SINTEZE CLINICE

Macrolidele şi riscurile administrării lor la pacienţii cu diverse afecţiuni

 Macrolides and the risks of their administration in patients with various conditions

First published: 14 septembrie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/MED.124.4.2018.1891

Abstract

Macrolides are bacteriostatic antibiotics with a broad spectrum of activity, widely used to combat respiratory tract infections, skin and soft tissues caused by Gram-positive pathogens and Gram-negative pathogens. Although generally well tolerated, macrolides can cause adverse effects with special clinical significance and drug interactions, by several mechanisms, the best studied mechanism being the inhibition of cytochrome P450 enzymes, especially 3A4 enzymes, which play an important role in the metabolism of many medicines. Macrolides are metabolised by the enzyme 3A4, being strong inhibitors of this enzyme, which is why they can cause serious drug interactions with other drugs metabolised by 3A4. In the presence of an inhibitor of this enzyme (e.g., erythromycin or clarithromycin), drugs that require cytochrome P450 3A4 for metabolism will accumulate, leading to toxic concentrations for the human body. Cytochrome P450 3A4 has many substrates of clinical relevance, but statins and calcium channel blockers (especially in patients with cardiovascular disease) are of particular importance. The coadministration with a macrolide may lead to increased blood levels, with the the risk of sudden cardiac death, persistent hypotension, myopathy or increased toxicity in the liver or kidney. These observations, based on cohort studies on the population, imply a recommendation to avoid co-prescribing these antibiotics and drugs that are metabolised by cytochrome P450, enzyme 3A4.

Keywords
macrolides, antibiotics, enzyme 3A4, respiratory tract infections

Rezumat

Macrolidele sunt antibiotice bacteriostatice, cu un spectru larg de activitate, utilizate pe scară largă pentru combaterea in­fec­ţii­lor tractului respirator, ale pielii şi ţesuturilor moi, cauzate de patogeni Gram-pozitivi şi patogeni Gram-negativi. Deşi în general bine tolerate, macrolidele pot pro­vo­ca efecte ad­ver­se cu semnificaţie clinică deosebită, dar şi interacţiuni me­di­ca­men­toase, prin mai multe mecanisme, cel mai bine stu­diat me­ca­nism fiind inhibarea enzimelor cito­cro­mu­lui P450, în spe­­cial enzima 3A4, care joacă un rol important în metabolismul mai multor medicamente. Macrolidele sunt me­ta­bo­lizate de en­­zi­ma 3A4, fiind inhibitoare puternice ale acestei enzime, mo­­­tiv pentru care pot provoca interacţiuni me­di­ca­mentoase gra­ve cu alte medicamente metabolizate de 3A4. În prezenţa unui inhibitor al acestei enzime (de exemplu, eritromicina sau claritromicina), medicamentele care necesită citocromul P450 3A4 pentru metabolizare se vor acumula, con­du­când la con­cen­traţii toxice pentru organismul uman. Citocromul P450 3A4 are multe substraturi de relevanţă clinică, dar statinele şi blo­can­ţii canalelor de calciu (administrate în special la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare) prezintă o importanţă deosebită, ad­mi­nis­trarea concomitentă cu un macrolid putând duce la creş­te­rea nivelului sangvin al acestora, cu creşterea consecutivă a riscului de moarte cardiacă subită, hipotensiune persistentă, mio­patie sau creşterea toxicităţii la nivelul ficatului sau rinichiului. Aces­te observaţii, bazate pe studii de cohortă pe populaţie, im­pli­că recomandarea de a evita prescrierea concomitentă a aces­tor antibiotice şi a medicamentelor care sunt metabolizate de enzima 3A4 a citocromului P450.

