Spectrul clinic și molecular al eczemei monogenice

Introducere: redefinirea eczemei în era genomică

Diferențierea dermatitei atopice obișnuite de o boală atopică primară (PAD) este esențială pentru consilierea adecvată, monitorizarea comorbidităților și implementarea unui management țintit. Manifestările atopice, privite anterior secundare defectelor de apărare ale gazdei, sunt în prezent recunoscute drept un grup complex de boli de sine stătătoare^(1-6). Aceste afecțiuni oferă ferestre unice către sistemul imunitar uman, identificând căi biologice necesare atât pentru protecția împotriva agenților patogeni, cât și pentru reglarea răspunsurilor efectoare imune.

O origine monogenică trebuie suspectată când eczema este însoțită de „semne de alarmă” specifice.

• Debut precoce sau boală atipică: eczemă care apare în perioada neonatală sau prezentări clinice atipice.
• Agregare familială: un istoric familial marcat de boli atopice severe, infecții recurente sau autoimunitate, mai ales în contextul consangvinității.
• Caracteristici „sindromice” asociate: comorbidități care includ întârzieri în dezvoltarea cognitivă sau motorie ori anomalii ale țesutului conjunctiv, precum scolioza, pectus excavatum și hipermobilitatea articulară.
• Alte caracteristici nonatopice asociate: limfoproliferare benignă, malignă, autoimunitate, boli autoinflamatorii, infecții invazive, recurente.
• Eșecul terapiei standard: boală atopică severă refractară la tratamentele topice sau sistemice convenționale^(1-6).

Calea JAK/STAT și sindroamele hiper-IgE

Unul dintre cel mai bine caracterizate grupuri de eczeme monogenice implică anomalii în calea de semnalizare JAK/STAT, caracterizate prin niveluri extrem de ridicate ale IgE serice și susceptibilitate la infecții bacteriene și fungice^(7-10).

Deficiența de STAT3 cu transmitere autozomal dominantă (sindromul Job)

Cunoscută istoric sub numele de sindromul Job, sau AD-HIES (hiperimunoglobulinemia E autozomal dominantă), această afecțiune este prototipul eczemei monogenice, descrisă prima dată în 1966. Tulburarea este cauzată de mutații dominant-negative (DN) în gena STAT3^(7-10).

• Fenotipul clinic al eczemei. Eczema în STAT3-DN prezintă un debut extrem de timpuriu, adesea sub forma unei erupții neonatale caracteristice care apare în primele săptămâni de viață. Această erupție este papulo-pustuloasă, amintește de acneea neonatală și poate exsuda purulent înainte de a se transforma într-o dermatită eczematoasă cronică.
• Distribuția atipică. Spre deosebire de DA tipică, ce implică suprafețele flexurale, erupția în STAT3-DN implică frecvent spatele, zonele gluteale, retroauriculare și scalpul, evitând adesea flexurile în fazele inițiale⁽¹¹⁾.
• Abcesul „rece”. O trăsătură definitorie este dezvoltarea furunculelor recurente, care nu prezintă semnele clasice de inflamație (calor, rubor, dolor, tumor), din cauza recrutării deficitare a celulelor inflamatorii, fiind cel mai frecvent cauzate de Staphylococcus aureus.
• Infecții asociate: bacteriene și virale, cutanate și pulmonare, precum și candidoză muco-cutanată (80% din indivizii afectați). Afectarea pulmonară: pneumoniile recurente (frecvent cu S. aureus, dar și cu alți agenți piogeni, încapsulați) apar la majoritatea pacienților, nu se vindecă normal, ducând la formarea de pneumatocele (chisturi pulmonare) și bronșectazii. Acestea devin focare pentru infecții secundare cu fungi filamentoși precum Aspergillus și Pseudomonas, crescând morbiditatea pe termen lung. Un scenariu evolutiv posibil este reprezentat de reactivări virale (varicelă, EBV) și limfoproliferare malignă (limfoame).
• Alte trăsături clinice asociate: gastroenteropatii eozinofilice.
• Comorbidități nonimune. Pacienții prezintă trăsături faciale distinctive (frunte proeminentă, ochi adânciți), retenția dinților deciduali (primari), scolioză și fracturi la traume minime. Adulții prezintă risc de anomalii vasculare, inclusiv anevrisme și tortuozitate arterială^(7-10).

