SINTEZE

Infecţii intestinale ale epocii moderne: actualităţi privind formele severe de diaree provocate de Clostridium difficile și Escherichia coli enterohemoragic

 Intestinal infections of the modern era: severe forms of diarrhea caused by Clostridium difficile and enterohemorrhagic Escherichia coli

First published: 20 noiembrie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

The increased incidence of Clostridium difficile associated diarrhea and the severity of diarrhea caused by enterohemorrhagic Escherichia coli involve the need of greater attention from the health professionals dealing with these infections. They are required to detect the disease on time, to diagnose, treat appropriately and implement preventive measures to limit outbreaks. C. difficile colonizes the intestinal tract after the normal microbiota at that level has been modified during sistemic antibiotic therapy. This pathogen causes pseudomembranous colitis, actually one of the most common nosocomial infections, too. Enterohemorrhagic E. coli, a Shiga-like toxin-producing strain, causes bloody diarrhea and its complications become extremely serious in children and elderly people (hemolytic-uremic syndrome). For the both forms of severe diarrhea, based on last data published, issues related to epidemiological data, clinical manifestations, diagnosis and treatment will be reviewed.

Keywords
diarrhea, Clostridium difficile, enterohemorrhagic Escherichia coli

Rezumat

Incidența crescută a diareei asociate cu Clostridium difficile, precum și severitatea diareei provocate de Escherichia coli enterohemoragic supun aceste două infecții unei atenții sporite din partea cadrelor medicale, pentru depistarea la timp, diagnosticul corect, administrarea tratamentului adecvat și punerea în practică a măsurilor de prevenție pentru limitarea focarului epidemic. C. difficile colonizează tractul intestinal după ce microbiota de la acest nivel a suferit modificări, frecvent ca urmare a unei terapii cu antibiotice sistemice. Această bacterie cauzează colita pseudomembranoasă, fiind în prezent și una dintre cele mai frecvente infecții nosocomiale. E. coli enterohemoragic, o tulpină producătoare de toxină Shiga-like, produce diaree sangvinolentă, ale cărei complicații ajung să fie extrem de grave la copii și la vârstnici (sindromul hemolitic-uremic). Pentru ambele forme severe de diaree, folosind datele recente din literatura de specialitate, vor fi revizuite aspectele referitoare la datele epidemiologice, manifestările clinice, diagnostic și tratament.

Introducere

În cele trei articole precedente pe tema infecțiilor intestinale ale epocii moderne, s-au discutat aspecte legate de diareea călătorului, detaliind subiectele ce țin atât de diagnosticul de laborator, diagnosticul clinic bazat pe semne și simptome, alături de diagnosticul diferențial, cât și de tratament și metode de prevenție. Articolul prezent are ca scop analiza formelor severe de diaree provocate de Clostridium difficile și Escherichia coli enterohemoragic, existând riscul ca uneori aceste tipuri severe de diaree să apară inclusiv în cazul călătorilor către zone de risc.

Diareea asociată cu Clostridium difficile

Infecția cu Clostridium difficile este din ce în ce mai des întâlnită, devenind în ultima vreme și una dintre cele mai frecvente cauze de diaree nosocomială, asociindu-se cu o rată mare de mortalitate la pacienții internați(1). Colonizarea tractului intestinal are loc fie prin transmitere fecal-orală, fie prin proliferarea tulpinilor condiționat patogene, procese favorizate de alterarea microbiotei intestinale, frecvent postterapie cu antibiotice sistemice absorbabile(1). Localizarea frecventă a colitei pseudomembranoase cu C. difficile este colonul sigmoid (până la 85% din cazuri), explicabilă prin faptul că, pe măsură ce crește distanța față de locul absorbției intestinale maxime (de obicei, în etajele superioare ale intestinului subțire), concentrațiile intestinale de antibiotic sistemic devin din ce în ce mai mici și ajung înalt selective pentru tulpinile sensibile nepatogene, ceea ce creează premisele proliferării în exces a tulpinilor condiționat patogene precum cele de Clostridium spp.(2).

Încă de la scurt timp după introducerea antibioticelor sistemice în practica medicală, s-a observat creșterea incidenței cazurilor de colită pseudomembranoasă asociată utilizării acestor antibiotice. Iniţial, cauza principală era administrarea de clindamicină, iar după observarea semnelor și simptomelor specifice și realizarea diagnosticului de laborator (teste de citotoxicitate), se retrăgea antibioticul sistemic cauzant și se trata colita cu vancomicină(3). Majoritatea pacienților răspundeau bine la vancomicină, însă după terminarea tratamentului exista o rată de recădere de 25%(3). Ulterior, antibioticele sistemice cel mai des implicate în apariția diareei asociate cu C. difficile (DACD) au fost cefalosporinele, din cauza recomandării lor exagerate, iar metronidazolul a înlocuit vancomicina ca tratament standard al colitei(3). În prezent, acest agent infecțios a devenit mai virulent, cu rezistență crescută la antibioticele uzual folosite, producând tablouri clinice mai agresive și mai refractare la tratamentul standard(1,3).