Introducere

Macrolidele, antibiotice bacteriostatice cu un spectru larg de activitate, sunt utilizate pe scară largă pentru a combate bolile tractului respirator şi infecţiile pielii şi ţesuturilor moi cauzate de agenţi patogeni Gram-pozitivi (ex.: streptococi, stafilococi, clostridii, corynebacterii) şi patogeni Gram-negativi (ex.: Haemophilus spp., Moraxella şi Neisseria meningitidis). Popularitatea acestei clase de antibiotice se datorează în mare măsură spectrului de activitate şi siguranţei relative. Spectrul antimicrobian al macrolidelor este mai mare decât cel al penicilinei, fiind comparabil cu multe cefalosporine de ultimă generaţie.

Macrolidul generic al acestei clase de antibiotice este eritromicina, care a fost iniţial izolată în 1952 din ciuperca Streptomyces erythreus, apoi au fost produse derivate semisintetice ale eritromicinei. Eritromicina a fost aprobată pentru utilizare în SUA în 1967, iar în prezent este prescrisă anual în peste 1,5 milioane de cazuri.

Alte macrolide, cum ar fi claritromicina şi azitromicina, sunt mai active decât eritromicina faţă de mai multe bacterii Gram-negative, precum Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori, Toxoplasma gondii şi câteva micobacterii atipice. Antibioticele macrolide mai sunt active faţă de germenii anaerobi; de asemenea, sunt eficiente în infecţiile cauzate de Chlamydia şi Legionella pneumophila, faţă de care multe alte antibiotice, inclusiv b-lactaminele, sunt ineficiente. Antibioticele macrolide au fost utilizate cu succes ca alternativă la tratamentul pacienţilor cu alergie la penicilină şi la pacienţii din ambulatoriu(1).

Utilizarea pe scară largă a acestor antibiotice a determinat apariţia tulpinilor rezistente la macrolide, în special în rândul germenilor Gram-pozitivi: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes şi Staphylococcus aureus. Ca urmare a apariţiei acestor agenţi patogeni rezistenţi, s-a dezvoltat a treia generaţie de macrolide, reprezentată de ketolide (ex.: telitromicina).

Deşi sunt în general bine tolerate, utilizarea pe termen lung a macrolidelor poate cauza efecte adverse, cu semnificaţie clinică deosebită. De asemenea, macrolidele pot provoca interacţiuni medicamentoase prin mai multe mecanisme. Mecanismul cel mai bine studiat este inhibarea enzimelor citocromului P450 (unul dintre cele mai importante sisteme enzimatice implicate în metabolizarea medicamentelor, prezentând mai mult de 50 de enzime identificate la om), în special enzima 3A4, care joacă un rol important în metabolismul mai multor medicamente şi care este puternic inhibată de claritromicină şi eritromicină, dar nu şi de azitromicină(2,3). Macrolidele sunt metabolizate de enzima 3A4 a citocromului microsomal P450, fiind inhibitoare puternice ale acestei enzime, motiv pentru care pot provoca interacţiuni medicamentoase grave cu alţi agenţi metabolizaţi de enzima 3A4. În prezenţa unui inhibitor al acestei enzime (în cazul nostru, eritromicina sau claritromicina), medicamentele − care necesită citocromul P450 3A4 pentru metabolizare − se vor acumula, conducând la creşterea concentraţiilor, care pot fi toxice pentru organismul uman(4,5). Citocromul P450 3A4 are multe substraturi de relevanţă clinică, dar statinele şi blocanţii canalelor de calciu prezintă o importanţă deosebită.

Macrolidele şi leziunile hepatice

Macrolidele sunt inactivate în ficat, iar calea principală de eliminare este prin bilă. Acestea au o toxicitate scăzută, iar efectele grave sunt rareori întâlnite. Efectele adverse posibile includ: reacţii de hipersensibilitate, creşterea enzimelor hepatice, hepatită şi tulburări gastrointestinale (ex.: diaree, greaţă, vărsături).

