractul gastrointestinal

Afectarea integrităţii gastrointestinale reprezintă un important şi cunoscut efect advers al antiinflamatoarelor nesteroidiene, care a fost atribuit inhibării activităţii la nivel gastric a ciclooxigenazei 1 (COX-1), ceea ce are ca rezultat diminuarea formării de prostaglandine (PGI2, PGE2).

Cercetări experimentale privind efectele administrării de NO-naproxen au demonstrat faptul că acest compus nu produce leziuni la nivelul tractului gastrointestinal după utilizarea acută sau cronică la animale de laborator. NO-naproxen este complet lipsit de activitate ulcerogenică(22). Rezultate similare referitoare la lipsa activităţii ulcerogenice au fost raportate şi în cazul administrării la şobolan a unor diverse antiinflamatoare nesteroidiene donoare de NO, cum ar fi NO-aspirină, NO-nitrofenac, NO-indometacin şi NO-flurbiprofen, la care nu s-a observat afectare gastrointestinală, leziuni prezente frecvent după utilizarea compusului tradiţional(20,21,23,24). Date din literatură aduc argumente valide referitoare la faptul că administrarea în terapia unor boli inflamatorii acute a antiinflamatoarelor nesteroidiene care eliberează NO se asociază cu o toxicitate gastrointestinală semnificativ mai redusă decât utilizarea antiinflamatoarelor nesteroidiene clasice(25).

Un alt studiu experimental a pus în evidenţă faptul că tratamentul cu NO-flurbiprofen a refăcut semnificativ debitul sangvin la nivel gastric, care a fost afectat în urma administrării de lipopolizaharide bacteriene, cunoscute a favoriza procesul de lezare a mucoasei gastrice. În condiţiile alterării mucoasei gastrice induse de lipopolizaharidele bacteriene la animale de laborator, s-a demonstrat că NO-aspirina scade debitul sangvin la nivel gastric pe tot parcursul perioadei acute, reduce aderenţa leucocitelor şi a celulelor endoteliale, nu determină activitate proulcerogenică şi, mai mult chiar, accelerează procesul de vindecare(26). S-a pus în evidenţă faptul că administrarea de NO-aspirină s-a asociat cu scăderea severităţii leziunilor de la nivelul stomacului induse de excesul de acid clorhidric sau de etanol la şobolan(13).

Astfel de date sugerează faptul că AINS care eliberează NO pot avea un beneficiu terapeutic mai mare decât cele clasice, în cadrul tratamentului afecţiunilor inflamatorii, în special la pacienţi cu boli gastrice preexistente. Un astfel de agent farmacologic activ care acţionează ca donor de NO şi inhibitor al ciclooxigenazelor scade presiunea sangvină sistemică şi prezintă efecte adverse mai reduse asupra tractului gastrointestinal.

În comparaţie cu acidul acetilsalicilic, care induce ulceraţii gastrice la şobolani diabetici, NO-aspirina nu manifestă efecte ulcerogenice, în principal datorită eliberării NO, care compensează deficienţa de prostaglandine, îmbunătăţirii circulaţiei sangvine la nivelul stomacului şi împiedicării eliberării citokinelor în zona ulcerată(26). Mai mult chiar, faptul că agentul donor de NO păstrează proprietăţile antiinflamatorii şi antiagregante plachetare face ca acesta să fie considerat o alternativă avantajoasă în comparaţie cu acidul acetilsalicilic tradiţional la pacienţi cu boli cardiovasculare sau inflamatorii(27).

Studii experimentale evidenţiază efectele protectoare ale NO-aspirinei asupra integrităţii mucoasei gastrice pe modelul experimental de inducere a ulceraţiilor gastrice la şobolani supuşi stresului imersiei şi reţinerii forţate în apă. Se pare că aceste efecte se datorează eliberării NO, care induce hiperemia mucoasei gastrice, atenuând peroxidarea lipidelor şi neutralizând inhibiţia expresiei proteinelor de şoc termic HSP 70, indusă de acidul acetilsalicilic clasic. S-a constatat că administrarea de NO-aspirină a intensificat semnificativ oxidarea lipidelor în comparaţie cu efectele produse de acidul acetilsalicilic simplu, dar nu s-a asociat cu prezenţa unor niveluri crescute de interleukină IL-1b în plasmă şi nu a influenţat semnificativ vindecarea leziunilor gastrice în cadrul acestui model experimental de ulcer indus de stres la şobolan(28).