Enterotoxina A și citotoxina B reprezintă factorii de virulență majori ai C. difficile. Majoritatea tulpinilor sunt capabile să producă ambele tipuri de toxine, diferite din punct de vedere antigenic(1). Severitatea DACD variază de la diaree ușoară până la colită pseudomembranoasă sau, mai rar, megacolon toxic și perforație intestinală(1).

Bacteriile comensale sunt foarte importante în combaterea C. difficile, microbiota sănătoasă, prin multiplele sale componente, contribuind la menținerea unei susceptibilități scăzute a gazdei la infecție. Microbiota intestinală protejează împotriva infecției printr-un proces numit „rezistență la colonizare“, care se traduce prin competiția bacteriilor comensale cu agentul patogen pentru spațiul și nutrienții din intestin(4).

Perturbările microbiotei endogene a gazdei (statut numit disbioză), adesea cauzate de consumul de antibiotice sistemice absorbabile, oferă un mediu ideal pentru apariția infecției cu C. difficile(4). Sporii bacterieni sunt transmiși și germinează în intestinul gazdelor susceptibile. Bacteriile în formă vegetativă se infiltrează în stratul de mucus care înconjoară stratul de celule epiteliale și aderă la suprafața sa. Odată aderate, bacteriile produc toxine care mediază un răspuns inflamator semnificativ. Toxinele A și B sunt eliberate în timpul fazei de creștere logaritmică târzie și în faza staționară(4,5). Sunt capabile să glicozileze și inactiveze GTP-aze mici (familia Rho și Ras), ceea ce conduce la perturbarea citoscheletului de actină al celulelor și implicit, la deformarea, inhibarea diviziunii celulare și moartea acestora, cu efecte negative asupra barierei epiteliale intestinale(4,5). Permeabilizarea barierei permite bacteriilor patogene și comensale să treacă și să ajungă la nivelul laminei propria. În plus, se eliberează mediatori proinflamatori din celulele epiteliale și imune recrutate la locul focarului infecțios(4). Rolul răspunsului imun nu este complet elucidat, însă există dovezi care să susțină atât roluri de protecție, cât și de patogenie ale acestuia în timpul infecției cu C. difficile(4).

Clinic, colita pseudomembranoasă cu C. difficile se caracterizează prin numeroase scaune diareice, apoase, însoțite de crampe abdominale și febră, cu deshidratare importantă și alterarea progresivă a stării generale(2). În scaun sunt prezente numeroase leucocite, iar examenul endoscopic al sigmoidului şi colonului evidențiază modificările caracteristice ce pot pune diagnosticul chiar înainte de confirmarea bacteriologică: pseudomembrane gălbui, gri sau albe, cu diametre de la 2 la 5 mm, cu tendință la confluare(2). Examenul microscopic anatomopatologic al materialului biologic recoltat este destul de specific și evidențiază, pe lângă componentele inflamatorii (prezența de leucocite, eritem, exsudat inflamator, fibrină, debridări necrotice), eroziuni și mici ulcerații focale sângerande ale mucoasei intestinale, cu leziuni „în vulcan“(2).

Pentru diagnosticul bacteriologic de DACD există mai multe tipuri de teste, însă detectarea toxinelor specifice produse de agentul patogen este mai frecvent utilizată. Detectarea uneia sau a ambelor toxine poate fi realizată prin teste de citotoxicitate sau imunoenzimatice (ELISA; enzyme-linked immunosorbent assay). Metodele alternative pentru diagnosticul DACD sunt reprezentate de coprocultura în condiții anaerobe sau de metodele moleculare (PCR; polymerase chain reaction)(6).

Aproape orice antibiotic sistemic poate induce DACD, dar cefalosporinele cu spectru larg (în special cele de generațiile a doua și a treia), penicilinele cu spectru lărgit și clindamicina sunt mai frecvent implicate(7). De peste 15 ani, și fluorochinolonele au fost identificate ca un posibil factor de risc pentru DACD, inclusiv pentru infecția cu ribotipul hipervirulent NAP1/027(7).

Un studiu retrospectiv de tip caz-martor efectuat în timpul unei izbucniri epidemice de infecții cu C. difficile, care a condus la o rată crescută de deces și complicații (colectomii), a identificat faptul că levofloxacina a fost un factor independent de risc pentru DACD și că utilizarea sa în exces a contribuit la declanșare(8).

În contextul unui focar epidemic provocat de C. difficile, un studiu a constatat faptul că 52% dintre pacienții care nu au dezvoltat nici un simptom de DACD erau purtători asimptomatici, depistându-se în materiile lor fecale tulpini producătoare de toxine (dintre care mai mult de o treime aparțineau tipului NAP1/027)(9). Rezultatele sugerează că purtătorii asimptomatici au potențialul de a contribui în mod semnificativ la apariția izbucnirilor epidemice de DACD. S-a constatat că predicția riscului de infecție asimptomatică cu C. difficile se poate realiza pe baza antecedentelor personale de DACD și a utilizării de antibiotice sistemice în ultimele 3 luni(9). Această metodă a avut o sensibilitate de 77% pentru a detecta purtătorii asimptomatici. În urma adăugării unei a treia variabile – și anume, a prezenței incontinenței fecale –, sensibilitatea predicției a crescut la 83%, cu o mică reducere a specificității. Pentru a valida regula de predicție menționată, sunt necesare însă studii prospective suplimentare(9).