Leziunile hepatice cauzate de macrolide sunt rare, dar ca urmare a utilizării frecvente a acestora au devenit una dintre cele mai comune cauze ale leziunilor hepatice induse de medicamente. S-a observat faptul că mai multe antibiotice macrolide administrate oral pot determina, în rare cazuri, leziuni hepatice acute, care de obicei sunt autolimitate, dar uneori pot provoca vătămări grave şi deces.

1-5% dintre pacienţii trataţi cu macrolide administrate oral (în funcţie de durata tratamentului şi de intensitatea monitorizării) pot prezenta concentraţii serice crescute ale aminotransferazelor, dar aceste creşteri sunt, în general, uşoare până la moderate, asimptomatice clinic şi autolimitate, rareori necesitând modificarea dozei sau întreruperea tratamentului.

Leziunile hepatice cu manifestare clinică, cauzate de macrolide, sunt reprezentate în mod obişnuit de o hepatită colestatică autolimitată, care apare în decurs de 1 până la 3 săptămâni de la începerea tratamentului. Simptomele includ oboseală, urină închisă la culoare şi icter, adesea dureri în hipocondrul drept şi febră. Leziunile sunt, de obicei, autolimitate şi benigne, dar în unele cazuri prezintă colestază prelungită şi persistenţa anomaliilor testelor hepatice după 6 luni. O a doua formă de hepatotoxicitate simptomatică clinic, cauzată de macrolide, este o leziune hepatocelulară acută care apare de obicei în câteva zile de la începerea tratamentului. Această leziune hepatocelulară cu icter poate duce la insuficienţă hepatică acută, cu necesitatea transplantului hepatic, şi chiar la deces. Acest model hepatocelular este cauzat cel mai frecvent de telitromicină, dar este de asemenea descris în cazul administrării azitromicinei şi mai puţin frecvent cauzat de claritromicină şi eritromicină.

Cauza afectării hepatice idiosincrazice de către macrolide nu este cunoscută, însă rapiditatea debutului şi recurenţa/recăderea, precum şi manifestările alergice tipice (erupţii cutanate, febră şi eozinofilie), sugerează hipersensibilitatea ca posibilă cauză.

În unele situaţii, macrolidele pot determina leziuni hepatice ca urmare a interacţiunii cu alte medicamente administrate concomitent şi a creşterii nivelului sangvin al acestor medicamente, cu creşterea consecutivă a toxicităţii la nivelul ficatului(6).

Macrolidele şi moartea subită cardiacă

Un număr tot mai mare de articole de specialitate sugerează faptul că macrolidele ar putea interacţiona cu alte medicamente, cu efecte clinice grave, până la moarte subită.

O lucrare din 2004 prezintă rezultatele unui studiu care, conform rapoartelor de caz, remarcă un risc crescut de moarte subită cardiacă la pacienţii trataţi cu eritromicină concomitent cu unul dintre medicamentele metabolizate de enzima 3A4. Acest studiu evidenţiază faptul că riscul de moarte subită cauzată de administrarea pe cale orală a eritromicinei este de două ori mai mare comparativ cu utilizarea amoxicilinei(7).

Un studiu realizat în perioada 2004-2012, care a inclus 37.516 femei în vârstă de ≥60 de ani, a arătat o asociere a utilizării pe termen lung a macrolidelor cu un risc crescut pentru moartea subită cardiacă sau tahiaritmiile ventriculare(8).

Food and Drug Administration (FDA) − SUA a atras atenţia încă din 2005 asupra pericolului pe care-l prezintă administrarea claritromicinei la pacienţii cu boli cardiace, revenind cu atenţionări şi în 2013 şi 2018(9,10).

Administrarea concomitentă a claritromicinei şi colchicinei

Claritromicina este frecvent utilizată pentru tratarea pneumoniei comunitare la vârstnici, iar colchicina este utilizată pentru profilaxia şi tratamentul gutei. Claritromicina, ca şi eritromicina, poate interacţiona cu colchicina, care este, de asemenea, metabolizată de către enzima 3A4. Astfel, administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte riscul de toxicitate fatală a colchicinei la nivelul măduvei osoase, în special la pacienţii cu afectare renală, precum şi riscul de deces. Deoarece există alte medicamente pentru tratamentul pneumoniei şi gutei, aceste două medicamente nu ar trebui să fie prescrise concomitent(11).