NO-aspirina protejează mucoasa gastrică, inhibă activitatea caspazei prin intermediul căilor independente şi dependente de guanozin monofosfat ciclic (cGMP) şi înlătură inactivarea caspazei prin nitrozilare (inhibarea factorului de necroză tumorală alfa – TNF-α). De asemenea, intervine în modularea activităţii receptorilor anticorpilor monoclonali şi protejată împotriva deteriorării mucoasei gastrice. Studii aprofundate relevă că NO-aspirina a protejat principalele celule gastrice de toxicitatea indusă de TNF-α prin activarea căii dependente de cGMP, crescând biosinteza endogenă selectivă a NO de la nivelul mucoasei gastrice(9). Acţiunea NO-aspirinei a condus la creşterea semnificativă a debitului sangvin de la nivelul mucoasei stomacului, fără a avea un efect asupra diferenţei de potenţial şi a pH-ului. De asemenea, NO-aspirina nu a produs nicio iritaţie locală la nivelul stomacului şi nu a exercitat un efect de agravare a leziunilor în condiţii de stres(17).

NO-indometacinul, posibil prin eliberarea NO, constituie un factor de protecţie ca urmare a creşterii fluxului sangvin al mucoasei gastrice, care contracarează efectele potenţiale de deteriorare ale inhibării COX de către indometacinul clasic(27,28).

Dilataţia vaselor gastrice

În mod normal, prostaglandinele protejează stomacul împotriva stimulilor dăunători prin mecanisme variate, unul dintre acestea fiind dilatarea vaselor sangvine ale mucoasei. În prezenţa antiinflamatoarelor nesteroidiene, producerea de prostaglandine vasodilatatoare de tip PGI2 şi PGE2 este diminuată, ceea ce determină constricţia mucoasei vaselor de sânge, cu posibilitatea producerii ischemiei, captarea leucocitelor, şi care ulterior conduce la apariţia ulcerului gastric şi a hemoragiei locale. Cercetări experimentale au evidenţiat că, la şobolani, flurbiprofenul contractă venele postcapilare în proporţie de aproximativ 16,6%, în timp ce NO-flurbiprofenul dilată aceste vase în procent de doar 6,7%(28). În cazul administrării diclofenacului la şobolani s-a observat o reducere treptată a debitului sangvin la nivel gastric în jur de 50%, în timp ce nitrofenacul nu afectează fluxul sangvin(29). Toate aceste date experimentale demonstrează că administrarea antiinflamatoarelor nesteroidiene care eliberează NO joacă un rol semnificativ în reducerea potenţialului ulcerogenic al acestor compuşi.

Inhibarea adeziunii leucocitelor

Date din literatură relevă faptul că lezarea gastrică indusă de AINS s-a dovedit a fi un proces în care aceste medicamente cresc semnificativ aderenţa leucocitelor la nivelul venelor mezenterice postcapilare la şobolan(17). Antiinflamatoarele nesteroidiene care eliberează NO au fost introduse în studii experimentale şi clinice pentru a reduce transducţia prin intermediul căii patogenice mediate de factorul nuclear kappa al celulelor B, care reprezintă o cale importantă de exprimare a moleculelor de adeziune ale leucocitelor(30). În acest mod este împiedicată lipirea leucocitelor la endoteliul vascular.

Inactivarea caspazelor

Caspazele sunt o familie de cistein-proteaze, foarte asemănătoare cu enzima de conversie a interleukinei-1β (IL-1β). În primul rând, caspazele sunt implicate în eliberarea de citokine, mediind transformarea pro IL-1 în IL-1β şi, într-o măsură mai mică, IL-8, interferon γ (IFN γ). Activarea caspazei-3 constituie calea majoră implicată în apoptoza indusă de citokine(31,32). Cercetări experimentale evidenţiază că expunerea celulelor mucoasei gastrice la flurbiprofen a avut ca rezultat producerea apoptozei dependente de concentraţie, în timp ce NO-flurbiprofen a inhibat apoptoza şi activitatea caspazei în acele celule(17,30).

