SINTEZE

Locul probioticelor şi sinbioticelor în diareea asociată tratamentului cu antibiotice

 The role of probiotics and synbiotics in diarrhea associated to antibiotic treatment

Ștefan-Sorin Aramă

First published: 31 octombrie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Inf.55.3.2018.2036

Abstract

The main mechanism for antibiotic-associated diarrhea (AAD) and for Clostridium difficile diarrhea is dysbiosis. Probiotics and synbiotics are effective for the prevention and treatment of AAD, and also for the prevention of C. difficile associated diarrhea, both in children and adults. For the prevention of AAD, when using combined antibiotic therapy, broad-spectrum antibiotics or the antibiotic course is over 5 days, patients should start probiotics on the first day and continue for 1-2 weeks following completion of antibiotic therapy. The safety profile of probiotics and synbiotics is very good. In dysbiosis of the large bowel, probiotics or synbiotics containing bifidobacteria are recommended.

Keywords
antibiotic-associated diarrhea, Clostridium difficile diarrhea, dysbiosis, probiotics, synbiotics

Rezumat

Mecanismul principal al diareii asociate tratamentului cu antibiotice (DAA) şi al diareii cu Clostridium difficile este disbioza intestinală. Probioticele şi sinbioticele sunt eficiente pentru profilaxia şi tratamentul DAA, precum şi în profilaxia diareii cu C. difficile, atât la copii, cât şi la adulţi. Pentru profilaxia DAA se recomandă ca probioticul să fie administrat din prima zi de antibiotic (mai ales când se folosesc asocieri de antibiotice, antibiotice cu spectru larg pentru cazuri severe sau când durata tratamentului antibiotic este mai mare de cinci zile) şi continuat 7-14 zile după oprirea antibioticului. Profilul de siguranţă al probioticelor şi sinbioticelor este foarte bun. Pentru disbiozele de la nivelul intestinului gros se recomandă probioticele sau sinbioticele care conţin bifidobacterii.

Diareea asociată tratamentului cu antibiotice

Diareea asociată tratamentului cu antibiotice (DAA) este definită ca apariţia unor scaune moi sau apoase, în număr de trei sau mai multe pe zi, care survin ulterior unui tratament cu antibiotice. În general, diareea debutează după circa o săptămână de la iniţierea tratamentului antibiotic, dar există cazuri în care debutul este precoce, la câteva ore după administrarea antibioticului, sau cu debut tardiv, la zile, săptămâni, chiar două luni după oprirea antibioticului.

Severitatea sindromului diareic variază, mergând de la o diaree uşoară, autolimitantă, care se remite în câteva zile după oprirea antibioticului, fără a necesita tratament specific (situaţia cea mai frecventă), până la diaree severă, cu dezechilibre hidroelectrolitice, deshidratare importantă, oligoanurie, iar în cazul diareii cu Clostridium difficile, colită pseudomembranoasă, megacolon toxic şi chiar deces.

DAA poate fi produsă de aproape orice antibiotic; cel mai frecvent implicate sunt cefalosporinele şi betalactaminele (penicilinele, ampicilina, amoxicilina), dar şi macrolidele, clindamicina, chinolonele sau sulfonamidele. Riscul cel mai mare este legat de administrarea orală, dar DAA apare şi după administrarea parenterală de antibiotice. Factorii de risc pentru apariţia DAA sunt: antecedentele de DAA, durata lungă a tratamentului antibiotic şi asocierile de antibiotice(1).

După diverşi autori, incidenţa DAA variază între 5% şi 25%. Într-un studiu publicat în 2015, care a cuprins 743 de pacienţi adulţi trataţi cu antibiotice în secţiile de medicină internă din patru spitale din Belgia, s-au obţinut următoarele rezultate: în total, 1/3 dintre pacienţii internaţi au primit antibiotic; 9,6% dintre aceştia au prezentat DAA, dintre care patru cazuri cu C. difficile. Diareea a debutat între 1 şi 16 zile de la începerea antibioterapiei (mediana: cinci zile) şi a durat între 2 şi 41 de zile (mediana: patru zile). DAA s-a asociat semnificativ cu vârsta înaintată, cu asocierea a două antibiotice şi cu administrarea concomitentă de inhibitori ai pompei de protoni. Circa 80% dintre pacienţii cu DAA au necesitat investigaţii de laborator suplimentare faţă de boala de bază, 42% au primit tratament specific, iar 10 cazuri au necesitat izolare. În plus, autorii au notat că pacienţii cu DAA au necesitat aproape o oră de îngrijiri suplimentare pe zi din partea personalului mediu. Concluzia evidentă a autorilor a fost că sunt necesare măsuri energice de prevenire a DAA(2).

Dacă ne referim la populaţii selecţionate, datele se modifică semnificativ. Astfel, o echipă complexă din Marea Britanie a publicat în 2014 rezultatele unui studiu observaţional prospectiv privind DAA la persoanele vârstnice aflate în centre de îngrijire. Studiul a inclus 274 de rezidenţi aflaţi în 10 centre de îngrijire din South Wales, urmăriţi timp de 12 luni. Fiecare participant a primit în acest interval, în medie, 2,16 tratamente antibiotice. 43,5% dintre participanţi au prezentat cel puţin un episod de DAA. Dintre pacienţii cu DAA de la care s-a recoltat scaun pentru analize microbiologice, 15% au prezentat diaree cu C. difficile. Dintre concluziile studiului remarcăm următoarele:

  • Faţă de populaţia generală, rezidenţii din centrele de îngrijire au avut o probabilitate mult mai mare să primească tratament antibiotic şi să prezinte DAA.

  • Riscul de DAA după amoxicilină/clavulanat a fost dublu comparativ cu alte antibiotice.

  • Riscul de DAA a fost mai mare la pacienţii incontinenţi.

