SINTEZE

Sarcomul Kaposi în infecţia HIV/SIDA – aspecte epidemiologice și etiopatogenice

 AIDS-related Kaposi sarcoma; epidemiological and etiopathogenic aspects

First published: 20 noiembrie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Epidemic Kaposi sarcoma (KS) is a vascular neoplasia with in situ malignancy, that serves as an AIDS defining illness and is associated with human herpes virus-8 (HHV-8). It has a multifocal nature, histologically presenting as a double proliferation of spindle cells and vascular spaces, probably of endothelial origin. AIDS-related Kaposi’s sarcoma is the most common malignancy in HIV-infected patients and is the most aggressive clinically form of the disease. The current researchers regarding the epidemiology and pathogenesis of Kaposi’s sarcoma aim to highlight therapeutic opportunities in both the developed and developing world.

Keywords
epidemic Kaposi sarcoma (KS), human herpes virus-8 (HHV-8), epidemiology

Rezumat

Sarcomul Kaposi epidemic, condiție definitorie a sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA), este o neoplazie vasculară, cu malignitate in situ, asociată virusului herpetic uman tip 8 (HHV-8). Are un caracter multifocal, prezentându‑se histologic ca o dublă proliferare de celule fusiforme și spații vasculare, cel mai probabil de origine endotelială. Forma asociată infecției HIV/SIDA este cea mai frecventă neoplazie întâlnită la pacienții cu infecție HIV și reprezintă cea mai agresivă formă a bolii. Cercetările actuale privind epidemiologia și patogeneza sarcomului Kaposi au scopul de a evidenția noi oportunități terapeutice, atât în țările dezvoltate, cât și în cele în curs de dezvoltare.

Introducere

Sarcomul Kaposi clasic este o afecțiune angioproliferativă multifocală, cu un grad scăzut de malignitate. La nivel cutaneo-mucos este exprimat sub forma unor leziuni infiltrate, violacee, cu tendință la creștere și invadare. În general, boala debutează la nivelul extremităților inferioare, interesând genunchii și gambele. Ulterior, pe măsură ce boala progresează, leziunile diseminează la nivelul mucoasei orale și al organelor viscerale(1).

În 1872, medicul austro-ungar Moritz Kaposi (1837-1902) descrie o afecțiune studiată la cinci pacienți de sex masculin, caracterizată prin prezența de noduli maro-roșietici și plăci pe picioare și mâini. La acel moment, Kaposi considera această boală ca fiind fatală și incurabilă, încă de la debut. Decesul acestor pacienți survenise la aproximativ 3 ani de la depistarea bolii, după o evoluție caracterizată prin apariția febrei, a hemoragiilor digestive sau a hemoptiziilor. Inițial a fost numit „sarcom multiplu idiopatic al pielii“, ulterior a devenit cunoscut ca sarcom Kaposi (KS)(2).

Descoperirea în 1994, de către Chang Y. și colab., a virusului herpetic uman tip 8 (HHV8) în leziunile de sarcom Kaposi a permis o mai bună înțelegere a etiopatogeniei acestei boli(3).

În următorii ani, diverse țări din Europa (cu precădere din zona mediteraneană și din Europa de Est) încep să raporteze astfel de cazuri(4). În 1969 a fost menționat prima dată sarcomul Kaposi posttransplant, după o grefă renală(5).

Pentru cea mai mare parte a secolului XX, sarcomul Kaposi clasic a fost considerat în Europa și America drept un neoplasm indolent. Cursul agresiv a fost remarcat inițial ca parte a infecției SIDA, în special în rândul tinerilor homosexuali. La începutul anilor 1980, după recunoașterea asocierii sale cu SIDA, acest neoplasm vascular a primit multă atenție în literatura de specialitate(6).

Sarcomul Kaposi asociat infecției HIV, forma epidemică, a fost prima dată raportat în 1979 (7). De atunci, a devenit constant asociat cu fazele mai avansate ale infecției HIV. Odată cu apariția terapiei antiretrovirale înalt active (HAART), incidența sarcomului Kaposi asociat infecției HIV/SIDA a scăzut în mod semnificativ. Cu toate acestea, afectarea mucoaselor, a regiunii cefalice, precum și implicarea ganglionilor limfatici, a plămânilor și a tractului gastro-intestinal sunt comune în această formă a sarcomului Kaposi. Aproximativ 30% din pacienții cu SIDA dezvoltă sarcom Kaposi ca prim simptom(8).