Controlul DACD este o problemă intens dezbătută. Cei mai mulți autori sugerează o abordare pe mai multe planuri, cu scopul de a întrerupe transmiterea infecției între indivizi, precum și de a reduce riscul de boală clinic manifestă la pacienţii colonizați cu C. difficile(10). Măsurile de prevenție care pot fi eficace sunt: utilizarea prudentă a antibioticelor absorbabile, folosirea mănușilor pentru contactul cu pacienții infectați și utilizarea termometrelor de unică folosință(7). Deoarece suprafețele din spital pot fi frecvent contaminate cu spori, utilizarea dezinfectanților sporicizi poate fi utilă în cazul izbucnirilor epidemice („outbreak“)(6).

În Europa, în cadrul unei analize a datelor provenind din 106 laboratoare (34 de țări), au fost identificate 65 de ribotipuri diferite, dintre care 014/020 (16% dintre pacienți), 001 (9%) și 078 (8%) au fost cel mai frecvent înregistrate(11). Prevalența ribotipului 027 a fost de 5%. Vârsta înaintată, prezența comorbidităților și utilizarea recentă de antibiotice sistemice au fost menționate ca principali factori de risc. Urmărind evoluția pacienților, 22% dintre aceștia au decedat, infecția cu C. difficile fiind incriminată în 40% din cazuri(11).

Metronidazolul pe cale orală este, de obicei, recomandat pentru tratamentul infecției fără semne de colită severă cu C. difficile, în timp ce vancomicina pe cale orală este preferată pentru tratamentul infecțiilor severe(4). Metronidazolul (1500 mg/zi, 10-14 zile) este considerat terapia de primă linie pentru infecția cu C. difficile, însă datele recente din literatură demonstrează că eficacitatea acestuia este în scădere(12). Un studiu a arătat că pacienții nu răspund la tratament în 22% din cazuri, rata de recurență la 90 de zile ajungând la 28%, iar rata de mortalitate în rândul celor afectați fiind 27%(12). Alți autori au arătat că probabilitatea de recurență la 60 de zile după tratamentul cu metronidazol a crescut la 47,2% pentru perioada 2003-2004, comparativ cu 20,8% pentru 1991-2002(13).

În urma rezultatelor din ce în ce mai puțin satisfăcătoare ale terapiei standard cu metronidazol sau vancomicină, cercetătorii au căutat noi soluții împotriva infecției cu C. difficile, și mai ales pentru controlul recurențelor DACD. S-a încercat prelungirea tratamentului cu vancomicină, cu reducerea progresivă a dozei și/sau alternarea dozelor mari cu cele mici, terapia asociată vancomicină cu rifampicină sau rifaximină-a, suplimentarea terapiei de bază prin administrarea de probiotice (Bifidobacterium, Saccharomyces boulardii și Lactobacillus spp.), colonizarea intenționată a intestinului cu C. difficile non-toxigenic, transplantul de fecale, administrarea intravenoasă de imunoglobuline, vaccinarea activă cu preparate de anatoxină a C. difficile(14).

Probioticele sunt microorganisme vii care au fost folosite pentru a preveni și consolida tratamentul infecției cu C. difficile, cu scopul de a reface microbiota intestinală afectată de tratamentul cu antibiotice orale absorbabile(15). Diferitele probiotice utilizate în mod obișnuit includ Bifidobacterium spp, Lactobacillus spp. și Saccharomyces spp.(15). Saccharomyces boulardii acționează prin producerea unei enzime care inhibă efectele toxinelor A și B, fiind asociat cu un risc scăzut de recurență a infecției. În prezent nu există o recomandare pentru a folosi exclusiv probiotice în prevenirea și tratatarea infecției cu C. difficile(16).

Alte opțiuni terapeutice sunt reprezentate de nitazoxanid, tinidazol, tolevamer, tiacumicină B, ramoplanină și rafazil(17). Nitazoxanidul, un medicament antiparazitar folosit pentru infecțiile cu protozoare și helminți, a demonstrat o activitate crescută in vitro față de C. difficile, iar studiile clinice au susținut eficiența lui în DACD(17,18). Tinidazolul, un analog structural al metronidazolului, este mai activ decât acesta pe tulpinile cu rezistență crescută(25). Tolevamerul leagă și neutralizează toxinele A și B, fiind un polimer anionic cu greutate moleculară mare, o posibilă alternativă la antibioterapie(19). Tiacumicina B (fidaxomicina) este un macrolid, izolat din Dactylsporangium aurantiacum subsp. hamdenensis, cu profil farmacocinetic bun împotriva C. difficile atât in vitro, cât și in vivo pe model murin(20).

În prezent, conform recomandărilor ghidului de practică al Societății Europene de Microbiologie Clinică și Boli Infecțioase, recurențele multiple ale infecției cu C. difficile se tratează cu fidaxomicină sau vancomicină pe cale orală timp de 10 zile. După 10 zile, terapia se continuă cu vancomicină fie folosind doze mai mici - zilnic, fie doze mai mari administrate mai rar(21). Transplantul de materii fecale pentru refacerea microbiotei intestinale este recomandat în cazul recurențelor multiple(21). Problema în cazul tratamentului cu fidaxomicină este costul prohibitiv pentru cei mai mulți dintre pacienţi, ceea ce impune o schemă terapeutică de rezervă.