Fenocopii: mutațiile ZNF341, IL6ST și IL6R

Au fost identificate multiple mutații care mimează prezentarea AD-HIES, elucidând rolul căii IL-6 în patogeneza atopiei⁽¹²⁾.

• Deficiența de ZNF341. Mutații recesive în factorul de transcriere care reglează expresia STAT3. Acești pacienți au un fenotip identic cu STAT3-DN, dar prezintă mai puține manifestări ale țesutului conjunctiv.
• Deficiența de IL6ST (GP130) parțială sau completă. GP130 este un coreceptor comun pentru familia IL-6. Mutațiile parțiale duc la eczemă severă, infecții recurente și craniosinostoză. Spre deosebire de STAT3-DN, acești pacienți au adesea alergii alimentare severe.
• Deficiența de IL6R. Mutații bialelice în receptorul IL-6 conduc la dermatită atopică severă și IgE ridicate, fără a prezenta anomaliile osoase caracteristice sindromului Job⁽¹²⁾.

Alte PAD prin semnalizare defectuoasă JAK/STAT:

• Mutații cu pierdere sau câștig al funcției STAT5b. În defectele cu semnalizare excesivă prin STAT3 (STAT3 GOF) este inhibată semnalizarea prin STAT5b. Mutațiile STAT5b-LOF asociază un fenotip similar STAT3 GOF: boală interstițială pulmonară, enterită, autoimunitate, dermatită atopică și niveluri înalte ale IgE totale serice, infecții virale și retard statural. Unii indivizi cu mutații somatice heterozigote STAT5b GOF prezintă urticarie severă cu debut neonatal, boală granulomatoasă cutanată, sindrom diareic persistent și infecții, alături de hipereozinofilie periferică (zeci de mii de eozinofile în număr absolut).
• Mutații JAK1 GOF: eozinofilie marcantă, similară STAT5b GOF, asociată cu astm, dermatită atopică severă şi faliment al creșterii^(3-7).

Actinopatii și dezorganizarea citoscheletului

Integritatea sinapsei imunologice și capacitatea celulelor T de a migra și a semnaliza corect depind de citoscheletul de actină. Defectele acestor procese se manifestă frecvent prin eczeme severe, asociate cu infecții virale cutanate^(2,12,13).

Deficiența de DOCK8

Este o imunodeficiență combinată progresivă, caracterizată prin nivel seric dramatic crescut al IgE, eozinofilie și eczemă severă.

• Patogenie. Fără DOCK8, limfocitele suferă un proces denumit „lamelipodoză” – o fragmentare a membranei și moarte celulară prematură în timpul locomoției prin spațiile intercelulare înguste. Aceasta conduce la o pierdere progresivă a celulelor T de memorie și la o disfuncție a celulelor B.
• Mecanismul pruritului: celulele deficitare în DOCK8 nu reușesc să inhibe factorul de transcriere EPAS1, care suprareglează IL-31, un pruritogen major. Acest lucru explică mâncărimea intensă și leziunile cutanate secundare.
• Susceptibilitatea la infecții virale. Eczema este complicată de infecții virale extinse (veruci difuze, molluscum contagiosum, herpes simplex) și de un risc ridicat de malignități (carcinom scuamos, limfom). Transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) este singura opțiune curativă.
• Riscul de malignitate. Spre deosebire de alte forme de atopie, pacienții cu deficit de DOCK8 prezintă un risc foarte înalt de malignitate (aproximativ 17%), în special carcinom scuamos, papiloame și limfoame asociate cu virusul Epstein-Barr^(2,12,13).

Sindromul Wiskott-Aldrich (WAS)

WAS se prezintă cu triada imunodeficiență, eczemă și trombocitopenie cu plachete mici. Eczema este adesea mai severă decât dermatita atopică clasică și este asociată cu peteșii și purpură secundare diatezei hemoragice. Defectele în celulele T reglatoare (Tregs) joacă un rol major în patologia T2 a WAS^(4,14).

Deficiența de ARPC1B și WIP

Mutații în subunitatea complexului ARP2/3 (ARPC1B) sau în proteina care interacționează cu WASP (WIP) produc fenotipuri asemănătoare WAS, cu eczeme severe și eozinofilie marcantă^(4,14-16).

 Defectele barierei cutanate

În timp ce multe PAD sunt generate de dereglări imune, un alt grup de afecțiuni pornește de la defecte intrinseci ale proteinelor structurale ale pielii.