Din punct de vedere clinic, leziunile sunt aproape identice cu cele din sarcomul Kaposi clasic. Totuși, diferențele esențiale constau în faptul că pot apărea oriunde în organism (inclusiv localizare viscerală) și au o evoluție accelerată(9,10). De asemenea, sunt însoțite mai frecvent de simptome generale, cum ar fi febra, transpirațiile, scăderea ponderală sau astenia. Această simptomatologie asociată se poate datora și infecției HIV propriu-zise(10).

Evoluția leziunilor de sarcom Kaposi asociat infecției HIV este foarte rapidă, astfel că, odată apărute la nivelul tegumentelor, plăcile și nodulii au tendința de a-și mări dimensiunile, nodulii căpătând uneori un aspect spongios(11). O altă particularitate a sarcomului Kaposi epidemic este existența, de obicei, a unui număr mult mai mare de leziuni, care uneori pot conflua, prezentând riscul de a se ulcera și de a sângera(12).

Aspecte epidemiologice

Anterior pandemiei HIV, sarcomul Kaposi era considerat o afecțiune rară, cu o incidență în SUA de 0,1 la 100000 de persoane, în perioada 1975-1980(13). Ulterior, când a fost descrisă forma asociată infecției HIV, incidența a crescut foarte mult, mai ales în rândul bărbaților HIV+ cu vârste cuprinse între 20 și 54 de ani cu imunodepresie severă. Deși procentul de pacienți infectați cu HIV care prezintă sarcomul Kaposi ca un diagnostic definitor al SIDA a scăzut în Statele Unite, de la aproximativ 30% la începutul anilor 1980 până la 15% 10 ani mai târziu, numărul total de cazuri nu a scăzut în această perioadă(14).

În Europa, incidența sarcomului Kaposi variază destul de mult. Într-un studiu publicat în 2014 au fost analizați 2 667 de pacienți diagnosticați cu sarcom Kaposi în intervalul 1995-2002, din 21 de țări europene. Rata incidenței brute și standardizate pe vârste a fost de 0,3 la 100 000 de locuitori pe an, cu un număr estimativ de 1 642 de cazuri noi pe an în țările din Uniunea Europeană. Rata standardizată după vârstă a arătat o incidență de 0,8 la 100000 de locuitori în Europa de Sud, dar sub 0,3 la 100000 în toate celelalte regiuni. Prezența sarcomului Kaposi clasic în bazinul mediteranean, precum și incidența SIDA relativ crescută în câteva dintre aceste țări pot fi o explicație pentru incidența crescută în această regiune.

Incidența sarcomului Kaposi la sexul masculin a fost de 3 ori mai mare decât la sexul feminin, bărbații prezentând un vârf al incidenței la maturitate mult mai accentuat decât la femei(4). În Europa, incidența a fost semnificativ mai scăzută decât în Statele Unite în rândul bărbaților, de 0,5/100000 și 3,3/100000 de locuitori, în timp ce incidența la femei a fost de 0,1/100000 de locuitori în Europa și în Statele Unite(4). În intervalul de vârstă cuprins între 45 și 57 de ani, cea mai mare incidență a fost în Italia, unde a fost raportat un număr de 225 de cazuri. În opoziție s-a regăsit Islanda, unde s-au raportat pentru această grupă de vârstă doar trei cazuri diagnosticate cu sarcom Kaposi. Pentru persoanele cu vârsta peste 65 de ani, Italia a avut cea mai mare incidență, cu un număr de 620 de cazuri(15).

În ceea ce privește distribuția geografică a sarcomului Kaposi epidemic, ca și în celelalte forme de sarcom Kaposi, acesta nu este distribuit în mod aleatoriu și, în mod evident, va prezenta o incidența mai mare în zonele în care și incidența infecției HIV este crescută(16, 17).

Etiopatogenia sarcomului Kaposi și principalii factori responsabili de inițierea tumorigenezei

Deși patogenia sarcomului Kaposi se dovedește a fi una complexă și nu este încă cunoscută cu exactitate, în prezent se admite că ea este plurifactorială, incluzând: agentul infecțios HHV-8, citokine circulante și factori de creștere, efectul direct al produsului genei tat a HIV, precum și scăderea imunității organismului(18).

Așa cum am precizat, dezvoltarea acestei neoplazii rezultă prin contribuția mai multor elemente – infecţia cu virusul HHV-8 se dovedeşte a fi un element necesar, dar nu şi suficient pentru a determina apariţia sarcomului Kaposi(19).