Într-un alt studiu, NO-aspirina a demonstrat faptul că poate proteja celulele gastrice de acţiunea exercitată de TNF-α şi de toxicitatea indusă prin activarea căilor dependente de GMPc, care au ca rezultat inactivarea caspazei-3. Se sugerează faptul că tocmai inactivarea caspazei ar reprezenta unul dintre elementele importante care este implicat în mai buna toleranţă gastrică a AINS care eliberează NO. Astfel, s-a demonstrat că tratamentul cu NO-flurbiprofen a întârziat apariţia leziunilor la nivelul mucoasei stomacului şi a diminuat semnificativ severitatea acestora, acţiunea medicamentului fiind asociată cu:

  • scăderea nivelurilor de acid ribonucleic mesager (ARNm) ale citokinelor proinflamatoare, ale caspazei-1 şi ale nitric-oxid-sintazei-inductibile (NOSi) în celulele sangvine;
  • scăderea capacităţii de proliferare a celulelor T;
  • creşterea numărului de celule T reglatoare CD4+, CD69-, CD25+ la nivelul splinei(17,30).

Oxidul nitric eliberat în urma metabolizării nitratului poate furniza efecte protectoare la nivelul tractului gastrointestinal, pe lângă medierea fluxului sangvin, a neurotransmisiei, a reacţiilor imune şi a contracţiei musculaturii netede(33,34).  