În prezent, rifaximina-a este într-un amplu proces de investigare a beneficiilor la pacienții cu DACD datorită caracteristicilor ce-i conferă un plus de eficacitate și siguranță: este un antibiotic din familia rifamicinelor, dar neabsorbabil, având proprietăți bactericide și un spectru larg de acțiune; este activ și pe germenii aerobi, și pe cei anaerobi, Gram-negativi și Gram-pozitivi. Fiind neabsorbabil, oferă avantajul unui control mai bun al infecțiilor pe întreaga lungime a intestinului subțire și gros, asigurând concentrații bactericide înalte la toate nivelurile(22).

În studiile realizate in vitro, rifaximina-a a demonstrat activitate antibacteriană bună împotriva C. difficile, 74% dintre tulpinile izolate fiind sensibile; dezvoltarea de tulpini rezistente s-a produs foarte rar(23).

Folosirea rifaximinei-a ca terapie de follow-up după finalizarea tratamentului cu vancomicină la pacienții cu multiple recurențe ale DACD s-a dovedit a fi eficientă pentru întreruperea ciclului de recidive previzibile, pacienții rămânând asimptomatici până la 431 de zile post-terapie cu rifaximină-a(24).

Într-un alt studiu clinic prospectiv s-a evaluat eficacitatea rifaximinei-a, în doză de 1200 mg/zi (400 mg de 3 ori pe zi), pentru eradicarea infecției cu C. difficile la pacienții care nu au răspuns la metronidazol(25). Majoritatea pacienților au răspuns la terapia cu rifaximină-a și au prezentat o rezoluție susținută a infecției, demonstrată prin culturi negative pentru C. difficile, până la 56 de zile post-tratament. Rata de eradicare cu succes a infecției a fost de 64-73%, rifaximina-a fiind bine tolerată de pacienții incluși în studiu(25). Astfel, s-a arătat că acest antibiotic este util în reducerea simptomelor DACD refractare la metronidazol și poate preveni cu rezultate foarte bune și reinfecția, ca urmare a modificărilor pe care le induce la nivelul microbiomului intestinal(25,26).

Rubin et al. evidențiau, într-un studiu publicat în 2011, că tratamentul cu rifaximină-a poate fi folosit cu succes și ca tratament de primă intenție la pacienții internați cu DACD(22). Rezultatele studiului au arătat că doza de 1200 mg/zi de rifaximină-a administrată timp de 10 zile la pacienții internați cu DACD a reușit să remită simptomele la toți și să negativeze probele la 72% dintre aceștia, înregistrându-se o recurență în decursul celor 160 de zile de follow-up la doar 17% din pacienţi(22).

În România, urmărind incidența cazurilor de DACD în două clinici din Constanța, s-a constatat ca aceasta a crescut de 14 ori în anul 2013, comparativ cu perioada 2011-2012(8). Toți pacienții au raportat consum anterior de antibiotice sistemice, cel mai frecvent fluorochinolone (48%) și cefalosporine (34%), iar mai mult de jumătate dintre aceștia au dezvoltat forme severe de pancolită(8). Tratamentul a fost diferit în funcție de severitatea bolii, cei mai mulți dintre pacienți primind metronidazol, vancomicină și rifaximină-a. În total, s-au înregistrat recurențe ale DACD în 22,5% din cazuri, factorii de risc asociați recidivelor fiind prezența comorbidităților (neoplasme maligne, boli inflamatorii intestinale, rezecția colonică), tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni, terapia imunosupresivă și absența rifaximinei-a din schema terapeutică(8). Același colectiv de autori prezenta în 2013 rezultatele unui studiu care a arătat că folosirea de la început ca terapie de primă intenție a asocierii de metronidazol (1,5 g/zi) cu rifaximină-a (1200 mg/zi) timp de 14 zile a condus la remisiunea completă a simptomelor și negativarea probelor biologice la toți pacienții cu DACD incluși în respectivul studiu(27).

În plus, rifaximina-a a dovedit că poate fi foarte eficace și la pacienții imunocompromiși cu DACD, reprezentând una din opțiunile terapeutice benefice pentru aceștia(28). DACD are o incidență crescută la pacienții transplantați și reprezintă o complicație severă ce poate apărea mai ales în perioada de post-transplant, când acești pacienți sunt nevoiți să primească tratament antibiotic sistemic și imunosupresor(28). De exemplu, infecția cu C. difficile poate apărea la aproximativ 11% dintre pacienții care au beneficiat de transplant hepatic, existând rate crescute de recidivă în urma tratamentelor standard cu antibioticele specifice: metronidazol sau vancomicină(28,29).

Întrucât rifaximina-a este aprobată, printre altele, și pentru tratamentul și profilaxia secundară a encefalopatiei hepatice (ceea ce presupune perioade foarte lungi de administrare a medicamentului!), s-a putut evalua cu ușurință, retrospectiv, incidența infecțiilor cu C. difficile la acești pacienți. Nici unul dintre pacienții cu encefalopatie hepatică incluși în această analiză și tratați cu rifaximină-a timp de 180-385 de zile nu a dezvoltat DACD, terapia dovedindu-și siguranța și eficiența(30).