  • Analiza florei fecale recoltate la includerea în studiu a arătat că peste jumătate dintre rezidenţii centrelor de îngrijiri aveau microorganisme rezistente la antibiotice, în special Enterobacteriaceae rezistente la ciprofloxacină. Această situaţie a fost întâlnită în special la persoanele care primiseră recent tratament cu antibiotic(3).

Mecanismele de producere a DAA sunt multiple, dar se consideră că cel mai important este disbioza produsă de tratamentul antibiotic. Majoritatea cazurilor uşoare de DAA sunt induse de tulburările funcţionale în metabolismul intestinal al carbohidraţilor şi sărurilor biliare, secundar dezechilibrării florei intestinale normale, la care se pot asocia reacţiile alergice, efectul toxic direct al antibioticului asupra epiteliului digestiv şi acţiunea farmacologică de stimulare a motilităţii intestinale.

Este cunoscut faptul că flora intestinală normală (aflată în stare de eubioză) este implicată în metabolismul glucidelor şi sărurilor biliare, mai ales la nivelul colonului. Fiziologic, majoritatea glucidelor din dietă sunt metabolizate şi absorbite în intestinul subţire, dar cele care nu pot fi metabolizate ajung în colon. Astfel, la un individ sănătos, cu dietă echilibrată, ajung zilnic în colon circa 70 g de carbohidraţi, mai ales sub formă de fibre vegetale. Flora colonică comensală, predominant anaerobă, metabolizează aceste glucide cu structură complexă, generând acid lactic şi acizi graşi cu lanţ scurt (acid acetic, acid propionic, acid butiric), care în principal sunt absorbiţi odată cu apa şi electroliţii.

Proporţia redusă de acizi care nu se absoarbe se combină în lumenul colic cu cationi (Na, K, Ca) şi, împreună cu glucidele nemetabolizate, produc efect osmotic. Disbioza colonică produsă de antibiotice scade metabolizarea şi absorbţia glucidelor ajunse în colon, iar osmolaritatea crescută la acest nivel duce la diaree osmotică.

O serie de studii experimentale au dovedit, indirect, prin teste respiratorii, şi direct, prin dozarea acizilor graşi cu lanţ scurt din fecale, că multe antibiotice (cefuroxim, ampicilină, eritromicină, metronidazol, tobramicină etc.) scad metabolizarea glucidelor de către flora colonică. Severitatea diareii este direct proporţională cu cantitatea de glucide slab absorbabile din alimente – în principal fibre alimentare, dar şi fructoză sau sorbitol(4).

Un alt mecanism incriminat în patogenia DAA este afectarea metabolismului intestinal al acizilor biliari.

Fiziologic, secreţia biliară conţine acizi biliari primari (acid colic şi chenodezoxicolic), care urmează un circuit enterohepatic foarte eficient: din cantitatea de 12-36 de grame eliminată în bila secretată în 24 de ore, ficatul trebuie să sintetizeze de novo numai circa 600 mg, deoarece restul se absorb în principal în ileonul terminal prin absorbţie activă şi sunt recirculaţi. Cantitatea redusă de acizi biliari care ajunge în colon este transformată de flora bacteriană prin deconjugare şi dehidroxilare, rezultând acizi biliari secundari (acidul deoxicolic şi acidul litocolic). În condiţii fiziologice, şi acizii biliari secundari sunt absorbiţi din colon; însă, la pH sub 7, aceştia devin insolubili şi nu se mai absorb(5).

Acizii biliari care conţin grupări dihidroxi (acidul chenodezoxicolic şi deoxicolic) stimulează secreţia hidrosalină a epiteliului colonic şi induc creşterea permeabilităţii acestuia pentru molecule cu greutatea de 500 Da. Excesul de acizi biliari induce astfel o diaree secretorie. Date experimentale obţinute pe modele animale au arătat că tratamentele cu antibiotice scad capacitatea florei colonice de a transforma acizii biliari primari în acizi biliari secundari.

Bacteriile care participă la dehidroxilarea acizilor biliari sunt Gram‑pozitive strict anaerobe; ele se găsesc în număr relativ scăzut în flora normală a colonului şi probabil de aceea sunt sensibile la acţiunea antibioticelor orale. S-a constatat că la pacienţii cu diaree indusă de malabsorbţia acizilor biliari fenomenul de dehidroxilare este scăzut, iar concentraţia de acizi biliari în colon este mult crescută, cu predominanţa acidului chenodezoxicolic.

Mai multe studii pe pacienţi au arătat că tratamentul oral cu antibiotice (în particular, ampicilină şi clindamicină) a dus la scăderea nivelului seric al acidului deoxicolic (utilizat ca indicator pentru scăderea dehidroxilării acizilor biliari de către flora colonică) sau la creşterea concentraţiei de acizi biliari primari în scaun(6).

Diareea cu Clostridium difficile

O parte din cazurile de DAA sunt provocate de microorganisme patogene, cel mai frecvent (10-20% din cazuri) de Clostridium difficile. Alte microorganisme implicate mai sunt: Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Candida şi unele specii de Salmonella.

C. difficile este principalul factor etiologic al diareilor induse de antibiotice, fiind responsabil de 20-30% din cazurile de diaree la pacienţii spitalizaţi sau aflaţi în centre de îngrijire pe termen lung. Se estimează că diareea cu C. difficile apare la un moment dat la circa 8% dintre persoanele aparţinând acestor categorii. Cel mai adesea este vorba despre un pacient vârstnic, spitalizat, care primeşte antibiotice cu spectru larg(7).