Administrarea concomitentă a claritromicinei/eritromicinei şi statinelor

Statinele sunt prescrise la milioane de persoane pentru tratamentul dislipidemiei şi pentru prevenirea bolilor cardiovasculare.

Prescrierea concomitentă a unei statine cu un macrolid este foarte comună. Până în prezent, consecinţele clinice ale unei potenţiale interacţiuni între aceste medicamente au fost necunoscute. Se ştie că statinele sunt metabolizate de enzima 3A4 a citocromului P450, iar macrolidele inhibă această enzimă. Astfel, prescrierea claritromicinei sau a eritromicinei concomitent cu o statină poate creşte riscul de toxicitate statinică la adulţii mai în vârstă, potrivit unui studiu de cohortă bazat pe populaţie(12). Statinele sunt asociate cu două efecte adverse mai puţin frecvente, dar importante: o creştere asimptomatică a activităţii enzimatice hepatice şi miopatie. În momentul în care fibra musculară este lezată, se elimină în sânge mioglobina, care poate precipita la nivel renal, cu efect toxic şi posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute. De asemenea, distrugerea ţesutului muscular poate cauza un dezechilibru electrolitic important, cu apariţia deshidratării şi a tulburărilor de ritm cardiac cauzate de valorile crescute ale potasemiei.

Deşi nu sunt contestate câştigurile mari în sănătate datorate statinelor, care sunt frecvent utilizate, totuşi medicii trebuie să fie deosebit de precauţi în prescrierea acestora. În funcţie de statina utilizată, ar trebui exclusă utilizarea medicamentelor care inhibă enzima 3A4 (cum ar fi macrolidele sau antifungicele)(13,14). De menţionat că azitromicina are cele mai puţine interacţiuni cu statinele, în timp ce claritromicina şi eritromicina cresc concentraţia sistemică la toate statinele, cu excepţia rosuvastatinei şi fluvastatinei(15).

Ghidul MHRA (Medicines & Healthcare products Regulatory Agency − GOV.UK) recomandă ca statinele să fie întrerupte în timpul tratamentului cu un macrolid din cauza riscului de miopatie şi rabdomioliză, însă alţi autori susţin faptul că utilizarea concomitentă de statine şi macrolide, în timpul tratamentului pentru pneumonia bacteriană, îmbunătăţeşte supravieţuirea atât în timpul spitalizării, cât şi după externare(16)

Riscul unui eveniment advers grav cauzat de administrarea concomitentă de eritromicină sau claritromicină cu statine este redus, însă gravitatea potenţială este suficient de mare pentru a se încerca să se evite această interacţiune. Întreruperea temporară a statinei, selectarea unei statine care nu este metabolizată de 3A4 sau selectarea unui antibiotic macrolid care nu este un inhibitor al 3A4 reprezintă alternative rezonabile. Patel şi colaboratorii demonstrează că alegerea unui antibiotic care nu inhibă 3A4 (de exemplu, azitromicina) este o modalitate simplă de a evita interacţiunea potenţială cu statine, care sunt substraturi pentru 3A4(12).

Pe lângă macrolide, mai există şi alţi agenţi antimicrobieni care inhibă enzima 3A4: antifungice, telitromicină (ketek), quinupristin/dalfopristin (Synercid®), izoniazidă, precum şi numeroşi agenţi antivirali.