Dezvoltarea rezistenței la antibiotice – și, implicit, și la rifaximină-a – este o temă care preocupă din ce în ce mai mult lumea medicală, ca urmare a utilizării pe scară din ce în ce mai largă a acestor medicamente. În particular, rezistența la rifamicine este provocată de mutații ale genei RpoB (subunitatea beta a ARN-polimerazei ADN-dependente)(31). Expunerea anterioară la rifamicinele sistemice a fost raportată ca fiind un factor de risc pentru rezistența la rifaximină-a. Există însă și cazuri de tulpini de C. difficile care au dezvoltat rezistență la rifamicine în timpul terapiei cu rifaximină-a, însă de cele mai multe ori aceasta s-a întâmplat atunci când s-au folosit doze mai mici decât cele uzual recomandate(31).

Pentru a evita apariția rezistenței, se poate evalua sensibilitatea la rifaximină-a anterior începerii tratamentului, prin testarea concentrației minime inhibitorii (CMI) pentru rifampină. Într-un studiu care a evaluat eficacitatea rifaximinei-a în recurențele de DACD, 68% dintre tulpinile izolate de C. difficile au avut valori foarte scăzute ale CMI pentru rifampină (<0,002 µg/mL)(32). Tulpinile care aparțineau ribotipului NAP1/027 au avut însă valori mai crescute ale CMI pentru rifampină, CMI pentru rifampină dovedindu-se a fi un bun predictor al răspunsului la tratamentul cu rifaximină-a. Dintre pacienții incluși în studiu, 53% nu au avut nici o recidivă timp de 12 săptămâni după încheierea tratamentului cu rifaximină-a(32).

Diareea provocată de Escherichia coli enterohemoragic

Majoritatea tulpinilor de E. coli sunt comensale la nivelul tractului intestinal, distincţia dintre aceste tulpini şi cele patogene fiind dată de prezența factorilor de virulenţă(33).

În sindromul diareic, sunt implicate cel puțin șase patotipuri intestinale de E. coli: E. coli enteropatogen (EPEC), E. coli enterotoxigen (ETEC), E. coli enteroinvaziv (EIEC), E. coli producător de verotoxine/toxine Shiga (VTEC/STEC), E. coli enteroagregativ (EAEC) și E. coli cu aderenţă difuză (DAEC)(33).

E. coli verotoxigenic (VTEC) produce o toxină letală culturilor de celule extrase din rinichiul maimuţei din specia Chlorocebus sabaeus (celule Vero), dar nu şi altor tipuri de celule. Având în vedere similitudinea antigenică între această exotoxină şi toxina produsă de Shigella dysenteriae, VTEC mai sunt denumite E. coli producătoare de toxină Shiga (STEC)(33).

Escherichia coli enterohemoragic (EHEC) reprezintă un subtip patogenic al STEC care determină diaree sau colită hemoragică, entităţi ce pot progresa spre sindromul hemolitic-uremic. Acesta reprezintă o cauză importantă de insuficienţă renală acută la copii şi de creștere a morbidității şi mortalității mai ales la copii și vârstnici. Pe baza serotipării bazate pe antigenele O, H şi de tip K, au fost evidenţiate mai multe serotipuri, cel mai cunoscut dintre ele fiind E. coli 0157:H7(33). Date epidemiologice provenind din cazuri confirmate în laborator din peste 10 state din SUA au arătat că frecvenţa infecţiei cu E. coli O157:H7 a scăzut de la 2,3/100.000 în 1996 la 1,6/100.000 în 2009(34).

Transmiterea EHEC se produce pe cale fecal-orală, rumegătoarele (în particular bovinele şi ovinele) fiind principalele surse de E. coli O157:H7. Un studiu retrospectiv ce a cuprins 350 de epidemii cu E. coli O157:H7 (totalizând 8598 de cazuri) a examinat diversele modalităţi de transmitere, cele mai frecvente fiind transmiterea prin alimente (21%), urmată de transmiterea de la om la om (14%)(35). Având în vedere modalitatea de contaminare (materii fecale), EHEC poate fi găsit în apă, sol, carne inadecvat preparată termic, fructe şi legume(33).

Unul dintre principalii determinanţi ai EHEC ține de capacitatea sa de a adera la celulele epiteliale intestinale şi de a coloniza intestinul. Toxina produsă este transportată la nivelul receptorilor celulari de suprafaţă, unde îşi exercită efectul. Pentru a ajunge și la nivelul receptorilor sistemici, toxina produsă în lumenul intestinal este absorbită la nivelul epiteliului intestinal, ajungând apoi în torentul sangvin(33).

Caracteristicile clinice ale infecţiilor cu serotipul E. coli O157:H7 includ crampe abdominale, diaree sangvinolentă, dar şi complicaţii ameninţătoare de viaţă, precum sindromul hemolitic uremic(33). Unele cazuri se vindecă fără tratament în timp de o săptămână, în timp ce altele evoluează cu colită hemoragică. Colita hemoragică este caracterizată prin diaree profuză, sangvinolentă, acompaniată de rigiditate abdominală şi crampe abdominale severe. Greaţa şi voma pot fi prezente, putând agrava deshidratarea și pierderile de electroliți. Colita hemoragică este de cele mai multe ori autolimitantă(33).