Herpesvirusul asociat sarcomului Kaposi este un gammaherpesvirus care a fost identificat în toate leziunile tumorale ale sarcomului Kaposi, dar și în tegumentul perilezional aparent sănătos. De asemenea, o importanță deosebită a reprezentat-o faptul că HHV-8 a putut fi identificat în mononuclearele din sângele periferic la pacienții cu sarcom Kaposi asociat infecției HIV. Mai mult, anumite studii descriu prezența HHV-8 în mononuclearele periferice ca fiind asociată cu scăderea semnificativă a nivelului limfocitelor CD4 și cu creșterea încărcăturii virale pentru ARN HIV(20,21).

În ceea ce privește oncogeneza sarcomului Kaposi, coexistența acestuia cu virusul HIV în organism poate duce la apariția de tumori, nu doar prin modificări ale oncogenelor, dar și indirect, prin afectarea imunității celulare(22).

O serie de citokine implicate în patologia sarcomului Kaposi (IL-1, IL-6, TNF), secretate de celulele infectate HIV în timpul replicării active a virusului sau pe parcursul altor infecții sau inflamații, funcționează drept costimuli pentru celulele sarcomatoase. În raport cu anumite studii, acestea par să aibă in vitro efecte mult mai specifice asupra culturilor de SK decât asupra celulelor endoteliale normale(23,24).

Cum dezvoltarea sarcomului Kaposi este dependentă și de factorii de creștere, s-a studiat proteina G-receptor cuplată (vGPCR), capabilă să inițieze modificări tumorale de tip sarcom Kaposi. Astfel, s-a constatat că geneza SK implică secreția paracrină de factori de creștere și molecule proinflamatoare de către celulele care exprimă vGPCR. Prin blocarea vGPCR se inhibă secreția de citokine (inclusiv IL-1 și IL-8) in vitro și se reduce angiogeneza in vivo(23,25).

Concluzii

În conluzie, mecanismele patogenice ale sarcomului Kaposi sunt destul de complexe și incomplet elucidate, iar cercetarea lor a luat o amploare mai mare odată cu epidemia HIV. Cercetările din următoarele decenii au studiat evoluția clinică și aspectele legate de etiopatogenia sarcomului Kaposi și au deschis noi orizonturi de tratament și prevenire a tumorii. Înțelegerea actuală a sarcomului Kaposi ca un proces complex generat de evaziunea imună, oncogeneză, inflamație și angiogeneză constituie elementul-cheie pentru dezvoltarea terapiilor țintite pe bază de agenți antiangiogenici și inhibitori ai căilor de semnalizare pentru anumite metaloproteinaze și citokine. Această terapie poate reprezenta o strategie eficientă pentru acei pacienți cu sarcom Kaposi asociat SIDA, a căror afecțiune a progresat, în ciuda chimioterapiei și/sau a HAART(17)

 