Administrarea concomitentă a macrolidelor şi blocanţilor canalelor de calciu

Blocanţii canalelor de calciu sunt utilizaţi pe scară largă pentru mai multe afecţiuni cronice, incluzând hipertensiunea arterială la vârstnici şi boala coronariană(17). Toţi blocanţii canalelor de calciu sunt metabolizaţi de citocromul P450 3A4, iar macrolidele, claritromicina şi eritromicina, pot determina creşterea concentraţiei sistemice a blocanţilor canalelor de calciu prin inhibarea enzimei 3A4 a citocromului P450, constatându-se (mai ales la pacienţii mai în vârstă care au luat un blocant al canalelor de calciu) un risc crescut de spitalizare pentru tratamentul hipotensiunii sau şocului după administrarea de claritromicină sau eritromicină(18-20).

Potrivit unor cercetări mai noi, claritromicina prescrisă la pacienţii hipertensivi, care iau deja blocanţi ai canalelor de calciu, este asociată cu un număr crescut de spitalizări din cauza leziunilor renale acute sau a hipotensiunii arteriale şi chiar cu deces(21,22).

Concluzii

Macrolidele sunt utilizate pe scară largă pentru com­baterea infecţiilor tractului respirator, ale pielii şi ţe­su­turilor moi, devenind una dintre cele mai comune cauze ale leziunilor hepatice induse de medicamente.

Efectele adverse ale utilizării pe termen lung a macrolidelor şi ale interacţiunii acestor antibiotice cu statine sau blocanţi ai canalelor de calciu nu sunt foarte frecvente, nefiind încă bine caracterizate, şi sunt chiar subapreciate. Însă s-a observat − mai ales la pacienţii cu boli cardiovasculare şi la vârstnici − că există riscul potenţial de apariţie a unor efecte clinice foarte grave, cum ar fi: moarte subită cardiacă, insuficienţă hepatică sau renală acută etc.

Personalul medical trebuie să fie conştient de aceste riscuri semnificative, să cântărească beneficiile şi riscurile administrării macrolidelor (în special claritromicina şi eritromicina) la orice pacient, chiar pentru perioade scurte, să evite prescrierea concomitentă a acestor antibiotice şi a medicamentelor care sunt metabolizate de enzima 3A4 a citocromului P450 şi să ia în considerare utilizarea altor antibiotice disponibile.  