Sindromul hemolitic uremic apare la aproximativ 16% dintre pacienţii cu colită hemoragică. Este frecvent întâlnit mai ales la copii şi vârstnici, fiind caracterizat de insuficienţă renală, anemie hemolitică şi trombocitopenie(36).

În ceea ce priveşte diagnosticul, mai multe medii de cultură selective şi diferenţiale au fost elaborate, bazate pe caracteristici biochimice ale EHEC (lipsa activităţii b-glucuronidazei şi capacitatea de a fermenta rapid sorbitolul)(36). Mediul MacConkey ce conţine 1% sorbitol, combinat cu cefiximă şi ramnoză sau telurit de potasiu, este frecvent folosit. În primele 1-2 zile de la debutul diareei cauzate de E. coli, culturile pe mediu MacConkey detectează microorganismele la majoritatea pacienţilor. Pe măsură ce boala progresează, rata de detecţie scade la 33%(36).

Testarea prin tehnica ELISA este disponibilă pentru detecţia E. coli O157:H7 direct din proba de materii fecale. Acest test are o sensibilitate de 73-100%.(37,38).

În privinţa tratamentului diareei produse de EHEC, echilibrarea hidroelectrolitică prin administrarea intravenoasă  de fluide și electroliți reprezintă una dintre componentele terapeutice cele mai importante. Trebuie instituită cât mai repede cu putință. Cât privește administrarea antibioticelor sistemice, studiile clinice nu au demonstrat beneficii majore. Din cauza eliberării bruște a unei cantități foarte mari de verotoxină (VT) cu potențial letal ca urmare a distrugerii rapide și masive a VTEC de către antibioticele sistemice uzual recomandate în caz de infecții intestinale, aceste antibiotice au ajuns să fie evitate în prezent, unele chiar contraindicate(39). Mai mult decât atât, in vitro, a fost demonstrată capacitatea concentraţiilor subinhibitorii de antibiotic sistemic de a stimula până și producţia de endotoxină(40).

De aceea, în cazul diareei infecţioase cu E. coli producătoare de toxină Shiga, terapia empirică cu antibiotice sistemice trebuie evitată întrucât ar putea determina creşterea eliberării de toxină Shiga, ceea ce ar crește substanţial riscul de anemie hemolitică microangiopatică, cu insuficienţă renală consecutivă (sindrom hemolitic-uremic) şi deces, mai ales la copii și vârstnici(33). S-a dovedit că fluorochinolonele (ciprofloxacina), aminoglicozidele (gentamicina), cefalosporinele (cefazolina), doxiciclina, minociclina, cotrimoxazolul și fosfomicina pot duce la creşterea eliberării de toxină Shiga de către agenţii infecţioşi de tip VTEC, cu riscul apariției tuturor complicațiilor amintite anterior(41,42).

În urma unei nevoi crescute de antibiotice eficace care să nu stimuleze producerea și să nu inducă eliberarea masivă de toxină Shiga, ce ar putea crește riscul apariției sindromului hemolitic-uremic, au fost concepute studii clinice care au cuprins mai multe tipuri de antibiotice. Rezultatele acestor cercetări au arătat că tetraciclinele, rifampicina sau rifaximina-a nu induc producerea și eliberarea de toxină Shiga, ceea ce le recomandă a fi folosite în cazul infecțiilor intestinale cu VTEC(42).

În infecţiile provocate de VTEC/STEC, s-a demonstrat in vitro că, spre deosebire de alte antibiotice, rifaximina-a nu induce replicarea fagică sau liza tulpinilor infecţioase, cu eliberarea consecutivă de toxină. Nu a fost practic nicio diferenţă între eliberarea toxinei în prezenţa rifaximinei-a şi eliberarea toxinei în absenţa respectivului antibiotic. Principala limită a acestui studiu a ținut de faptul că testarea s-a realizat in vitro(43).

Rifaximina-a a fost evaluată și in vivo în tratamentul enteritei bacteriene cauzate de STEC, rezultatele fiind satisfăcătoare în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea sa. Sunt necesare însă studii clinice mai ample care să demonstreze utilitatea rifaximinei-a în diareea provocată de STEC(43).

Cert este că, la pacienții cu persistența colonizarii cu STEC, în stadiu sever de boală sau la care se înregistrează o progresie clinică a bolii, dar fără să existe vreo indicație de terapie antibiotică sistemică, rifaximina-a poate fi o opțiune sigură şi utilă de tratament pentru eradicarea STEC din tractul digestiv(42).

Concluzii

Cei doi agenți infecțioși prezentați în acest articol – C. difficile și E. coli enterohemoragic – au în comun faptul că pot provoca sindroame diareice severe. Existența unor multipli factori implicați în patogenia, transmiterea și răspândirea acestor infecții intestinale severe crește riscul de apariție a unor epidemii la nivel regional/global. Ambele tipuri de sindroame diareice severe produse de cei doi agenți patogeni necesită o abordare complexă, fiind extrem de importante în aceste cazuri și metodele de supraveghere și control epidemiologic pentru limitarea răspândirii acestor microbi și scăderea incidenței bolilor pe care le determină.