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Schwartz RA, Micali G, Nasca MR, Scuderi L. Kaposi sarcoma: a continuing conundrum. J Am Acad Dermatol. 2008;59(2):179-206.
  2. Mesri EA, Cesarman E, Boshoff C. Kaposi’s s arcoma and its associated herpesvirus. Nat rev Cancer. 2010;10(10):707-19..
  3.  Avey D, Brewers B, Zhu F. Recent advances in the study of Kaposi’s sarcoma - associated herpesvirus replication and pathogenesis. Virologica Sinica. 2015;30(2):130-45.
  4. Stiller CA, Trama A, Brewster DH, et al. Descriptive epidemiology of Kaposi sarcoma in Europe. Report from the RARECARE project. Cancer epidemiology. 2014;38(6):670-8.
  5. Benhammane H, Mentha G, Tschanz E, et al. Viscer al Kaposi’s Sarcoma Related to Human Herpesvirus-8 in Liver Transplant Recipient: Case Report and Literature Review. Case reports in oncological medicine. 2012;2012:137291.
  6. Simard EP, Engels EA. Cancer as a cause of death among people with AIDS in the United States. Clin Inf Dis. 2010;51(8):957-62.
  7. Reddy D, Mitsuyasu R. HIV-associated multicentric Castleman disease. Current Opin Oncol. 2011;23(5):475-81.
  8. Semeere AS, Busakhala N, Martin JN. Impact of antiretroviral therapy on the incidence of Kaposi’s sarcoma in resource-rich and resource-limited settings. Current Opin Oncol. 2012;24(5):522-30.
  9. Lee AJ, Brenner L, Mourad B, et al. Gastrointestinal Kaposi’s sarcoma: Case report and review of the literature. World J Gastrointestinal Pharmacology Therapeutics. 2015;6(3):89-95.
  10. Machado PR, Farias KJ, Genre J, et al. Disseminated Kaposi’s sarcoma in patients with HIV infection correlates to high serum levels of IL-10. Viral immunology. 2014;27(7):356-60.
  11. Bell BM, Syed A, Carmack SW, Thomas CA, Layton KF. Disseminated Kaposi sarcoma with osseous metastases in an HIV-positive patient. Proceedings. 2016;29(1):52-4.
  12. Ganem D. KSHV and the pathogenesis of Kaposi sarcoma: listening to human biology and medicine. The Journal of clinical investigation. 2010;120(4):939-49.
  13. Mbulaiteye SM, Parkin DM, Rabkin CS. Epidemiology of AIDS-related malignancies an internation al perspective. Hematology/oncology clinics of North America. 2003;17(3):673-96.
  14.  Armstrong AW, Lam KH, Chase EP. Epidemiology of classic and AIDS-rel ated K aposi’s sarcoma in the USA: incidence, survival, and geographical distribution from 1975 to 2005. Epidemiology and infection. 2013;141(1):200-6.
  15. Kamyab K, Ehsani AH, Azizpour A, et al. Demographic and histopathologic study of Kaposi’s sarcoma in a dermatology clinic in the years of 2006 to 2011. Acta medica Iranica. 2014;52(5):381-4.
  16. Minhas V, Wood C. Epidemiology and transmission of Kaposi’s sarcoma- associated herpesvirus. Viruses. 2014;6(11):4178-94.
  17. European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Region al Office for Europe. HIV/ AIDS surveill ance in Europe 2011. Stockholm ECfDPaC, 2015.
  18. Huang G, Low G. Human Herpes Virus-8- Associated Multicentric Castleman’s Disease in a Human Immunodeficiency Virus-Positive Patient with a Previous History of Kaposi’s Sarcoma. Journal of clinical imaging science. 2015;5:59.
  19. Dow DE, Cunningham CK, Buchanan AM. A Review of Human Herpesvirus 8, the Kaposi’s Sarcoma – Associated Herpesvirus, in the Pediatric Population. J Ped Inf Dis Soc. 2014;3(1):66-76.
  20. Jha HC, LuJ, Verma SC, et al. Kaposi’s sarcoma- associated herpesvirus genome programming during the early stages of primary infection of peripheral blood mononuclear cells. mBio. 2014;5(6).
  21. De Paoli P, Carbone A. Kaposi’s Sarcoma Herpesvirus: twenty years after its discovery. Eur Rev Med Pharm Sci. 2016;20(7):1288-94.
  22. Cavallin LE, Goldschmidt-Clermont P, Mesri EA. Molecular and cellular mechanisms of KSHV oncogenesis of Kaposi’s sarcoma associated with HIV/AIDS. PLoS Pathogens. 2014;10(7):e1004154.
  23. Matta H, Gopalakrishnan R, Graham C, et al. Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus encoded viral FLICE inhibitory protein K13 activates NF-kappaB pathway independent of TRAF6, TAK1 and LUBAC. PloS One. 2012;7(5):e36601.
  24. Polizzotto MN, Uldrick TS, Wang V, et al. Human and viral interleukin-6 and other cytokines in Kaposi sarcom a herpesvirus-associated multicentric Castleman disease. Blood. 2013;122(26):4189-98.
  25. Gelgor A, Kalt I, Bergson S, et al. Viral Bcl-2 Encoded by the Kaposi’s Sarcoma- Associated Herpesvirus Is Vital for Virus Reactivation. Journal of virology. 2015;89(10):5298-307

Articole din ediţiile anterioare

SINTEZE | Ediţia 1 49 / 2017

Tuberculoza, după 135 de ani de la descoperirea bacilului Koch

Silvana-Adelina Gheorghe, Mădălina Preda, Gabriela-Loredana Popa, Mircea Ioan Popa

Tuberculosis, 135 years after the discovery of Koch’s Bacillus Suggested citation for this article: Gheorghe SA, Preda M, Popa GL, Popa MI. Tuberc...

26 aprilie 2017