C. difficile este un bacil Gram‑pozitiv anaerob, mobil în forma vegetativă, care poate să sporuleze. Capacitatea de sporulare îi conferă acestui bacil posibilitatea să reziste perioade lungi în tubul digestiv uman sau animal (inclusiv animale de companie), precum şi în mediul înconjurător. C. difficile se transmite pe cale fecal-orală. Majoritatea formelor vegetative ale germenului sunt distruse de HCl din stomac, dar formele sporulate rezistă şi ajung în intestinul subţire, unde trec în forme vegetative în urma contactului cu acizii biliari. C. difficile are o serie de particularităţi structurale şi metabolice care îi conferă calitatea de patogen: o capsulă polizaharidică ce-l protejează de fagocitoză şi mai mulţi flageli care îi conferă mobilitate. Cei mai importanţi factori de patogenitate ai C. difficile sunt însă toxinele A şi B, care au efect citotoxic direct asupra epiteliului intestinal, în special la nivelul colonului, producând leziuni inflamatorii şi hemoragice. Aspectul la sigmoidoscopie este caracteristic, cu pseudomembrane (depozite alb-gălbui care se desprind uşor) formate de fibrină, mucină şi neutrofile migrate local. Diareea apoasă apare prin creşterea permeabilităţii capilarelor din mucoasa colonului, asociată cu deschiderea joncţiunilor intercelulare şi distrugerea prin apoptoză a epiteliului. Colita poate interesa mucoasa difuz sau segmentar. Severitatea bolii variază de la formele uşoare la cele severe, chiar ameninţătoare de viaţă, prin megacolon toxic, perforaţia colonului şi peritonită.

Se estimează că C. difficile colonizează asimptomatic 3-8% din populaţia adultă sănătoasă, dar într-o proporţie mult mai mare (spre 20%) pacienţii spitalizaţi şi vârstnicii aflaţi în instituţii de îngrijire pe termen lung. Infecţia simptomatică apare fie prin dezvoltarea C. difficile endogen, fie printr-o infecţie exogenă. Frecvent, sursa infecţiei exogene este personalul medical. Contaminarea se face prin obiecte sau suprafeţe contaminate (chiuvete, vase de toaletă), dar şi prin mâinile personalului care nu respectă măsurile de igienă. Diareea cu C. difficile este o boală tipic intraspitalicească, deşi în ultimii ani a crescut şi numărul de cazuri din mediul extraspitalicesc. Riscul de colonizare este direct proporţional cu durata spitalizării; un studiu publicat în 1990 a avansat colonizări de 1% după o săptămână de spitalizare, care au urcat spre 50% la pacienţii spitalizaţi peste patru săptămâni(8).

Eubioza protejează adultul sănătos de colonizarea cu C. difficile, dar disbioza creşte riscul de colonizare. Disbioza este cel mai adesea provocată de tratamente cu antibiotice cu spectru larg (peniciline – ampicilină, amoxicilină, cefalosporine – mai ales de generaţia a treia, clindamicină). Alţi factori favorizanţi pentru colonizare şi pentru diareea indusă de C. difficile sunt: vârsta înaintată, bolile severe asociate, spitalizarea prelungită sau şederea în unităţi de îngrijiri pentru vârstnici, chirurgia pe tubul digestiv, sondele nazogastrice, tratamentul cu antiacide (inhibitori ai pompei de protoni, blocante H2) şi cu antiperistaltice, bolile inflamatorii intestinale, tratamentul cu metotrexat, clismele repetate.

Se estimează că un procent mic (sub 1%) dintre pacienţii colonizaţi cu C. difficile vor face diaree. Riscul de boală simptomatică depinde de virulenţa tulpinii bacteriene şi de statusul apărării pacientului, respectiv de eficienţa mecanismelor imunităţii nespecifice (dintre care un rol important revine eubiozei intestinale), dar şi specifice (titrul de anticorpi antitoxină A).

Diareea cu C. difficile apare de obicei la 5-10 zile după iniţierea tratamentului antibiotic, dar intervalele pot varia între o zi şi două luni. Scaunele pot fi moi şi semiformate, lichide sau sangvinolente. Pacientul prezintă dureri abdominale, mai rar greaţă şi vărsături. Pacienţii cu forme severe de boală (megacolon toxic) prezintă dureri abdominale intense, stare generală alterată, distensie abdominală şi tahicardie. Perforaţia se însoţeşte de semne de iritaţie peritoneală.

Diagnosticul de diaree cu C. difficile trebuie suspectat la orice pacient care prezintă diaree în interval de două luni după tratament antibiotic sau după minimum 72 de ore de spitalizare, fiind confirmat fie prin depistarea în scaun a glutamat-dehidrogenazei asociată cu prezenţa toxinei (prin metoda EIA – enzyme immunoassay), fie prin PCR pentru gena toxinei C. difficile. În caz de ileus se practică sigmoidoscopia, care evidenţiază pseudomembranele caracteristice. În caz de megacolon toxic sau de perforaţie sunt utile ­radiografia abdominală sau tomografia computerizată(9).

O proporţie importantă dintre pacienţii care au avut diaree cu C. difficile, variind între 5% şi 20% (chiar 40% în anumite studii), prezintă recurenţă, de obicei în săptămânile care urmează opririi tratamentului. Principalii factori de risc pentru recurenţa diareii cu C. difficile sunt: vârsta înaintată (peste 65 de ani), bolile severe asociate, un titru scăzut al anticorpilor antitoxină A, precum şi antibioticele administrate pentru alte afecţiuni, după episodul precedent de diaree. Datele sugerează că recurenţele se datorează în aceeaşi măsură reinfecţiei sau persistenţei în intestin a sporilor care germinează după încetarea terapiei anti-Clostridium.

Începând cu 2002, în focarele apărute în spitalele din SUA s-a identificat tot mai adesea o tulpină mai virulentă, denumită BI/NAP1/027 (North American pulsed-field type 1 [NAP1]/ribotype 027). Această tulpină este mai uşor transmisibilă, produce cantităţi mai mari de toxină, cauzând forme clinice mai severe, mergând până la şoc septic, şi se caracterizează prin răspuns mai prost la tratament şi procente mai mari de recurenţă(10).