Bibliografie

  1. Derbyshire ER, Marletta MA. Biochemistry of soluble guanylate cyclase. Handb Exp Pharmacol. 2009;191, 17-31.
  2. Shinde UA, Mehta AA, Goyal RK. Nitric Oxide: a molecule of the millennium. Indian J Exp Biol. 2000;38(3): 201-10.
  3. Hill BG, Dranka BP, Bailey SM et al. What part of NO don’t you understand? Some answers to the cardinal questions in nitric oxide biology. J Biol Chem. 2010;285(26): 19699-704.
  4. Lee Y-I, Dawson TM, Dawson VL. Role of NO in neurodegeneration. in Malenka R(eds). Intercellular Communication in the Nervous System. Academic Press, Elsevier. 2009;690-696.
  5. Webb AJ, Patel N, Loukogeorgakis S et al. Acute blood pressure lowering, vasoprotective, and antiplatelet properties of dietary nitrate via bioconversion to nitrite. Hypertens. 2008;51(3): 784-90.
  6. Massion PB, Pelat M, Belge C et al. Regulation of the mammalian heart function by nitric oxide. Comp Biochem Physiol a Mol Integr Physiol. 2005;142: 144-150.
  7. Eroy-Reveles AA, Mascharak PK. Nitric oxide-donating materials and their potential in pharmacological applications for site-specific nitric oxide delivery. Future Med Chem. 2009.1(8), 1497-1507.
  8. Bryan NS, Bian K, Murad F. Discovery of the nitric oxide signaling pathway and targets for drug development. Front.Biosci.(LandmarkEd). 2009;14: 1-18.
  9. Miller MR, Megson IL. Recent developments in nitric oxide donor drugs. Br J Pharmacol. 2007;151, 305-321.
  10. Brown JF, Hanson PJ, Whittle BJ. Nitric oxide donors increase mucus gel thickness in rat stomach. Eur J Pharmacol. 1992;223: 103-104.
  11. Lanas A. Role of nitric oxide in the gastrointestinal tract. Arthritis Res Ther. 2008;10(Suppl 2): S4.
  12. Wallace JL, Miller MJS. Nitric oxide in mucosal defense. A little goes a long-way. Gastroenterology. 2000;119: 512-520.
  13. Calatayud S, Sanz MJ, Canet A et al. Mechanisms of gastroprotection by transdermal nitroglycerin in the rat. Br J Pharmacol. 1999;127: 1111-1118.
  14. Souza MH, Lemos HP, Oliveira RB et al. Gastric damage and granulocyte infiltration induced by indomethacin in tumour necrosis factor receptor 1 (TNF-R1) or inducible nitric oxide synthase (iNOS) deficient mice. Gut. 2004;53: 791-796.
  15. Elliott SN, McKnight W, Cirino G et al. A nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatory drug accelerates gastric ulcer healing in rats. Gastroenterology. 1995;109: 524-530.
  16. Gurbuz V, Alican I, Berrak et al. Role of nitric oxide in indomethacin-induced gastric mucosal dysfunction in the rat. Exp Physiol. 1999;84: 319-332.
  17. Karthikeyan M, Deepa K. Therapeutic applications of nitric oxide releasing non steroidal anti-inflammatory drugs. J Chem Pharmaceut Res. 2009;1(1): 134-147. 
  18. Koc E, Kucukguzel SG. Medicinal chemistry and anti-inflammatory activity of nitric oxide-releasing NSAID drugs. Mini-Rev Med Chem. 2009;9: 611-9.
  19. Liang H, Nacharaju P, Friedman A et al. Nitric oxide generating/releasing materials. Future Sci. 2015;1(1), FSO54.
  20. Tomisato W, Tanaka K-I, Tsutsumi S. Low Direct Cytotoxicity and Cytoprotective Effects of Nitric Oxide Releasing Indomethacin. Dig Dis Sci. 2005;50(10): 1927-1937.
  21. Johal K, Hanson PJ. Opposite effects of flurbiprofen and the nitroxybutyl ester of flurbiprofen on apoptosis in cultured guinea-pig gastric mucous cells. Br J Pharmacol. 2000;130(4): 811-8.
  22. Rodriguez-Stanley S, Redinger N, Miner PB Jr. Effect of naproxen on gastric acid secretion and gastric pH. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23(12): 1719-24.
  23. Whittle BJR. Nitric oxide and the gut injury induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs. InflammoPharmacol. 2003;11(4-6): 415-422.
  24. Maffia P, Ianaro A, Sorrentino R et al. Beneficial effects of NO-releasing derivative of Flurbiprofen (HCT-1026) in rat model of vascular injury and restenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22: 263-267.
  25. Mascharak PK. NO and CO- donors: An emerging class of pharmaceuticals in current medicine. Indian J Chem. 2012;51A: 99-107.
  26. Fiorucci S, Del Soldato P. NO-aspirin: mechanism of action and gastrointestinal safety. Dig Liver Dis. 2003;35 Suppl 2: S9-19.
  27. Brzozowska I, Targosz A, Sliwowski Z. Healing of chronic gastric ulcers in diabetic rats treated with native aspirin, nitric oxide (NO)-derivative of aspirin and cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor. JPP. 2004;55(4): 773790.
  28. Keeble JE, Moore PK. Pharmacology and potential therapeutic applications of nitric oxide-releasing non-steroidal anti-inflammatory and related nitric oxide-donating drugs. Br J Pharmacol. 2002;137(3): 295-310.
  29. Kashfi K, Rigas B. The mechanism of action of nitric oxide-donating aspirin. Biochem Biophys Res Commun. 2007;358(4): 1096-1101.
  30. Münzel T, Daiber A, Gori T. Nitrate therapy: new aspects concerning molecular action and tolerance. Circulation. 2011;123: 2132-2144.
  31. Zhou P, Qian L, Iadecola C. Nitric oxide inhibits caspase activation and apoptotic morphology but does not rescue neuronal death. J Cereb Blood Flow Metab, 2005;25(3): 348-57.
  32. Parrish AB, Freel CD, Kornbluth S. Cellular mechanisms controlling caspase activation and function. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5(6): pii: a008672.
  33. Stefano F, Distrutti E. Cyclo-oxygenase (COX) inhibiting nitric oxide donating (CINODs) drugs: a review of their current status. Curr Top Med Chem. 2007;7: 277-82.
  34. Seabra AB. Nitric oxid donors. Novel biomedical applications and perspectives. Elsevier, Academic Press, London, UK. 2017.

Articole din ediţiile anterioare

SUPLIMENT ANALGEZICE | Ediţia 6 / 2016

Implicarea farmacistului în managementul durerii

As. Univ Cristina Daniela Marineci

Durerea este una dintre provocările cele mai frecvente cu care se confruntă medicii și farmaciștii în procesul de îngrijire a sănătății pacienților...

01 decembrie 2016
FARMACOLOGIE | Ediţia 5 / 2017

AINS topice, tratament de primă linie pentru durerile musculare și articulare

Adriana-Elena Tăerel

Medicamentele care conțin antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt frecvent utilizate la nivel mondial pentru efectele antiinflamatoare și analge...

08 noiembrie 2017