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Hicks LA, Taylor TH Jr, Hunkler RJ. U.S. outpatient antibiotic prescribing, 2010. N Engl J Med. 2013; 368:1461-2.
  2. Periti P, Mazzei T, Mini E, et al. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. Clin Pharmacokinet. 1992; 23:106-31.
  3. Westphal JF. Macrolide-induced clinically relevant drug interactions with cytochrome P450 (CYP) 3A4: an update focused on clarithromycin, azithromycin and dirithromycin. Br J Clin Pharmacol. 2000; 50:285-95.
  4. Dresser GK, Spence JD, Bailey DG. Pharmacokinetic–pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin Pharmacokinet. 2000; 38:41-57. 
  5. Zhou S, Chan E, Li X, et al. Clinical outcomes and management of mechanism-based inhibition of cytochrome P450 3A4. Ther Clin Risk Manag. 2005; 1:3-13.
  6. Pessayre D, Larrey D, Funck-Brentano C, Benhamou JP. Drug interactions and hepatitis produced by some macrolide antibiotics. J Antimicrob Chemother. 1985 Jul; 16 Suppl A: 181-94.
  7. Ray WA, et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N Engl J Med. 2004; 351(11):1089.
  8. Melville NA. Older Age, Long-term Antibiotic Use Linked to Mortality Risk. Medscape - Apr 02, 2018.
  9. US Food and Drug Administration. Biaxin Filmtab (clarithromycin tablets, USP), Biaxin XL Filmtab (clarithromycin extended-release tablets), Biaxin Granules (clarithromycin for oral suspension, USP). U.S. Department of Health & Human Services; 2013; [updated 11 January 2013]; Available from: http://www.fda.gov/safety/ medwatch/safetyinformation/ucm258816.htm. 
  10. FDA Alert: Clarithromycin Risky in Patients with Heart Disease – Medscape - Feb 22, 2018.
  11. Hung I FN, AKL Wu, VCC Cheng, BSF Tang, KWTo, CK Yeung, PCY Woo, SKP Lau, BMY Cheung, and KY Yuen. Fatal Interaction between Clarithromycin and Colchicine in Patients with Renal Insufficiency: A Retrospective Study. Clinical Infectious Diseases. 2005; 41:291–300.
  12. Patel AM, Salimah Shariff, David G. Bailey, et al. Statin Toxicity From Macrolide Antibiotic Coprescription. A Population-Based Cohort Study. Annals of Internal Medicine, published online June 17, 2013.
  13. Bitzur R, Cohen H, Kamari Y, Harats D. Intolerance to Statins: Mechanisms and Management. Diabetes Care, 2013; Vol. 36, Suppl. 2, 2013; pp. 325-330. 
  14. Barclay L. Concurrent Macrolide Antibiotic May Increase Statin Toxicity. Medscape. Jun 17, 2013.
  15. Amsden GW, Kuye O and Wei GC. A study of the interaction potential of azithromycin and clarithromycin with atorvastatin in healthy volunteers, J. Clin. Pharmacol. 2002; 42:444–449.
  16. Grudzinska FS, Dancer R, Thickett D. Concurrent statin and macrolide use during pneumonia treatment improves survival to hospital discharge and beyond. BMJ. 2016, Vol 71, Issue Suppl 3.
  17. James PA, Oparil S, Carter BL, et al. Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014; 311:507–20.
  18. Dorne JL, Walton K, Renwick AG. Human variability in CYP3A4 metabolism and CYP3A4-related uncertainty factors for risk assessment. Food Chem Toxicol. 2003;41:201-24.
  19. Bailey DG, Bend JR, Arnold JM, et al. Erythromycin–felodipine interaction: magnitude, mechanism, and comparison with grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther. 1996; 60:25-33. 
  20. Liedholm H, Nordin G. Erythromycin–felodipine interaction. DICP. 1991; 25:1007-8.
  21. Pai MP, Graci DM, Amsden GW. Macrolide drug interactions: an update. Ann Pharmacother. 2000; 34(4):495–513. 
  22. Gandhi S, Fleet JL, Bailey DG, McArthur E, Wald R, Rehman F, et al. Calcium-channel blocker-clarithromycin drug interactions and acute kidney injury. JAMA. 2013; 310(23):2544–53.

Articole din ediţiile anterioare

SINTEZE CLINICE | Ediţia 5 131 / 2019

Bacterii „superbug” şi impactul lor asupra sănătăţii umane

Vasilica Ungureanu

Bacteriile „superbug” sunt acele bacterii cu rezistenţă mul­ti­plă la antibiotice. Ele pot cauza infecţii severe, pentru care antibioticele au deve...

28 octombrie 2019
MEDICINĂ DE FAMILIE | Ediţia 4 118 / 2017

Antibioticele şi sarcina

Vasilica Ungureanu

Medicul de familie și, în principal, specialiștii în obstetrică-gine­co­logie se confruntă în permanență cu utilizarea antibioticelor în tim­pul sa...

18 septembrie 2017
VACCINOLOGIE | Ediţia 6 120 / 2017

Infecţiile pneumococice și importanţa vaccinării antipneumococice

Vasilica Ungureanu

Streptococcus pneumoniae este cel mai frecvent agent etiologic al pneumoniei comunitare, meningitei bacteriene, bacteriemiei și otitei medii, dar ș...

24 noiembrie 2017
SUPLIMENT BOLI INFECŢIOASE | Ediţia 6 132 / 2019

Rezistenţa la antibiotice – o nouă ameninţare globală. Avem arme?

Sandra Adalgiza Alexiu

O scanare rapidă a articolelor publicate în ultimii trei ani pe principalele canale internaţionale de comunicare şi a datelor statistice referitoar...

20 noiembrie 2019