Formele uşoare de DAA nu necesită tratament specific, deoarece se vindecă spontan, după oprirea antibioticului cauzal. Formele mai severe – enterocolita pseudomembranoasă cu C. difficile – necesită tratament antibiotic cu metronidazol, vancomicină sau fidaxomicină, uneori asociat cu rifaximină, pe lângă măsurile de echilibrare hidroelectrolitică. Recurenţele necesită tratament antibiotic. La pacienţii cu recurenţe multiple se recomandă tratament cu vancomicină timp de câteva săptămâni, fie asociat de la început, fie urmat de rifaximină, două săptămâni. Se poate utiliza şi bezlotoxumab, un anticorp monoclonal dirijat contra toxinei B. De asemenea, la pacienţii care prezintă recurenţe frecvente şi severe se recomandă refacerea eubiozei prin repopularea intestinului cu floră conţinută în fecalele unui donator (metodă numită impropriu „transplant fecal”). Suspensia de materii fecale obţinută după procesare se administrează prin sondă nazoduodenală, colonoscopie sau clismă. În unele cazuri foarte grave se impune colectomia totală.

Date fiind morbiditatea şi mortalitatea bolii, precum şi incidenţa în creştere, măsurile de profilaxie au o importanţă deosebită. În unităţile sanitare se recomandă acordarea unei atenţii sporite respectării măsurilor de prevenire a infecţiilor, în scopul controlului răspândirii C. difficile atât printre pacienţi, cât şi la personalul medical şi de îngrijire. Din păcate, metodele uzuale (izolarea pacienţilor, precauţii de contact, spălarea mâinilor, utilizarea dezinfectantelor) nu reuşesc întotdeauna acest lucru(11).

Cunoscându-se rolul important al eubiozei ca factor al imunităţii nespecifice, în ultimii ani se acordă un interes deosebit utilizării probioticelor pentru profilaxia şi completarea tratamentului DAA, inclusiv a DAA produse de C. difficile.

Probioticele şi sinbioticele – generalităţi

Probioticele

Termenul de „probiotic” derivă din limba greacă veche şi semnifică „pentru viaţă”. Conform definiţiei, probioticele sunt suplimente alimentare care conţin bacterii vii, cu efecte benefice de echilibrare sau de refacere a florei intestinale normale. Probioticele conţin monoculturi sau culturi combinate de microorganisme care intră în compoziţia normală a microbiotei (florei intestinale) – mai ales lactobacili şi bifidobacterii. Probioticele restaurează starea de echilibru (eubioză) a microflorei enterale dezechilibrate (aflată în stare de disbioză) prin tratament cu antibiotice, în cadrul unor maladii, prin schimbarea condiţiilor sau a stilului de viaţă (deplasări, regim alimentar).

Prebioticele

Conceptul de prebiotic este mai recent definit decât cel de probiotic, fiind utilizat prima oară în 1995. Prebioticele se definesc ca suplimente dietetice nondigerabile de către gazdă, care au efecte de modificare a echilibrului microbiotei, stimulând creşterea şi activitatea metabolică a florei comensale normale şi având implicit efect de supresie asupra dezvoltării microorganismelor patogene. Cele mai cunoscute exemple de prebiotice sunt lactuloza, o serie de polizaharide şi oligozaharide care nu provin din amidon – de exemplu, fructo-oligozaharidele, galacto-oligozaharidele, lactuloza, inulina etc. Aceste substanţe se regăsesc şi în compoziţia biscuiţilor, fulgilor de cereale, produselor lactate etc.

Pentru a avea efect, prebioticele trebuie să treacă nemodificate prin stomac, duoden şi jejun, apoi să fie parţial digerate în ileon, astfel încât să ajungă într‑o cantitate suficientă în colon. În ileon şi în colon, prebioticele sunt utilizate în mod selectiv de anumite specii comensale, care exercită efecte pozitive asupra sănătăţii. Principalele efecte ale prebioticelor sunt stimularea înmulţirii bifidobacteriilor la nivelul colonului şi a lactobacililor în intestinul subţire(12).

Lactuloza este un dizaharid sintetic utilizat de mulţi ani în tratamentul constipaţiei şi al encefalopatiei hepatice.

Fructo-oligozaharidele (oligofructoza) se găsesc în multe alimente: grâu, banane, miere, ceapă, usturoi etc. Fermentarea fructo-oligozaharidelor se produce în colon şi are efecte benefice multiple:

  • creşte numărul bifidobacteriilor, care inhibă dezvoltarea florei patogene, scade amoniemia, sintetizează unele vitamine şi enzime digestive;

  • creşte absorbţia calciului;

  • creşte greutatea scaunului şi accelerează tranzitul;

  • scade concentraţia lipidelor sangvine.

Sinbioticele

Sinbioticele sunt combinaţii de probiotice şi prebiotice, având ambele tipuri de efecte biologice(13).

Bacterioterapia – scurt istoric

Termenul de bacterioterapie semnifică utilizarea microorganismelor nepatogene, cu efecte favorabile asupra sănătăţii, în scopul inhibării dezvoltării microorganismelor patogene. Bacterioterapia este considerată o alternativă de viitor în tratamentul şi profilaxia unor boli infecţioase.

Picturile rupestre arată că fermentarea laptelui era cunoscută acum aproape 5 000 de ani. În textele religioase iudeo-creştine se menţionează fermentarea laptelui, a băuturilor alcoolice şi folosirea drojdiei pentru dospirea pâinii. La finele secolului al XIX-lea, medicii şi biologii au abordat bacterioterapia în mod ştiinţific. În 1917, medicul german Alfred Nissle a utilizat o tulpină de E. coli în tratamentul infecţiilor cu Salmonella şi Shigella. În 1935, Lactobacillus casei a fost înregistrat în Japonia ca tratament antidiareic. Termenul de „probiotic” a fost introdus în 1974 de R.B. Parker, care a definit probioticele ca „organisme şi substanţe care contribuie la echilibrul florei intestinale”.

Microorganismele utilizate cel mai frecvent ca probiotice sunt:

  • specii de lactobacili: Lactobacillus acidophilus, L. reuteri, L. casei, L. bulgaricus, L. plantarum etc.;

  • specii de bifidobacterii: Bifidobacterium bifidum, B. longum, B. infantis etc.;

  • levuri: Saccharomyces boulardii;

  • Streptococcus thermophilus.