Multiplele recurențe după terapia standard, alături de intenția de a preveni cât mai bine complicațiile respectivelor boli au condus la căutarea și evaluarea unor noi soluții și scheme terapeutice, între care rifaximina-a adună dovezi ce vin să o recomande ca una din principalele opțiuni în tratamentul infecției cu Clostridium difficile (DACD) sau al infecției cu VTEC/STEC/EHEC.

Având un efect modulator asupra microbiomului intestinal pe toată lungimea tractului digestiv, un excelent profil de siguranță și un foarte bun raport calitate/preț, rifaximina-a are toate șansele să-și consolideze în viitorul apropiat un loc de frunte în ierarhia medicamentelor destinate afecțiunilor digestive. 

 

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Lamont JT. Clostridium difficile in adults: Epidemiology, microbiology, and pathophysiology. UpToDate. 2016.
  2. Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 8th ed. Editura Elsevier Saunders. 2014.
  3. Bartlett JG. Narrative review: the new epidemic of Clostridium difficile-associated enteric disease. Ann Intern Med. 2006; 145(10):758.
  4. Simor AE, Bradley SF, Strausbaugh LJ, et. al. Clostridium difficile in long-term-care facilities for the elderly. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002; 23:696-703.
  5. Buonomo EL, Petri WA Jr. The microbiota and immune response during Clostridium difficile infection. Anaerobe. 2016; 41:79-84.
  6. Riggs MM, Sethi AK, Zabarsky TF, et al. Asymptomatic carriers are a potential source for transmission of epidemic and nonepidemic Clostridium difficile strains among long-term care facility residents. Clin Infect Dis. 2007; 45(8):992-8.
  7. Bauer MP, Notermans DW, van Benthem BHB, et al. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey. The Lancet. 2011; 377.9759:63-73.
  8. Dumitru IM, Dumitru E, Hangan A, et al. Clostridium difficile colitis – a serious current problem in Constanţa, Romania. Infectio.ro. 2014; 39(3):8-12.
  9. van den Berg RJ, Vaessen N, Endtz HP et al. Evaluation of real-time PCR and conventional diagnostic methods for the detection of Clostridium difficile-associated diarrhoea in a prospective multicentre study. J Med Microbiol. 2007; 56(Pt 1):36-42.
  10. Pepin J, Alary ME, Valiquette L, et al. Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in Québec, Canada. Clin Infect Dis. 2005; 40:1591-7.
  11. Valiquette L, Cossette B, Garant MP, et al. Impact of a reduction in the use of high-risk antibiotics on the course of an epidemic of Clostridium difficile-associated disease caused by the hypervirulent NAP1/027 strain. Clin Infect Dis. 2007; 45 Suppl 2:S112-21.
  12. Muto CA, Pokrywka M, Shutt K, et al. A large outbreak of Clostridium difficile-associated disease with an unexpected proportion of deaths and colectomies at a teaching hospital following increased fluoroquinolone use. Infect Control Hosp Epidemiol. 2005; 26(3):273-80.
  13. Musher DM, Aslam S, Logan N, et al. Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with metronidazole. Clin Infect Dis. 2005; 40(11):1586-90.
  14. Marchese A, Salerno A, Pesce A, et al. In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against Clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species. Chemotherapy. 2000; 46:253-66.
  15. Khanna S, Pardi DS. Clostridium difficile Infection: New Insights into Management. Mayo Clin Proc. 2012; 87(11):1106-17.
  16. Castagliuolo I, Riegler MF, Valenick L, et al. Saccharomyces boulardii protease inhibits the effects of Clostridium difficile toxins A and B in human colonic mucosa. Infect Immun. 1999; 67(1):302-7.
  17. Jodlowski TZ, Oehler R, Kam LW, Melnychuk I. Emerging therapies in the treatment of Clostridium difficile-associated disease. Ann Pharmacother. 2006; 40(12):2164-9.
  18. McVay CS, Rolfe RD. In vitro and in vivo activities of nitazoxanide agents against Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44:2254-8.
  19. Louie TJ, Peppe J, Watt K, et al. Tolevamer, a novel nonantibiotic polymer compared with vancomycin in the treatment of mild to moderately severe Clostridium difficile–associated diarrhea. Clin Infect Dis. 2006; 43:411-20.
  20. Swanson RN, Hardy DJ, Shipkowitz NL, et al. In vitro and in vivo evaluation of tiacumicins B and C against Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35:1108-11.
  21. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ, et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect. 2014; 20(Suppl 2):1-26.
  22. Rubin DT, Sohi S, Glathar M, et al. Rifaximin Is Effective for the Treatment of Clostridium difficile - Associated Diarrhea: Results of an Open-Label Pilot Study. Gastroenterology Research and Practice. 2011;91-5.
  23. Johnson S, Schriever C, Galang M, et al. Interruption of recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea episodes by serial therapy with vancomycin and rifaximin. Clin Infect Dis. 2007; 44(6):846-8.
  24. McFarland LV. Alternative treatments for Clostridium difficile disease: what really works? J Med Microbiol. 2005; 54:1-1.
  25. DuPont HL, Jiang ZD, Okhuysen PC, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of rifaximin to prevent travelers’ diarrhea. Ann Intern Med. 2005; 142(10):805-12.
  26. Koo HL, DuPont HL. Rifaximin: A Unique Gastrointestinal-Selective Antibiotic for Enteric Diseases. Curr opin gastroenterol. 2010; 26(1):17-25.
  27. Dumitru IM, Dumitru E, Alexandrescu L, Achim A. Pseudomembranous Colitis – An Emerging Disease. J Gastroint Liv Dis. 2013; 22:71.
  28. Neff G, Zacharias V, Kaiser TE, et al. Rifaximin for the treatment of recurrent Clostridium difficile infection after liver transplantation: A case series. Liver Transpl. 2010; 16(8):960-3.
  29. Albright JB, Bonatti H, Mendez J, et al. Early and late onset Clostridium difficile-associated colitis following liver transplantation. Transpl Int. 2007; 20(10):856-66.
  30. Mattila E, Arkkila P, Mattila PS, et al. Rifaximin in the treatment of recurrent Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther. 2013; 37(1):122-8.
  31. Neff GW, Jones M, Jonas M, et al. Lack of Clostridium difficile infection in patients treated with rifaximin for hepatic encephalopathy: a retrospective analysis. J Clin Gastroenterol. 2013; 47(2):188-92.
  32. Carman RJ, Boone JH, Grover H, et al. In vivo selection of rifamycin resistant Clostridium difficile during rifaximin therapy. Antimicrob Agents Ch. 2012; 56:6019–20.
  33. Kaper JB. Pathogenic Escherichia coli. Int J Med Microbiol. 2005; 295(6-7):355-6.
  34. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Preliminary FoodNet data on the incidence of infection with pathogens transmitted commonly through food - 10 states, 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010; 59:418.
  35. Rangel JM, Sparling PH, Crowe C, et al. Epidemiology of Escherichia coli O157:H7 outbreaks, United States, 1982-2002. Emerg Infect Dis. 2005; 11:603.
  36. Nataro LP, Kaper JB. 1998. Diarrheagenic Escherichia coli. Clin Microbiol Rev. 11:142-201.
  37. Caprioli A, Luzzi I, Rosmini F, et al. Community outbreak of hemolytic-uremic syndrome associated with non-O157 verocytotoxin-producing Escherichia coli. J. Infect. Dis. 1994; 169:208-211.
  38. Karmali MA. Infection by verocytotoxin-producing Escherichia coli. Clin Microbiol Rev. 1989; 2:15-18.
  39. Wong CS, Jelacic S, Habeeb RL, et al. The risk of the hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7 infections. N Engl J Med. 2000; 342:1930-6.
  40. Grif K, Dierich MP, Karch H, Allerberger F. Strain-specific differences in the amount of Shiga toxin released from enterohemorrhagic Escherichia coli O157 following exposure to subinhibitory concentrations of antimicrobial agents. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1998; 17:761-6.
  41. Yoh M, Frimpong EK, Honda T. Effect of antimicrobial agents, especially fosfomycin, on the production and release of Vero toxin by enterohaemorrhagic Escherichia coli O157:H7. FEMS Immunol Med. Microbiol. 1997; 19:5764.
  42. German Society for Infectious Diseases, German Society of Hygiene and Microbiology, German Society of Nephrology. EHEC infection and antibiotic therapy. Deutsche Gesellschaft fur Infektiologie e.V. 2011.
  43. Ochoa TJ, Chen J, Walker CM. Rifaximin Does Not Induce Toxin Production or Phage-Mediated Lysis of Shiga Toxin-Producing Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(8):2837-41.