Deficitul de filagrină

Variantele LOF (loss-of-function) ale genei filagrinei (FLG), care codifică proteina de agregare a filamentelor, cauzează cea mai frecventă PAD. Mutațiile LOF ale FLG, cu grade variabile de afectare funcțională, urmează un tip de moștenire semidominant, genotipurile homozigote sau compus heterozigote conferind un risc crescut de dermatită atopică și un debut precoce al acesteia (în primele luni de viață). Deși LOF în FLG nu sunt asociate în mod specific cu o deficiență imună, compromiterea barierei cutanate la acești pacienți poate conduce la susceptibilitate la infecții cutanate, rezistență la tratament și la asocierea de anomalii ale reglării răspunsului imun. Deși deficiența de filagrină este cea mai frecventă PAD, accesul la testarea genetică cu rol diagnostic este limitat din cauza dificultăților de secvențiere a acestei gene.

Defectele desmozomale (sindromul SAM)

Mutațiile în proteinele desmozomale (care mențin coeziunea celulelor) cauzează:

• Sindromul SAM – caracterizat prin dermatită severă, alergii multiple și pierdere metabolică, cauzat de mutații în DSG1 sau DSP⁽¹⁷⁾.
• ,,Peeling skin syndrome” – caracterizat prin ihtioză difuză, eritrodermie și prurit sever, cauzat de mutații în CDSN⁽¹⁸⁾.

Sindromul Netherton (SPINK5)

Este cauzat de mutații recesive în SPINK5, care codifică inhibitorul de protează LEKTI. Lipsa LEKTI duce la o activitate excesivă a proteazelor și la descuamarea pielii. Clinic, se manifestă prin ihtioză severă, eritrodermie și „păr de bambus” (trichorrhexis invaginata). Acești pacienți au IgE marcant crescute și alergii alimentare multiple⁽¹⁹⁾.

 Alte PAD cauzate de defecte ale semnalizării citokinice

Defecte ale semnalizării prin TGF-beta

Există o suprapunere fenotipică mare între STAT3-DN și defectele în calea de semnalizare TGFβ, care este fundamentală pentru suprimarea răspunsurilor T2.

• Sindromul Loeys-Dietz (LDS): cauzat de mutații cu câștig de funcție în receptorii TGFβ (TGFBR1 sau TGFBR2). Pe lângă anevrismele vasculare, acești pacienți au o prevalență înaltă a astmului alergic, alergiilor alimentare și a dermatitei atopice severe^(20,21).
• Deficiența ERBIN: mutațiile genei ERBB2IP conduc la un fenotip ce se suprapune cu STAT3-DN și LDS. Pierderea ERBIN duce la activarea excesivă a căii TGFβ și la o expresie crescută a IL4Rα, responsabilă pentru inflamația eczematoasă mediată T2⁽²²⁾.

 Tulburări metabolice și de glicozilare

Modificările globale în metabolismul celular pot conduce la atopie cu exprimare clinică severă, evidențiind mecanismele imunologice complexe ale diatezei atopice.

Deficiența de PGM3

Este un sindrom multisistemic autozomal recesiv cauzat de mutații hipomorfe într-o enzimă critică pentru N-glicozilare⁽¹⁵⁾.

• Manifestări clinice: eczeme refractare severe, infecții respiratorii recurente și abcese, asemănător sindromului Hiper-IgE.
• Comorbidități specifice. Spre deosebire de sindromul Job, deficiența de PGM3 este marcată de întârzieri în dezvoltare, tulburări cognitive, mioclonii și displazie scheletică.
• Diagnostic. Defectul poate fi măsurat prin citometrie în flux, folosind lectina L-PHA, care arată o expresie redusă a glicaților pe suprafața celulelor T CD4 naive⁽¹⁵⁾.

Deficitul prolidazei (mutații PEPD)

• Defect imunologic: mutații recesive cu pierdere a funcției, care conduc la alterarea degradării colagenului.
• Fenotip clinic: ulcerații cutanate, niveluri serice înalt crescute ale IgE totale, facies dismorfic, faliment al creșterii.
• Markeri cu rol diagnostic: măsurarea nivelului urinar al dipeptidului.

Semnalizarea TCR și bolile limfoproliferative

Sindromul Omenn

Reprezintă o formă unică și amenințătoare de viață de SCID, caracterizată prin celule T „leaky”, care se extind oligoclonal.