Probioticele şi sinbioticele în profilaxia şi tratamentul DAA şi ale diareii cu C. difficile

Pe parcursul anilor s-au efectuat numeroase studii referitoare la locul şi rolul probioticelor în diverse suferinţe, digestive şi extradigestive. Multe dintre acestea au urmărit capacitatea probioticelor de a scădea frecvenţa şi severitatea DAA şi a diareii cu C. difficile. În tabelul 1 prezentăm speciile de microorganisme pentru care există studii de eficacitate legate de aceste patologii.

 Tabelul 1   Speciile bacteriene eficiente în tratamentul sau profilaxia DAA şi diareii cuC. difficile. (modificat după Wilkins T, 2017)

 

DAA

Diaree cu C. difficile

Bacillus coagulans

Bifidobacterium animalis subsp. lactis

Bifidobacterium bifidum

Bifidobacterium breve

Bifidobacterium longum

Bifidobacterium longum subsp. infantis

Clostridium butyricum

Enterococcus faecium

Lactobacillus acidophilus

Lactobacillus casei

Lactobacillus casei subsp. immunitas

Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus

Lactobacillus paracasei

Lactobacillus plantarum

Lactobacillus reuteri

Lactobacillus rhamnosus

Lactobacillus rhamnosus GG

Lactobacillus sporogenes

Lactococcus lactis subsp. diacetylactis

Leuconostoc cremoris

Saccharomyces boulardii

Saccharomyces florentinus

Streptococcus thermophilus

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

 

+

 

+

+

+

+

 

+

+

 

+

+

+

 

 

+

 

 

 

+

 

+

Concluzia unei analize extrem de minuţioase a literaturii medicale, publicată de doi cercetători americani în 2017 în American Family Physician, este că există date consistente care arată că probioticele sunt eficiente în tratamentul şi profilaxia DAA, precum şi în profilaxia diareii cu C. difficile, la copii şi la adulţi. Pentru profilaxia DAA, autorii recomandă ca probioticul să fie administrat din prima zi de antibiotic (mai ales când se folosesc asocieri de antibiotice, antibiotice cu spectru larg şi ultralarg pentru cazuri severe sau când durata tratamentului antibiotic este mai mare de 5 zile) şi continuat 7-14 zile după oprirea antibioticului(14).

O analiză de tip Cochrane a rolului probioticelor în prevenirea DAA la copii, publicată în 2015, care a cuprins 23 de studii randomizate controlate cu un total de 3938 participanţi, a concluzionat că acei copii care au primit probiotice au avut un risc mai mic de DAA faţă de grupul control, cu o scădere absolută a riscului de 11%. Dozele de probiotic eficiente au fost de 5-40 x 109 CFU. Reacţiile adverse semnalate au fost rare şi uşoare(15).

Tot o analiză Cochrane, publicată în 2013, a abordat eficienţa probioticelor în profilaxia diareii asociate C. difficile şi a colonizării cu C. difficile la adulţi şi la copii. Au fost incluse în analiză 23 de trialuri randomizate controlate, cu 4213 subiecţi, în care s-a urmărit efectul probioticelor asupra diareii, şi 13 studii, cu 961 de participanţi, care au investigat colonizarea cu acest germen. Rezultatele au fost întru câtva surprinzătoare, în sensul că probioticele au dovedit eficienţă în profilaxia apariţiei diareii (riscul a scăzut cu 64%), dar nu au oferit protecţie contra colonizării. Autorii au presupus că probioticele sunt eficiente prin prevenirea manifestărilor clinice ale infecţiei cu C. difficile, mai degrabă decât prin prevenirea colonizării intestinului(16).

Într-un studiu clinic randomizat controlat, publicat în 2013, cuprinzând 333 de copii spitalizaţi care au primit antibiotice pentru infecţii respiratorii acute, prevalenţa globală a diareii a fost mai mică la copiii care au primit S. boulardii, cu o scădere absolută a riscului de 21%. Referitor la DAA şi la diareea produsă de C. difficile, scăderea absolută a riscului a fost de 15%, fiind însoţită de o scădere statistic semnificativă a numărului de scaune şi de scurtarea duratei medii a diareii de la 9 la 2,3 zile(17).

O metaanaliză publicată de S. Hempel şi colab. în JAMA, în 2012, a cuprins 63 de studii randomizate controlate, cu un total de 11811 participanţi, copii şi adulţi. Autorii au raportat o scădere cu 42% a riscului de DAA la cei care primiseră probiotice faţă de participanţii din loturile placebo sau fără tratament, dar au specificat că eterogenitatea studiilor nu a permis particularizarea concluziilor în ceea ce priveşte diversele subpopulaţii, tipul de antibiotic sau de preparat probiotic, de aceea fiind necesare studii suplimentare(18).

Dr. Bradley Johnston şi colaboratorii, de la Universitatea Dalhousie, Halifax, Canada, au publicat în iulie 2018, în revista Infection Control and Hospital Epidemiology, o metaanaliză referitoare la profilaxia infecţiei cu C. difficile la pacienţii care au primit antibiotice. Colectivul a analizat date provenite din 18 studii clinice controlate, cu un total de 6851 pacienţi adulţi şi copii. Incidenţa globală a infecţiei cu C. difficile a fost de 1,1% în grupul care a primit probiotice faţă de 2,5% în grupul de control. Profilaxia cu probiotice a scăzut probabilitatea infecţiei cu 63-65%. Riscul de infecţie al pacienţilor care au primit asocieri de antibiotice a fost mai mare de 2,2 ori, în timp ce vârsta, sexul, tipul de spitalizare şi antibioticul utilizat nu au influenţat acest risc. Eficienţa profilaxiei cu probiotice a fost mai mare în unităţile medicale unde riscul de infecţie cu C. difficile era moderat sau crescut. Autorii au concluzionat că există dovezi moderat‑puternice conform cărora administrarea de probiotice este o metodă eficientă şi sigură pentru profilaxia infecţiei cu C. difficile, fiind superioară faţă de celelalte metode utilizate (agenţi sporicizi, precauţii de contact etc.)(19).