Articole din ediţiile anterioare

PREZENTARE DE CAZ | Ediţia 2 50 / 2017

Rezistenţa la tratament în infecţia cu Clostridium difficile

Nicoleta Iftode, Cătălin Apostolescu

Infecția cu Clostridium difficile este una dintre cele mai severe perturbări ale florei intestinale, care apare de regulă la pacienți polispitaliza...

11 iulie 2017
SĂNĂTATE PUBLICĂ | Ediţia 3 / 2016

Infecţii intestinale ale epocii moderne: diareea călătorului din perspectiva medicinei preventive

Mădălina Preda, Silvana-Adelina Gheorghe, Gabriela-Loredana Popa, Mircea Ioan Popa

Cele două articole precedente pe tema infecțiilor intestinale ale epocii moderne au abordat diareea călătorului (DC) din punctul de vedere al micro...

16 iulie 2016
SINTEZE | Ediţia 2 / 2016

Infecţii intestinale ale epocii moderne: diareea călătorului prin ochiul clinicianului

Gabriela-Loredana Popa, Mădălina Preda, Silvana-Adelina Gheorghe, Mircea Ioan Popa

Dacă articolul din numărul anterior pe tema diareei călătorului (DC) a abordat această patologie prin prisma microbiologului şi a epidemiologului c...

16 aprilie 2016
JOURNAL CLUB | Ediţia 3 55 / 2018

Compararea eficienţei antibioticelor utilizate în infecţiile cu Clostridium difficile

Andrei Alexandru

Clostridium difficile este o bacterie Gram‑pozitivă, anaerobă, sporulată, patogenă prin toxigeneză. Ingestia sporilor de Clostridium difficile se p...

31 octombrie 2018