• Prezentare: precoce în cursul vieții (primele săptămâni de viață) cu eritrodermie generalizată care poate fi confundată cu o eczemă neonatală severă. Este asociată cu hepatosplenomegalie, limfadenopatie și eozinofilie extremă. Managementul necesită transplant imediat de celule stem hematopoietice și imunosupresoare^(3,4).

Mutațiile CARD11 (CADINS)

Mutațiile dominant-negative în CARD11 (o proteină esențială pentru semnalizarea receptorului celulei T) conduc la un fenotip dominat de dermatită atopică severă, IgE ridicate și infecții virale cutanate⁽⁷⁾.

Mutațiile MALT1

Mutațiile cu pierdere a funcției MALT1 conduc la un fenotip clinic sever, caracterizat prin dermatite severe, nivel seric crescut al IgE și imunodeficiență severă combinată.

Alte PAD exprimate prin eczemă:

• Sindromul IPEX. Cauzat de mutații ale genei FOXP3, acest sindrom reprezintă pierderea mecanismului central de control al autoreactivității și al inflamației alergice. Tabloul clinic include enteropatie autoimună, diabet neonatal și dermatită atopică exfoliativă severă, cu niveluri de IgE extrem de ridicate, demonstrând rolul celulelor T reglatoare în limitarea producției de IgE indusă de Th2⁽⁷⁾.
• Haploinsuficiența FOXN1 (defecte timice congenitale): limfopenie T severă la naștere cu normalizare la vârsta de adult, infecții, eczemă, distrofie a patului unghial.
• Deficitul iRHOM (anomalii de reglare imună asociate cu colită): infecții recurente sinopulmonare, formare de pneumatocele, hepatosplenomegalie, abcese cutanate, eczemă, hiper-IgE, colită hemoragică.

Dermatita este, astfel, o trăsătură caracteristică într-o serie de boli atopice primare monogenice. Tabelul 1 grupează aceste afecțiuni în funcție de fenotipurile clinice asociate.

O serie de elemente clinice, paraclinice și evolutive pot îndruma către o boală monogenică atopică (tabelul 2).

O temă de studiu actuală este cea a microbiomului cutanat în relație cu bolile atopice primare, comparativ cu tegumentul normal și dermatita atopică poligenică (tabelul 3).

Managementul și orizonturile terapeutice

Managementul eczemei monogenice trece de la îngrijirea generală de susținere către medicina de precizie, specifică fiecărei căi moleculare.

Standardul de îngrijire: steroizii topici, emolientele și terapia antimicrobiană rămân esențiale pentru gestionarea puseurilor și prevenirea superinfecției cu S. aureus, în special în STAT3-DN și sindromul Netherton. Profilaxia antimicrobiană pe termen lung (trimetoprim-sulfametoxazol) și antifungică (fluconazol) este piatra de temelie în STAT3-HIES pentru a preveni pneumoniile stafilococice și formarea pneumatocelelor. Substituția cu imunoglobuline este utilă pentru a reduce frecvența infecțiilor respiratorii, chiar și la pacienții cu IgG total normal, dar cu defect de anticorpi specifici. Băile cu hipoclorit pot fi indicate pacienților cu colonizare masivă cu S. aureus (precum STAT3-DN); acestea pot îmbunătăți semnificativ dermatita^(23,24).

Biologice: omalizumab și dupilumab sunt folosite cu succes în mai multe PAD, inclusiv în STAT3-DN și CADINS, chiar și în prezența defectelor imune subiacente. Inhibitorii JAK sunt foarte eficienți pentru mutațiile cu câștig de funcție a JAK1 sau STAT5b și pentru STAT3-GOF^(25-28).

Terapie curativă: pentru actinopatiile cu risc înalt (DOCK8) și variantele de SCID (Omenn), transplantul de celule stem hematopoietice este standardul de aur și poate vindeca atât defectul imun, cât și eczema asociată⁽²⁹⁾.

Concluzii

Eczema este un punct final clinic comun pentru o gamă diversă de patologii genetice. Menținerea unui grad ridicat de suspiciune pentru boala atopică primară și utilizarea unor instrumente diagnostice avansate sunt cruciale pentru stabilirea corectă și precoce a diagnosticului.

Autor corespondent:  Irena Nedelea, e-mail: irennedelea@gmail.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.