Într-un articol publicat în acelaşi număr al revistei, grupul condus de dr. William E. Trick de la Cook County Health and Hospitals System din Chicago a studiat eficienţa probioticelor pentru profilaxia primară a diareii cu C. difficile, la pacienţii internaţi într-un spital universitar cu 694 de paturi, care au primit antibiotice. Infecţia a fost diagnosticată prin PCR pentru toxina C. difficile în scaun. În primele 6 luni de derulare a studiului nu s-au observat diferenţe între incidenţa infecţiei faţă de media anului precedent, dar în următoarele 6 luni incidenţa infecţiei cu C. difficile a scăzut cu un raport de 0,6 (5,4 faţă de 8,6 per 10000 pacient-zile). Autorii au interpretat latenţa apariţiei efectului profilactic ca o urmare a scăderii progresive a contaminării cu C. difficile în mediul spitalicesc(20).

Opinia dr. Lynne V. McFarland, de la Universitatea Washington, Seattle, referitoare la infecţia intraspitalicească cu C. difficile, este că probioticele vin să ocupe o nişă pe care practicile standard de prevenire a infecţiilor (spălarea mâinilor, izolarea pacienţilor, curăţarea camerei, precauţiile de contact) nu o acoperă.

În prezent există o ofertă bogată de probiotice/sinbiotice la îndemâna medicilor şi a pacienţilor, însă în ultima vreme utilizarea sinbioticelor ajunge să câştige tot mai mult teren. Acest lucru este destul de firesc, pentru că asocierea unui probiotic cu un prebiotic asigură un beneficiu cu mult mai mare asupra gazdei, cele două componente având un efect sinergic: probioticul reprezintă componenta principală răspunzătoare de efectele benefice specifice, în timp ce prebioticul îmbunătăţeşte supravieţuirea şi implantarea probioticului în tractul gastrointestinal prin stimularea selectivă a creşterii acestuia. Sunt însă câteva elemente care fac diferenţa între sinbiotice, unele putând fi mai potente decât altele, cel puţin din punct de vedere teoretic, în lipsa unor studii comparative.

În primul rând, eficacitatea componentei probiotice ţine de alegerea tulpinii în funcţie de locul unde aceasta ar trebui să acţioneze. De exemplu, ar fi de ales un produs cu Lactobacili în cazul în care se doreşte o repopulare a intestinului subţire, în timp ce pentru intestinul gros sunt de preferat produsele care conţin tulpini de Bifidobacterium. În plus, este important ca tulpina vie de probiotic administrată oral să supravieţuiască filtrului bactericid gastroduodenal (acid clorhidric/acizi biliari) şi să rămână vie până la destinaţie, ceea ce ar impune utilizarea unor măsuri de protejare a ei în lipsa unei protecţii naturale determinate de gen şi specie. (De exemplu, majoritatea tulpinilor de Lactobacili nu au nevoie de o protecţie suplimentară, ele fiind destul de rezistente la filtrul bactericid, în timp ce pentru tulpinile de Bifidobacterium protecţia este vitală.)

Odată ajunsă la locul principal de acţiune, tulpina probiotică are nevoie de hrană pentru a-şi îndeplini cu succes misiunea. Este evident că, dacă această hrană (componenta prebiotică) este una specifică şi ajunge simultan cu tulpina probiotică, beneficiul final este cât se poate de maximizat, însăşi componenta prebiotică asigurând prin specificitatea ei o selecţie naturală a tulpinilor probiotice de la nivel intestinal.

Ţinând seama de toate aceste caracteristici, în analiza ofertei de sinbiotice disponibile pentru disbiozele de la nivelul intestinului gros (disbioze care sunt frecvent asociate cu administrarea de antibiotice) se poate afirma ca Zir-Fos®® (produs de compania farmaceutică Alfasigma) ar fi poate una dintre cele mai bune alegeri. De ce? Pentru ca Zir-Fos®® are în compoziţia sa o componentă probiotică reprezentată de tulpina patentată Bifidobacterium longum AW11, o componentă prebiotică specifică (Actilight) şi necesarul zilnic de vitamine din complexul B.

Bifidobacterium longum este una dintre principalele specii care compun flora intestinală comensală la om. La copilul mic, bifidobacteriile provenite din filiera genitală şi laptele matern colonizează rapid tubul digestiv, reprezentând 40-80% din totalul microbiotei. S-a constatat că o populaţie scăzută de bifidobacterii la sugar creşte riscul de astm bronşic şi de obezitate. Progresiv, odată cu diversificarea alimentaţiei, diversitatea microbiotei creşte, iar ponderea bifidobacteriilor se stabilizează în jurul valorii de 30-40% din total. La adult ele mai reprezintă sub 20% din microbiota totală intestinală, însă aproximativ 50% din microbiota intestinului gros, unde ajunge să se concentreze. În ultima parte a vieţii, proporţia de bifidobacterii continuă să scadă, simultan cu scăderea apărării imune. S-a constatat că o populaţie mai bogată de bifidobacterii la vârstnici se corelează cu o longevitate mai mare şi cu o stare mai bună a sănătăţii. Bifidobacteriile au roluri complexe, de modulare a apărării imune locale şi sistemice, prin stimularea unor răspunsuri adaptate, pro‑ sau antiinflamatorii, a răspunsului imun contra patogenilor şi imunomodularea în contextul bolilor autoimune şi al reacţiilor de hipersensibilitate(21).

Sunt nenumărate dovezile care recomandă probioticele sau sinbioticele care conţin bifidobacterii pentru disbiozele de la nivelul intestinului gros, plecând de la forme mai puţin severe, cum ar fi DAA, şi ajungând până la disbiozele grave, cum ar fi colita pseudomembranoasă cu C. difficile, unde administrarea de bifidobacterii poate potenţa beneficiul terapiei antibiotice specifice cu vancomicină, fidaxomicină sau metronidazol(22).

În plus, Zir-Fos®® respectă şi condiţia obligatorie de viabilitate a tulpinilor de bifidobacterii menţionată anterior, componenta probiotică fiind protejată la acţiunea bactericidă a HCl din stomac şi a acizilor biliari din intestin prin înglobarea ei într-o matrice proteică insolubilă în apă, ceea ce determină ca cea mai mare parte din populaţia bacteriană administrată să fie eliberată la nivelul colonului, după pasajul de la nivelul intestinului subţire unde respectiva matrice proteică ajunge să fie digerată treptat sub acţiunea enzimelor proteolitice intestinale.

Mai trebuie menţionat şi faptul că Zir-Fos® are o concentraţie iniţială de 25 de miliarde de CFU de bifidobacterii într-un plic (unităţi formatoare de colonii, termen care semnifică celulele bacteriene viabile), pentru ca până la finalul perioadei de valabilitate a produsului să supravieţuiască minimum 5 miliarde de CFU pe unitate terapeutică. Iar această concentraţie respectă rezultatele unei analize de tip Cochrane care a stabilit că efectul terapeutic al probioticelor în general este semnificativ mai mare la doze de peste 5 miliarde de CFU/zi(14).

Componenta prebiotică (Actilight) din compoziţia Zir-Fos® este un fructo-oligozaharid neabsorbabil cu catenă scurtă. Nedigerat şi implicit neabsorbit în intestinul subţire, acest fructo-oligozaharid ajunge la nivelul colonului, unde este metabolizat de o b‑fructo-oxidază produsă de bifidobacterii, care utilizează Actilight ca nutrient preferenţial. Actilight are un efect bifidogen superior inulinei tocmai datorită specificităţii sale, care ţine de ß-fructo-oxidaza produsă de bifidobacterii. În plus, fiind complet neabsorbabil, acest fructo-oligozaharid nu modifică nivelul glicemiei, ceea ce face ca Zir-Fos® să poată fi administrat fără restricţii şi la pacienţii diabetici.

Suplimentar, Zir-Fos® conţine şi vitaminele din complexul B (B1, B2, B6 şi B12), în doze conforme cu valoarea nutriţională de referinţă stabilită de Regulamentul UE 1169/2011, ceea ce vine să corecteze un potenţial deficit frecvent întâlnit în disbiozele intestinale, ştiut fiind că principala sursă de vitamine din complexul B pentru organismul uman este microbiota intestinală, mai ales cea de la nivelul colonului, de departe cea mai bogată şi cea mai diversă. Totodată, Zir-Fos®, prin conţinutul său de vitamine din complexul B, poate preveni şi riscul apariţiei unui deficit al acestor vitamine(23).

Nu în ultimul rând, Zir-Fos® a adunat şi dovezi ale şcolii medicale româneşti care-l recomandă în profilaxia diareii asociate administrării de antibiotice. Iată două astfel de exemple, prezentate relativ recent la congresele europene de gastroenterologie din 2011, respectiv 2012, patologia implicată în respectivele studii fiind una întâlnită frecvent în practica de zi cu zi a gastroenterologului: infecţia cu Helicobacter pylori (HP).

Într-un prim studiu se arată că după 10 zile de tratament concomitent, Zir-Fos® plus clasica triplă asociere (amoxicilină, claritromicină, pantoprazol) a scăzut numărul reacţiilor adverse, a crescut complianţa şi a îmbunătăţit rata de eradicare a infecţiei cu HP la pacienţii cu ulcer gastroduodenal(24).

Un studiu ulterior vine să prezinte că după cinci zile de tratament concomitent şi încă cinci zile de monoterapie, Zir-Fos® plus tripla asociere de rezervă (levofloxacină, metronidazol, pantoprazol) a îmbunătăţit rata de eradicare a infecţiei cu HP la pacienţii cu ulcer gastroduodenal la care iniţial prima variantă clasică de triplă terapie (amoxicilină, claritromicină, pantoprazol) eşuase(25).

Profilul de siguranţă al probioticelor/sinbioticelor

Datele disponibile până în prezent arată că probioticele şi sinbioticele au un profil de siguranţă foarte bun. O analiză cuprinzătoare publicată în 2011 de Agency for Healthcare Research and Quality a inventariat un total de 387 de studii clinice randomizate, care au cuprins un număr de 24615 participanţi. În niciun studiu nu s-a observat o creştere a incidenţei reacţiilor adverse faţă de grupul control(26).

Mai recent, în 2014, au fost publicate date referitoare la profilul de siguranţă al probioticelor/sinbioticelor la pacienţi cu boli neoplazice, care prezentau diverse grade de imunodepresie datorate bolii de bază sau tratamentelor. Au fost selectate 17 studii, cu un total de 1530 de pacienţi. Dintre aceştia, numai 5 pacienţi cu imunodepresie severă au prezentat bacteriemie sau fungemie care au fost atribuite probioticelor/sinbioticelor. Autorii au recomandat prudenţă la administrarea probioticelor la pacienţii imunodeprimaţi(27).

Într-o metaanaliză publicată în 2016, referitoare la eficacitatea probioticelor/sinbioticelor în profilaxia diareii cu C. difficile, după investigarea a 26 de studii randomizate care au totalizat aproape 8000 de pacienţi, autorii au concluzionat că efectele adverse ale probioticelor/sinbioticelor au fost minime (greaţă, crampe abdominale, constipaţie, urticarie), iar unele studii nici nu au găsit diferenţe statistic semnificative între grupurile care au primit probiotic şi grupurile de control, din punctul de vedere al reacţiilor adverse(28).

În aceste condiţii, putem spune că, în ansamblu, la indivizii imunocompetenţi riscul de reacţii adverse la probiotice/sinbiotice este extrem de mic.

Concluzii

Cu siguranţă sunt necesare studii suplimentare care să individualizeze mai exact speciile şi tulpinile bacteriene cele mai eficiente în funcţie de profilul pacienţilor şi de patologia subiacentă.

Până atunci însă, rezultatele publicate deja în literatura de specialitate privind eficienţa probioticelor/sinbioticelor în prevenirea şi tratarea DAA, cât şi a diareii cu C. difficile, coroborate cu profilul lor de siguranţă foarte bun şi cu morbiditatea şi mortalitatea în creştere a acestor patologii, sunt tot atâtea argumente care recomandă administrarea de rutină a probioticelor/sinbioticelor în respectivele patologii. Alegerea celei mai bune soluţii terapeutice trebuie să fie una responsabilă, în deplină cunoştinţă de cauză, şi să aparţină de preferat numai medicului curant, singurul capabil să discearnă care e cel mai potrivit produs pentru pacient şi suferinţa sa.  

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.

Bibliografie

  1. McFarland LV. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment. Future Microbiol. 2008;3(5):563‑578.
  2. Elseviers MM, Van Camp Y, Nayaert S, et al. Prevalence and management of antibiotic associated diarrhea in general hospitals. BMC Infect Dis. 2015;15:129, DOI 10.1186/s12879-015-0869-0.
  3. Hood K, Nuttall J, Gillespie D, et al. Probiotics for Antibiotic-Associated Diarrhoea (PAAD): a prospective observational study of antibiotic-associated diarrhoea (including Clostridium difficile-associated diarrhoea) in care homes. Health Technol Assess 2014;18(63).
  4. Beaugerie L, Petit JC. Microbial-gut interactions in health and disease. Antibiotic-associated diarrhoea. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004;18(2):337-52.
  5. Boron W, Boulpaep E. Medical Physiology. 2nd Edition. Saunders; 2012. ISBN-10:1437717535.
  6. Hofmann A. Bile Acids, Diarrhea, and Antibiotics: Data, Speculation, and a Unifying Hypothesis. Journal Infect Dis. 1977;135:S126-32.
  7. Barbut F, Petit JC. Epidemiology of Clostridium difficile-associated infections. Clin Microbiol Infect. 2001;7:405–410.
  8. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31:431–455.
  9. Merck - Clostridium difficile –Induced Diarrhea (Pseudomembranous Colitis). Last full review/revision January 2018 by Larry M. Bush, MD; Maria T. Vazquez-Pertej. https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases .
  10. Warny M, Pepin J, Fang A, et al. Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet. 2005;366:1079–1084.
  11. Mayfield JL, Leet T, Miller J, Mundy LM. Environmental control to reduce transmission of Clostridium difficile. Clin Infect Dis. 2000;31:995–1000.
  12. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995;125(6):1401–12.
  13. Guarner F, Sanders ME, Eliakim R, et al. World Gastroenterology Organisation. Global Guidelines Probiotics and prebiotics. February 2017. http://www.worldgastroenterology.org .
  14. Wilkins T, Sequoia J. Probiotics for Gastrointestinal Conditions: A Summary of the Evidence. Am Fam Physician. 2017;96(3):170-178.
  15. Goldenberg JZ, et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(12):CD004827.
  16. Goldenberg JZ, Ma SS, Saxton JD, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2013;5(5):CDOO6095.
  17. Shan LS, Hou P, Wang ZJ, et al. Prevention and treatment of diarrhoea with Saccharomyces boulardii in children with acute lower respiratory tract infections. Benef Microbes. 2013;4(4):329–334.
  18. Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012;307(18):1959–1969.
  19. Johnston B, Lytvyn L, Ka-Fung Lo C et al. Microbial Preparations (Probiotics) for the Prevention of Clostridium difficile Infection in Adults and Children: An Individual Patient Data Meta-analysis of 6,851 Participants. Infect Control Hosp Epidemiol. 2018;39(7):771-781.
  20. Trick WE, Sokalski SJ, Johnson S, Bunnell KL. Effectiveness of Probiotic for Primary Prevention of Clostridium difficile Infection: A Single-Center Before-and-After Quality Improvement Intervention at a Tertiary-Care Medical Center. Infect Control Hosp Epidemiol. 2018;39(7):765-770.
  21. O’Neill I, Schofield Z, Hall LJ. Exploring the role of the microbiota member Bifidobacterium in modulating immune-linked diseases. Emerging Topics in Life Sciences. 2017;1:333–349 https://doi.org/10.1042/ETLS20170058.
  22. Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 8th ed. Editura Elsevier Saunders. 2014.
  23. Zir-Fos®® SUPLIMENT ALIMENTAR PE BAZĂ DE BIFIDOBACTERIUM LONGUM W11, FOSACTILIGHT ŞI VITAMINE DIN GRUPUL B , Prospect aprobat Mai 2014, Notificare: Institutul de Bioresurse Alimentare nr. AA 3458/18.11.2009.
  24. Copaci I, Micu L, Diţoiu AV, Voiculescu M. The Efficacy of Triple Therapy with Probiotics in Eradicating Helicobacter Pylory Infection in Gastroduodenal Ulcers. UEGW 2011, Stockholm, Poster session 11-5156.
  25. Copaci I, Micu L, Leurzeanu L. The Efficacy of Triple Therapy plus probiotics in Eradicating Helicobacter Pylori Infection in Gastroduodenal Ulcers. UEGW 2012, Amsterdam, Poster session.
  26. Hempel S, et al. Safety of probiotics used to reduce risk and prevent or treat disease. Evid Rep Techno/Assess (Full Rep). 2011;200:1-645.
  27. Redman MG, Ward EJ, Phillips R5. The efficacy and safety of probiotics in people with cancer: a systematic review. Ann Oncol. 2014;25(10):1919-1929.
  28. Lau C, Chamberlain R. Probiotics are effective at preventing Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. International Journal of General Medicine. 2016;9:27–37